www.allgemeinarzt-online.de/_storage/asset/1711383/storage/kirchheim:article-2_04-1/file/228493620/10545664.jpg 19.06.2016 18:43
HINWEIS Wertes Auditorium, die medizinisch-wissenschaftlichen Informationen dieser Präsentation spiegeln ausschließlich meine eigene Meinung und/oder Erfahrung wider. Der vollständige Einklang der Inhalte mit den jeweiligen Fachinformationen (Austria Codex) kann daher von Seiten des Sponsors (Zulassungsinhabers) dieser Fortbildungsveranstaltung nicht gewährleistet werden.
Resistenzprobleme ESBL MRSA Der Spiegel 2011
Evolution der Gram-neg Resistenz Livermore, CID 2002 Hawkey, AAC 2008 Hawkey, JAC 2009 Bush, AAC 2010 Olivares, Front Microbioal 2013 AURES 2014 Rossolini, Integrated symposium IS08, 25th ECCMID 2015 m Forstner, Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2016
Betalaktame & Betalaktamasen Theuretzbacher, Pharm unserer Zeit 2006
Betalaktamasen Bush, Rev Inf Dis 1987 Bush, Antimicrob Agents Chemother 1959 Bradford, Clin Microbiol Rev 2001 Bush, Curr Opin Investig Drugs 2002 Jacoby, Clin Microbiol Rev. 2009 Stuart, Int J Antimicrob Agents. 2010
Betalaktamasen bei Enterobakterien Ruppe, Ann Intensive Care 2015
ESBL-Häufigkeit bei Enterobakterien EHER HÄUFIG Klebsiella spp. Escherichia coli Proteus mirabilis EHER SELTEN Enterobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Citrobacter freundii Morganella morganii Serratia marcescens
www.allmystery.de/i/t11756a_2mo6ykj.png 19.06.2016 21:48 MRGN-THERAPIE IM SPITAL Therapieoptionen Enterobakterien 4 MRGN Colistin (Fosfomycin) Tigecyclin AKH Wien 2016
Colistin Pseudomonas aeruginosa (MDR) Acinetobacter baumanii (MDR) Klebsiella pneumoniae (KPC) Gurjar, J Intensive Care 2014
Colistin LD: 12 Mio IU KG-unabhängig - killing-rate 12 Mio: 75% - killing-rate 09 Mio: 55% - killing-rate 06 Mio: 45% Infusionsdauer bis zu 2 Std - Abtötungsrate nicht niedriger zu 15 oder 30 min Infusionsdauer ED: 4.5 Mio IU 2 x tgl. - Aufteilung auf 3 x tgl möglich Mohamed, J Antimicrob Chemother 2014
Colistin Daptomycin zur Therapie von Acinetobacter baumanii Maimberg, P1817 ECCMID 2012 Cubicin
Colistin
300 mg MRGN-THERAPIE IM SPITAL Tigecyclin
Tigecyclin Dosierung lt Fachinformation Tg1 LD 1 x 100 mg, ab Tg2 ED 2 x 50 mg Dosis (mg) TIG-Gabe mit glz. Nahrungsaufnahme reduziert Übelkeit. Infusionsdauer über 4 Stunden erhöht Übelkeitsrisiko. Wyeth, Data on file
Der Betalaktamring Holzgrabe, Pharmazie aus unserer Zeit 2006
Carbapeneme Streptokokken Entero- DOSIERUNG Nonfermentor Anaerobier MSSA bakterien Imipenem + + + + Meropenem + + + + Limited + 3 x 1.0 2.0 activity g? Ertapenem + +? Doripenem + + + +?
