Daptomycin Markus Rothenburger
CUBICIN : Lipopeptid-Klasse Profil CUBICIN ist ein Fermentationsprodukt, isoliert aus Streptomyces roseosporus. Antibiotikum aus der Klasse der zyklischen Lipopeptide Einzigartiger Wirkmechanismus Keine Cross-Resistenz mit anderen Antibiotikaklassen; keine bekannten Resistenzmechanismen Wirksam gegen grampositive Bakterien inkl. multiresistente Erreger (MRSA, VRSA, VRE) Schnelle bakterizide in vitro Wirkung in der Wachstums- und Ruhephase Exzellente klinische Wirksamkeit bei über 325.000 Patienten Verabreichung 1x täglich als intravenöse Infusion über 30 Minuten LaPlante K., Rybak Mj., Exp. Opin. Pharmacother. 2004, 5: 2321-2331; Silverman JA., et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47: 2538-2544 1
2 Daptomycin: Chemische Struktur Chemischer Name N-Decanoyl-L-Tryptophyl-D- Asparaginyl-L-Aspartyl-L- Threonylglycyl-L-Ornithyl-L-Aspartyl- D-Alanyl-L-Aspartylglycyl-D-Seryl- Threo-3-Methyl-L-Glutamyl-3- Anthraniloyl-L-Alanin ε1-lacton Struktur Zyklisches Peptid aus 13 Aminosäuren und einer lipophilen Seitenkette mit einer Decansäure
Daptomycin: bakterizider Wirkmechanismus Irreversible Bindung an die Bakterien-Zellmembran 4 Calcium-abhängige Insertion des Moleküls 1,3 Bildung von Transmembranporen oder Kanälen durch Oligopolimerisation mehrerer Daptomycin-Moleküle Schnelle Depolarisierung der Zellmembran 2 Efflux von Kalium Zusammenbruch des Membranpotentials Zelltod 3,4 Essenzielle Prozesse wie DNA-, RNA- und Proteinsynthese werden gestoppt. Rasche bakterizide Wirkung ohne signifikante Lyse 1. Lakey JH, Ptak M. Biochem. 1988, 27: 4639-4645; 2. Silverman JA, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47: 2538-2544 3. Alborn WE Jr., et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35: 2282-2287; 4. Eisenstein BI. Exp. Opin. Pharmacother. 2004, 13. 1159-1169 3
Daptomycin: Pharmakokinetik Halbwertszeit 8 9 Std. 1 daher nur 1x tgl. Applikation (bei Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Applikation alle 48 h) Keine Metabolisierung über Cytochrom P450 Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln über diesen Mechanismus bekannt. 1,2 Ausscheidungsweg ~ 78% über den Urin (~ 50% als aktive Verbindung) 2,3 ~ 5% über die Fäzes 3 Proteinbindung ~ 92% 2 Die Proteinbindung ist schwach und reversibel, so dass ein höherer Anteil bioverfügbar ist, als aufgrund der Proteinbindung zu erwarten wäre. 2 1. LaPlante K., Rybak Mj., Exp. Opin. Pharmacother. 2004, 5: 2321-2331; 2. Eisenstein BI., Exp. Opin. Pharmacother. 2004, 13: 1159-1169 ; 3. Fachinformation Cubicin 2006 4
Wirkspektrum: grampositive Erreger In vitro-aktivität 1 gegen Staphylokokken Staphylococcus aureus inkl. MSSA und MRSA Staphylococcus epidermidis inkl. MSSE und MRSE Streptokokken Enterokokken E. faecalis und E. faecium inkl. VRE Grampositive Anaerobier Clostridium difficile, Cl. perfringens, Propionibacterium spp., einige Peptostreptokokken 1. LaPlante K., Rybak Mj., Exp. Opin. Pharmacother. 2004, 5: 2321-2331 5
