Populationspharmakokinetik, Allometrie und Skalierung von Modellparametern Tillmann Utesch, Axel Rack, U. K., Max von Kleist
Übersicht Einleitung Allometrie (Populations-)Pharmakokinetik Zusammenfassung
Was ist Populationspharmakokinetik? Was möchte man? Verteilungen pharmakokinetischer Größen Was braucht man? Verteilungen physiologischer Größen Wozu? Identifizierung von Unterschieden in Wirkstoffsicherheit und Effektivität in Subpopulationen
Populationspharmakokinetik: Motivation Individuen unterscheiden sich in ihrer Physiologie Sammeln relevanter Informationen Messen und Identifizieren von Variabilitäten in (Sub-)Populationen Ursachen der Variabilitäten finden Abschätzung der zufälligen Variabilität in Bevölkerungen
Relevante Informationen: physiologische Parameter Physiologische Parameter erhält man aus: 1) Umfassenden Studien, wie NHANES III : 3rd National Health and Nutrition Examination Survey (1988-94) (Durchführung in den USA) 2) Speziellen Studien, wie die Studie von de Simone et al.(1997) zum Herzzeitvolumen. Keiner der beiden Ansätze ist umfassend Ausweg:Extrapolation mit Hilfe von Allometrie
Was ist Allometrie? griech.: das fremdartige Maß αλλο µετρον (allo metron) Befunddarstellung statistischer Abhängigkeit zweier physiologischer Größen Näherungsweise Bestimmung einer physiologischen Größe durch eine andere
Formen der Allometrie Ontogenetisch Phylogenetisch Intraspezifisch Interspezifisch dynamisch statisch
Allometrie: Eine Frage der Skalierung Wie sind zwei biologische Größen X Y korreliert? Wie kann die Beziehung mathematisch beschrieben werden? Naiver Ansatz: X und Y proportional Y = a X Zu bestimmender Parameter bekannter Parameter
Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: Körpergröße-Gewicht für Männer (0-99 Jahre) aus NHANES III Studie Körpergröße 250 200 150 100 50 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Gewicht Geringe lineare Korrelation zwischen Gewicht und Größe!
Allometrie: ein altes Konzept Eugène Dubois 1897: Beziehung zwischen Gehirngröße und Körpergewicht in Säugetieren 2 Faktoren: Grad der Cephalisierung Körpergröße e = c s r
Allometrie: ein altes Konzept Louis Lapicque 1898: Vergleich des relativen Gehirngewichts von Hunden mit Dubois Formel 1907: e log( e) = c log( s) logarithmisches Auftragen führt zu einer Geraden s r = log( c) + r
Allometrie: Das Potenzmodell Allgemeines allometrisches Potenzmodell: Y = a X b Potenz- Skalierungsfaktor Biolog. Größe Bekannte biolog. Größe Logarithmieren: lineare Beziehung log (Y) = log (a) + b log (X)
Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: Körpergröße-Gewicht für Männer (0-99 Jahre) aus NHANES III Studie log(körpergröße) 2,5 2,3 2,1 1,9 1,7 y = 0,3702x + 1,5406 R 2 = 0,9409 1,5 0,5 1 1,5 2 2,5 log(gewicht) Regression: Y = 10 1.5406 * X 0.3702 (R 2 = 0,9409)
Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: Körpergewicht-Größe Frauen (31-99 Jahre) aus NHANES III Studie 200 Körpergröße 180 160 140 120 y = 0,0971x + 155,14 R 2 = 0,0512 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Gewicht
Allometrie: Korrelation physiologischer Größen Korrelation: log(körpergröße) - log(gewicht) bei Frauen (31+ Jahre) aus NHANES III Studie 2,28 log(körpergröße) 2,23 2,18 2,13 2,08 y = 0,0485x + 2,1203 R 2 = 0,0597 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 log(gewicht) Nicht immer sind Korrelationen in den Daten abzulesen!
Parameterskalierung in der Pharmakokinetik Vorhersage mit size models (Potenzmodell, pro Kilogramm Modell,...) Probleme: Interspeziesvergleiche vergleichende Stoffwechselphysiologie und Medizin Missverständnisse
Pharmakokinetische Mythen? Kinder haben eine höhere metabolische Clearance vieler analgetischer Medikamente aufgrund ihrer erhöhten relativen Lebergröße und/oder ihres erhöhten Leberblutflusses! Stimmt nicht! Die metabolische Clearance in Kindern ist geringer als in Erwachsenen! Artefakt des pro Kilogramm size models
Pharmakokinetische Mythen? Wirkstoffdosen für Kinder können mit size models geschätzt und als Anteil einer Erwachsenendosis berechnet werden! Stimmt nicht! Die Dosierung für ein Individuum hängt ab von: Clearance, Verteilungsvolumen, Pharmakodynamik Änderung mit dem Alter!
