Das spezifische Immunsystem T-Lymphozyten und deren Effektormechanismen Dr. med. Volker von Baehr
Zelluläre Elemente des Immunsystems Unspezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) Monozyten Gewebemakrophagen Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) - T-Lymphozyten - B-Lymphozyten Antikörper Mastzellen Natürliche Killerzellen
Unspezifisches Immunsystem (Entzündungssystem) Spezifisches Immunsystem T-Zellrezeptor Monozyten/Makrophagen keine Antigenspezifität, d.h. jeder kämpft gegen jedes Antigen keine Gedächtnisreaktion TNF-α und IL-1 hemmen sich selbst wieder (über IL1RA, stnf-r, IL-10) Lymphozyten und Antikörper Antigenspezifität, d.h. jedes Antigen wird von speziellen Lymphozyten attackiert Immunaktivierung nur dann, wenn Gedächtniszellen da sind IFNγ, IL-2, IL-4 als Effektorzytokine werden durch T reg -Zellen wieder gehemmt
Humoraler Immundefekt Zellulärer Immundefekt Betroffen sind: Extrazelluläre Antigene Bakterien Würmer Pilze Intrazelluläre Antigene oder veränderte Zellen Viren/Protozoen intrazellulär persist. Bakterien, Tumor- und Autoantigene Verantwortlich sind: Spezifisches Immunsystem Unspezifisches Immunsystem Antikörper Makrophagen, Granulozyten Komplementsystem Mannose-bindendes Lektin (MBL) T-Lymphozyten CD4-Helferzellen CD8-Lymphozyten NK-Zellen Zytokine (IFNγ, TNF-α)
Erkennbar am Erregerspektrum bei Immundefekten T-Zelldefekte Herpesviren (HSV 1 und 2), CMV, EBV, Adenovirus, Masern, Protozoen, Tumorprävalenz B-Zelldefekte (Antikörpermangel) Pyogene Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken Komplementdefekte Meningo- und Pneumokokken, Haemophilus MBL-Mangelsyndrom Candida, Meningokokken, Herpes genitalis Phagozytendefekte (z.b. septische Granulomatose) Staphylokokken, Klebsiellen, Candida, Aspergillus
Was bedeutet Spezifität? Selektive Aktivierung Klonale Proliferation Memory-Zellen Effektorzellen T-Zell-Reifung Zytokinfreisetzung Das spezifische Immunsystem hält für jedes Fremdantigen exklusive T-Lymphozyten vor.
Der T-Zell-Rezeptor ist die morphologische Grundlage der Spezifität und der hohen Selektivität Antigen (passend für genau diesen T-Zellrezeptor) Das Immunsystem verfügt über T-Zellen mit 10 10 verschiedenen Spezifitäten (d.h. 10 10 verschiedene T-Zell-Rezeptoren)
T-Lymphozyten sind auch funktionell spezialisiert (im Unterschied zu den Makrophagen) Lymphozyten T-Lymphozyten B-Lymphozyten Plasmazellen Antikörper CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen
CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen Angriffszellen sezernieren nach Aktivierung IFN-γ Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer T- Zellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen Immunmodulierende Zellen sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie Toleranzinduzierende Zellen Bremszellen sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung Kontrollzellen sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden
Das Basisprofil
Die funktionellen Subgruppen der CD4-Helferzellen können nur an Hand ihrer Zytokinmuster differenziert werden IFNγ = TH1 IL-4 = TH2 hier TH2 > TH1-Dysbalance
TH1- und TH2 hemmen sich wechselseitig
CD28 ist der verlässlichste Marker zur Differenzierung zwischen CD8+ zytotoxischen T-Zellen und T-Suppressorzellen
Der Begriff CD8-Suppressorzelle sollte nicht mehr verwendet werden, da mehr als 50 % der CD8- Lymphozyten zytotoxische Effektorfunktionen haben! CD8-Lymphozyten Antigenpräsentierende Zelle (Makrophage) CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen HLA-I + Peptid αβ TCR CD8 CD80 CD28 CD8+CD28+ zytoxische T-Zelle (CTL) nur CD28-positive CD8-Zellen können zur Effektorreaktion aktiviert werden
Wie funktioniert die T-lymphozytäre (zelluläre) Immunantwort?