Daptomycin: In vitro - Aktivität Europäische Beobachtungsstudie in 14 Ländern Bakterien (Anzahl) DAP MHK 90 (mg/l) %Empfindlichkeit* S. aureus OXA-S (3.550) 0,5 0.5 >99,9 OXA-R (1292) KoNS OXA-S (447) OXA-R (1495) 0,5 0.5 0,5 0.5 0,5 0.5 99,9 100 100 E. faecalis VAN-S (1113) 1 100 VAN-R (34) 1 100 E. faecium VAN-S (322) VAN-R (69) ß-haemolysierende Streptokokken (317) Streptokokken der Viridans-Gruppe (340) * Clinical and Laboratory Standards Institut (CLSI ) 4 4 0,25 0,5 99,7 98,6 100 99,1 Sader et al., Clin Microbiol Infect 2006, 12: 844-852 6
Daptomycin: In vitro-aktivität gegenüber mehrfach resistenten Isolaten 1 n MHK-Bereich (mg/l) MHK 50 (mg/l) MHK 90 (mg/l) Vancomycin-intermediäre Staphylokokken (VISA) 13 0,5 1,0 0,5 1,0 Quinupristin/Dalfopristin-resistente Staphylokokken 11 0,25 1,0 0, 5 1,0 Teicoplanin-unempfindliche Koagulase-negative Staphylokokken 20 0,12 0,5 0,25 0,5 Quinupristin/Dalfopristin-resistente Enterococcus faecium 41 0,2 8,0 2 4 Linezolid-resistente Gram-positive Kokken 14 0,12 4,0 1 2 1. Sader HS et el., Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 50: 201 4. 7
Daptomycin: schnelle bakterizide Wirkung Daptomycin tötet 99,9% der MRSA ab: schneller als andere grampositive Antibiotika, bei hohem Inokulum. Log 10 KBE/g 12 10 8 6 4 Wachstumskontrolle Nafcillin Vancomycin Linezolid 2 Daptomycin 0 12 24 36 48 60 72 Stunden Modifiziert nach: LaPlante KL., Rybak MJ., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48: 4665-4672 8
Daptomycin: postantibiotischer Effekt und Synergien Postantibiotischer Effekt (PAE) Konzentrationsabhängig Bis zu 6 Stunden gegen S. aureus und E. faecalis Arzneimittelsynergien in vitro Synergien mit Ampicillin, Rifampicin, Aminoglykosiden Additive Wirkungen oder keine Interaktionen mit den meisten anderen Antibiotika-Klassen Kein Antagonismus bekannt Eisenstein BI., Exp. Opin. Pharmacother. 2004, 13: 1159 1169; Bush LM., et al., J. Antimicrob. Chemother. 1989, 33: 1198 1200; Bingen E., et al., J. Antimicrob. Chemother. 1990, 26: 619 626; Rand KH., Houck HI., J. Antimicrob. Chemother. 2004, 53: 530 532 LaPlante KL., Rybak MJ., Exp. Opin. Pharmacother. 2004, 5: 2321-2331 9
Daptomycin and SSSI CORE -Daten von 2004 Owens RC et al. Postmarketing clinical experience in patients with skin and skin-structure infections treated with daptomycin. Am J Med. 2007;120 (10 Suppl 1): S6-12. 10
11 Daptomycin and bacteremia CORE -Daten von 2004 Sakoulas G et al. Daptomycin in the treatment of bacteremia. Am J Med. 2007; 120 (10A): 21-7.
12 Daptomycin and endocarditis CORE -Daten von 2004 Levine DP, Lamp KC. Daptomycin in the treatment of patients with infective endocarditis: Experience from a Registry. Am J Med. 2007; 120 (10A): 28-33.
13 Wirksamkeit von Daptomycin: Behandlungserfolg nach Erreger CORE -Daten von 2005 100 90 Sonstige (7%) 80 Patienten [%] 70 60 50 40 Entero-kokken (19%) MRSA (41%) 30 20 10 KoNS (16%) 0 Alle n=724 MRSA n=299 MSSA n=121 KoNS* n=116 Enterokokken n=140 MSSA (17%) Klinischer Erfolg (Heilung oder Besserung) Klinisches Versagen * KoNS: Koagulase-negative Staphylokokken Mod. nach: McKinnon PS et al. Determinants of Clinical Outcomes in Patients (Pts) Treated with Daptomycin (DAP) for Gram-Positive (GP) Infections. ICAAC 2006, SAN FRANCISCO, CA; Poster #K-0782.