Allometrie: Skalierungsparameter Welche Daten stehen zur Verfügung? Anhand welcher Größen wird skaliert? Sind die Schätzungen zuverlässig? Für welche Personengruppen?
Beispiel: Herzzeitvolumen (CO) Katori (1979) Kinder (4-14J): CO (L/min) = 21.008 BH (m) 22.508 Erwachsene (14-78J): CO (L/min) = 31.847[surface area (m 2 )] 45.70 de Simone et al. (1997) Kinder (1-18J): CO (ml/min) = 3294[surface area (m 2 )] 0.53 Erwachsene (18-85J): CO (ml/min) = 2421[surface area (m 2 )] 1.15 Quelle: Modeling Interindividual Variation in Physiological Factors used in PBPK Models of Humans, Price et al. 2003
Ethanol total amount 18 Male 70 kg Female 70 kg Male 90 kg 16 14 12 Amount (g) 10 8 6 4 2 0 0 50 100 150 200 250 300 Time (min)
0.5 0.45 Average ethanol concentration in body fluids Male 70 kg Female 70 kg Male 90 kg 0.4 Mass per volume (g/l body water) 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 50 100 150 200 250 30 Time (min)
Ethanol concentration in vein 0.4 0.35 Male 70 kg Female 70 kg Male 90 kg 0.3 Concentration (g/l) 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 50 100 150 200 250 300 Time (min)
Was haben wir bis jetzt? Physiologische Parameter Pharmakokinetische Parameter Haben: Verteilungen über physiologische Größen Wollen: Verteilungen über pharmakokinetische Größen Populationspharmakokinetik
Übergang zur Populationspharmakokinetik Erstellung von Populationen aus Nhanes III (z.b. mit Monte Carlo -Methode). Für diese Populationen werden alle individuellen, relevanten Parameter (wie Lebervolumen, - clearance) berechnet (Referenz: 1) realistische Daten für das Pharmakokinetikprogram erlaubt Untersuchung von Populationen Variabilitäten pharmakokinetischer Grössen, Mittelwerte
Ähnliche Ansätze:Physiological Parameters for PBPK Modeling (P 3 M) Programm zur Parameterisierung für PBPK Modelle interindividueller Variation Parameterberechnung anhand von 1000 Datensätzen aus NHANES III Studie Ziehen aus der Datenbank mit zurücklegen erzeugt Populationen für die Simulation
Ethanol total amount 18 16 Female 78 kg Female 55 kg Male 71 kg Female 64 kg Female 45 kg Female 59 kg Male 81 kg 14 12 Amount (g) 10 8 6 4 2 0 0 50 100 150 200 250 300 Time (min)
0.7 0.6 Average ethanol concentration in body fluids Simulationen Female 78 kg Female 55 kg Male 71 kg Female 64 kg Female 45 kg Female 59 kg Male 81 kg Mass per volume (g/l body water) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 50 100 150 200 250 300 Time (min)
Ethanol concentration in vein 0.6 0.5 Female 78 kg Female 55 kg Male 71 kg Female 64 kg Female 45 kg Female 59 kg Male 81 kg 0.4 Concentration (g/l) 0.3 0.2 0.1 0 0 50 100 150 200 250 300 Time (min)
Zusammenfassung: Populationspharmakokinetik Was macht Populationspharmakokinetik? Analyse der Variabilitäten von Medikamentenwirkungen in (Teil-) Populationen Warum macht man Populationspharmakokinetik? Einteilung der Bevölkerung Risikoabschätzung Dosierungsvorschriften von Wirkstoffen für Individuen einer Teilpopulation.
Zusammenfassung Allometrie ist ein wichtiges Modell um physiologische Parameter zu schätzen Andere Ansätze: z.b. Künstliche Neuronale Netze Qualtität der Modelle steht und fällt mit den Daten
Noch Fragen?
Referenzen Price et al. Modeling Interindividual Variation in Physiological Factors used in PBPK Models of Humans. Critical Reviews in Toxicology 2003; 33(5):469-503 Anderson et al. Size, Myths and the Clinical Pharmacokinetics of Analgesia in Paediatric Patients. Clinical Pharmacokinetics 1997; 33(5):313-327 Gayon J. History of the Concept of Allometry. American Zoologist; 40: 748-758 Holford. A Size Standard for Pharmacokinetics. Clinical Pharmacokinetics 1996; 33(5):329-332 West et al. A General Model for the Origin of Allometric Scaling Laws in Biology. Science 1997; 276:122-126