1. Erkennung Antigenspezifische CD4- und CD8-Lymphozyten erkennen das Antigen spezifisch und werden aktiviert Masernvirus CD4 TH1 Teil des Virus ist das Antigen CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung
2. Aktivierung und Vermehrung CD4-Helferzellen unterstützen die Aktivierung zytotoxischer CD8-Lymphozyten über Zytokine wie IL-2 und IFN-γ Masernvirus CD4 TH1 Helferzytokine IL-2, IFN-γ CD8 Masern spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung Aktivierung Zellteilung Entzündung IFN-γ Perforine Granzyme
3. Effektorreaktion Zytotoxische CD8-Lymphozyten attackieren die veränderten Körperzellen IFN-γ Perforine Granzyme Masernvirus CD4 TH1 CD8 Masern spezifische T-Zelle IFN-γ Perforine Granzyme
Typ-IV-Allergien und auch Autoimmunreaktionen nutzen die selben Mechanismen! Nickelionen IFN-γ Perforine Granzyme CD4 TH1 CD8 Nickelspezifische T-Zelle IFN-γ Perforine Granzyme
Die Effektormechanismen der zytotoxischen CD8-Lymphozyten CD8 Granzyme Perforin IFN-γ Targetzelle Lyse (Perforineffekt) Nekrose (programmierter Zelltod Apoptose) CD8 Antikörper gegen das Zielantigen Lyse (Perforineffekt) unter Vermittlung eines Antikörpers ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) CD8 CD95 FAS- Ligand DNA- Abbau Todeskuss Induktion von Zellapoptose
Was bremst die T-lymphozytäre (zelluläre) Immunantwort?
Antigen-spezifische regulatorische T-Zellen bremsen die Effektorzellantwort CD4 T reg Nickelionen CD4 TH1 IL-2, IFN-γ CD8 Nickelspezifische T-Zelle
Toleranz und Entzündungsstop ist eine wichtige Aufgabe des Immunsystems TH1 IFN-γ ENTZÜNDUNG IL12 CD4-Helferzelle TH0 TGFβ T reg TOLERANZ IL10 IL-10 IL4 TH2 IL-4 HUMORALE IMMUNANTWORT Soforttypallergie (IgE) IL-23 TH2 TH17 IL-17 CHRONISCHE ENTZÜNDUNG?
Das Monitoring der Treg-Zellen ist obligat bei Tumorpatienten unter immunstimulierender Therapie! Regulatorische T-Lymphozyten (T reg -Zellen)
Die gestörte T reg -Bremse trägt zur Entwicklung der Multisystemerkrankung bei Bakterien Makrophagen Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Viren intrazellulär persistierende Bakterien Y Y Y Y Y Y TNF-α IL-1 + IFN-γ gestörte Regulationsfunktion u.a. von Immunzellen, v.a. T reg -Zellen chronische Immunaktivierungen/ systemische Entzündung gestörte Immuntoleranz Allergene (bei Sensibilisierung) Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) T-Lymphozyten Allergien, Autoimmunreaktionen, chronische (ungebremste) Infektionen und Entzündungen
Das TH1-Zytokin IFN-γ ist für zahlreiche systemische Entzündungseffekte verantwortlich
IP-10 - idealer Serummarker für die TH1- Immunaktivierung aktivierte TH1-CD4-Zelle IFN-γ sehr niedrige und schwankende Serumspiegel IP-10 stabil im Serum messbar pg/ml im Serum IP-10 IFN-γ Stunden Tage IP-10 = IFN-γ-inducible protein 10
Aber: Eine entzündliche Multisystemerkrankung ist mehr als nur eine Aktivierung des Immunsystems s marksykes@fotolia.com Nervensystem Neuropeptide Immunsystem TNF-α IL-1 IFN-γ Katecholamine Cortisol Katecholamine Cortisol Neuropeptide Endokrinium IL-1 IL-6 s juan-gärtner@fotolia.com markus-schnatmann@fotolia.com
die sich in zahlreichen unspezifischen Parametern zeigt Störung des Tryptophanstoffwechsels Entzündung Oxidativer Stress Mitochondriopathie
Zusammenfassung - Lymphozyten und Antikörper gehören zum spezifischen Immunsystem - Antigenspezifität heißt, dass jedes Antigen von speziellen Lymphozyten attackiert wird - Die funktionelle Differenzierung der Lymphozyten ist nur durch funktionelle Analysen möglich (TH1 / TH2 / TH17-Profil) - Die T-zelluläre Immunantwort ist uniform bei Virus- und Tumorerkrankungen aber auch Typ IV-Allergien und bei Autoimmunität - Eine TH1-Immunaktivierung hat Auswirkungen auf das gesamte Neuro- Endokrino-Immunsystem (ATP, MDA-LDL, TH1 / TH2, Glutathion u.a.) - IFN-γ ist das Effektorzytokin der TH1-Zellen, IP-10 ist aber der bessere Serummarker - T reg -Zellen sind die Gegenspieler der TH1-Lymphozyten
Nächste online-fortbildung am 5. Oktober 2011, 15.00 Uhr Wie interpretiert man den quantitativen Immunstatus Vorstellung von Befunden aus den Bereichen Tumorimmunität, chronische Infektion und Autoimmunerkrankungen Dr. med. Volker von Baehr