14 Wirksamkeit von Daptomycin: Behandlungserfolg nach Infektionstyp CORE -Daten von 2005 100 90 80 70 Patienten [%] 60 50 40 30 20 10 0 Insgesamt n=810 ussti* n=135 cssti** n=318 Fremdkörper n=58 Bakteriämie n=147 Endokarditis n=25 Osteomyelitis Septische Arthritis n=86 n=21 Klinischer Erfolg (Heilung oder Besserung) Klinisches Versagen * ussti: unkomplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen ** cssti: komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen Mod. nach: McKinnon PS et al. Determinants of Clinical Outcomes in Patients (Pts) Treated with Daptomycin (DAP) for Gram-Positive (GP) Infections. ICAAC 2006, SAN FRANCISCO, CA; Poster #K-0782.
Publikationen aus dem Core Registry
Core Registry Haut- und Weichteilinfektionen: n = 453 64% der Patienten hatten schwere Infektionen, 36% unkomplizierte; der Behandlungserfolg mit Daptomycin lag bei 96% bzw. 98%. davon 39 mit Diabetischem Fuss (90% klin. Erfolg ) und 5 mit diabetischen Ulzera (100% Erfolg). S. aureus Infektionen (65%, davon 85% MRSA), Enterokokken (19%) Behandlungserfolg 94-100%. Im Mittel wurden 4mg/kg KG verabreicht und durchschnittlich 14 Tage (cssti) bzw. 10 Tage (ussti) behandelt. Im Unterschied zu den Daten aus Arbeit et al (63% der Patienten < 7 Tage behandelt) wurde hier im Schnitt länger therapiert - mögliche Begründung: unnötig verlängerte Therapiedauer in der Praxis, falsche Vorbehandlung. Die mittlere Zeit bis zum Eintritt eines Behandlungserfolgs waren 4-5 Tage. R C Owens et al. Postmarketing clinical experience in patients with skin and skin-structure infections treated with daptomycin. American Journal of medicine, 2007; Vol 120 (10A): 6-12 16
Osteomyelitis: N = 86 Behandlungserfolg lag bei 82% (Heilung 63%; Besserung 19%); Der Behandlungserfolg war abhängig von der initialen Dosierung, bei >4mg/kg hatte man eine Erfolgsrate von 88%, bei < 4mg/kg lag sie signifikant niedriger, bei nur noch 65%. Core Registry Chirurgische Sanierung verbesserte die Erfolgsraten. 82% der Patienten mit orthopädischen Implantaten und 88% der Patienten mit begleitender Bakteriämie wurden erfolgreich therapiert. Die Behandlungsdauer betrug im Mittel 35 Tage. In 52% der Fälle wurde Daptomycin als Monotherapie gegeben mit einem Therapieerfolg von 94%. Haupterreger waren MRSA und MSSA. K C Lamp et al. Clinical experience with daptomycin for the treatment of patients with osteomyelitis. American Journal of medicine, 2007; Vol 120 (10A): 13-20 17
Bakteriämie: Core Registry N = 147 Die Erfolgsrate der Behandlung lag bei 89%, unabhängig von der Herkunft der Bakteriämie (Katheter-assoziiert oder nicht). Erregerspektrum: S.aureus, VRE- bzw. CoNS- Bakteriämien (die vertretenen Keime waren 33% MRSA; 30% VRE; 30% CoNS). Im Mittel wurden 4mg/kg KG verabreicht. Häufige Kombination mit Cephalosporine, Metronidazol oder Fluorchinolone. G Sakoulas et al. Daptomycin in the treatment of bacteremia. American Journal of medicine, 2007; Vol 120 (10A): 21-27 18
Core Registry Infektiöse Endokarditis: 38 Patienten mit linksseitiger Endokarditis. Erfolgsrate lag bei 63% ( 37% Heilung) und war unabhängig von der Herzseite. Die Dosierung betrug im Mittel 6mg/kg KG und die Behandlungsdauer 27 Tage. 88% der Patienten wurden mit AB's gegen grampositive Keime vortherapiert. Begleitend wurden z.t. Aminoglycoside, Vancomycin oder Rifampicin verabreicht. Erreger waren S. aureus (59%, davon 83% MRSA) und Enterokokken (29%, davon 43% VRE). D P Levine and K C LampDaptomycin in the treatment of patients with infective endocarditis : experience from a registry. American Journal of medicine, 2007; Vol 120 (10A): 28-33 19
EU-CORE SM :
EU-CORE Was ist EU-CORE? Retrospektive, nicht-interventionelle Datenerhebung Einschluss von Patienten, die mindestens eine Gabe Cubicin erhalten haben Ausschluss von Patienten, die an einer Cubicin-Studie teilgenommen haben Europäisches Spiegelbild des CORE -Registers (von Cubist in den USA im Jahr 2004 aufgebaut) Datenzusammenlegung mit der CORE -Datenbank 21
22 EU-CORE Warum EU-CORE? Gewinnung von anwendungsnahen Daten zum Einsatz von Cubicin Publikationen Fallstudien Wer kann teilnehmen? Jeder der Patienten hat, die mit Cubicin behandelt worden sind Alle Länder, in denen Novartis Vertriebsinhaber von Cubicin ist
EU-CORE Design Datenerfassung über 3 Jahre 3.000 Patienten(~1,000 pro Jahr) 10-Seiten-CRF Drei Auswertungsperioden, interimistische Datenbanksperrung 1x jährlich Datenausgabe im Oktober für Abstract-Einreichung zum ECCMID-Kongress Jan. 06 Aug. 08 Aug. 09 Aug. 10 23
Ziele Beschreibung der Patientenpopulation, die Cubicin erhält Beschreibung der mit Cubicin behandelten Infektionen Beschreibung der Erreger, gegen die Cubicin eingesetzt worden ist Evaluierung der klinischen Ergebnisse der Cubicin-Therapie Beschreibung und Evaluierung von unerwünschten Wirkungen bei mit Cubicin behandelten Patienten Beschreibung zeitlicher Veränderungen beim Cubicin Verordnungsverhalten 24
25 Einschluss-/Ausschlusskriterien Einschlusskriterien: Patienten, die mindestens eine Gabe Cubicin erhalten haben Alle vorgeschriebenen Informationen liegen vor Der Patient hat die Cubicin-Therapie jeweils bis zum 31. Juli begonnen und abgeschlossen (und wurde auch über 30 Tage nach Therapieende nachbeobachtet). Die schriftliche Einverständniserklärung der Ethikkommission liegt vor (sofern erforderlich). Ausschlusskriterien: Patienten, die Cubicin im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie erhalten haben
Effektivität und Sicherheit Effektivitätsbeurteilungen: Klinisches Outcome Dauer und Verschreibungsverhalten Zeit bis zur klinischen Besserung Sicherheitsbeurteilungen: Unwünschte Wirkungen (sind zu erfassen) Ernsthafte unerwünschte Ergebnisse (sind innerhalb von 24 h nach Eintritt zu melden) 26
EU-CORE Zeitvorgaben 2007 2010 2010 30 Sept. 2008 30 Sept. 2009 30 Sept. 2010 ECCMID 2009 ECCMID 2010 ECCMID 2011 Jan. 06 Aug. 08 Aug. 09 Aug. 10 1. Berichtszeitraum: 19.1.2006 31.7.2008 2. Berichtszeitraum : 1.8.2008 31.7.2009 Letzter Patient, letzte Behandlung 3. Berichtszeitraum: 1.8.2009 31.7.2010 Einreichung der letzten Daten Datenbanksperrung Nachbeobachtungszeitraum für ernsthafte unerwünschte Ereignisse (30 Tage) 27
Publikationskommission Die Publikationskommission für EU-CORE Gibt Input zur Publikationspolitik und zum Publikationskonzept Gibt Input zur Konzeption der statistischen Analyse Erstellt Publikationen Mindestens ein Abstract für ECCMID 2009 (Deadline für die Einreichung: Januar 2009) Die Autoren werden von der Kommission beschlossen Treffen mindestens 1x/Jahr 1. Meeting ist im 3. Quartal 2008 geplant 28
Kontakt Für mehr Informationen, oder wenn Sie an EU-CORE teilnehmen möchten, wenden Sie sich bitte an: Prof. Dr. Markus Rothenburger e-mail: markus.rothenburger@novartis.com oder: Ursula Frank-Stoll Tel. 0911/273 12 529 e-mail: ursula.frank-stoll@novartis.com 29
Danke für Ihre Aufmerksamkeit. 30