Carbapeneme Meropenem Beck, Anästhesist 2014
Carbapeneme Carbapenem Breakpoint S R > Doripenem 1 4 Ertapenem - - Imipenem 4 8 Meropenem 2 8 MHK (mg/l) 54% Imipenem 4 x 500 mg Doripenem 3 x 500 mg www.eucast.org Doripenem & Imipenem
Meropenemdosierung bei MDR-PSAE Taccone, Antimicrob Agents Chemother 2012
Einfluß des Resistenzmechanismus Efflux ± Porine Mutation der Zielstruktur Enzym mediiert S sensibel I intermediär R resistent
https://blog.easyfolio.de/wp-content/uploads/freshizer/43c1d0c687147288a3cd59f95e233f06_sparen-wege-deutsche-863-430-c.jpg09.04.2016 20:03 MRGN-THERAPIE IM SPITAL OPTION I Optionen Antibiotic Stewardship OPTION II Alternativen nur bei Penem-Resistenz OPTION III Alternativen vorbeugend um Penem-Resistenz zu vermeiden
Betalaktamaseinhibitore Hemmung einiger Klasse A Betalaktamasen Hemmung von Klasse A & C Betalaktamasen: ESBL, AmpC, KPC Variable Hemmung von Klasse D Betalaktamasen KEINE HEMMUNG VON KLASSE B BETALAKTAMSEN
Avibactam Differenzierung zu anderen BLI - keine b-laktam-struktur - Wiederherstellung der Aktivität von Ceftazidim und anderen Betalaktam-Antibiotika gegen Kl A, Kl C und einige Kl D Betalaktamaseinhibitoren - keine Induktion von Betalaktamasen - 50% niedrigere Wirkkonzentration notwendig Lahiri, Antimicrob Agents Chemother 2013
Betalaktamaseinhibitor Turnover Zahl der Moleküle (t n ), die bis zu einer irreversiblen Hemmung der Betalaktamase verbraucht werden. Avibactam 1 5 Moleküle notwendig, um 1 BL-Molekül zu hemmen Stachyra, Antimicrob Agents Chemother 2009 Drawz, Clin Microbiol Rev 2010 Toussaint, Ann Pharmacother 2014
Aktivität neuer BL-BLI-Kombinationen Shlaes, Ann N Y Acad Sci 2013
Pharmakodynamik von BL/BLI BLI muss Betalaktamase während BL-Aktivität inaktivieren Berkhout, ICAAC 2013; Poster A-1023 Coleman, Antimicrob Agents Chemother 2014
BLI-Kombinationen Clavulansäure - Amoxicillin (Augmentin ) ambulant erw. Pneumonie 3 x 4.4 g i.v. - Ticarcillin Pseudomonasinfektion 3 x 3.1 g i.v. Sulbactam - Ampicillin (Unasysn ) Harnwegsinfektion 3 x 6.0 g i.v. Tazobactam - Piperacillin (Tazonam ) Pseudomonasinfektion 3 x 4.5 g i.v. - Ceftolozan/Tazobactam (Zerbaxa ) Pseudomonasinfektion 3 x 3.0 g i.v. Avibactam - Ceftazidim/Avibactam (Zavicefta ) Pseudomonasinfektion 3 x 2.5 g i.v.
Anzahl der E. coli Stämme (n) CEF Cefepim CEF+CLAV Cefepim + Clavulansäure MRGN-THERAPIE IM SPITAL Clavulansäure = n = 308 Livermore, J Antimicrob Chemother 2008
Amoxicillin/Clavulansäure MHK THERAPIE ERFOLG VERSAGEN 1 mg/l 81% 19% 2 mg/l 67% 33% 4 mg/l 27% 73% 8 mg/l 11% 89% Andes, Clin Microbiol Infect 2005 Mikrobiologie AKH & MU Wien www.eucast.org
BLI-Aktivität normale & reduzierte GFR Wright, J Antimicrob Chemother 1983 Horber, Antimicrob Agents Chemother 1986
Aminopenicillin & BLI Amoxicillin/Clavulansäure Erfahrung mit hohen Dosen BLI stabiler PRO Kindersaft Hepatoxizität unterschiedliche PK BLI-Verhältnis sehr variabel Ampicillin/Sulbactam Ampi&Sulbac-PK ähnlich keine BL-Induktion BLI gut verträglich höhere BLI-Dosis (4 g) mögl Infusion länger (8 h) stabil orale Dosierung? CONTRA Infusion nur 30 min stabil Dosis 3 x 2.2 4.4 g i.v. 2 4 x 1000 mg p.o. = max. 3500 mg Amoxi Dosis 3 x 3.0 6.0 g i.v. 2 3 x 375 750 mg p.o. = max. 1320 mg Ampi
www.istanbulsaglik.gov.tr 15.2.2015 14:08 MRGN-THERAPIE IM SPITAL Tazobactam reduziert renale Sekretion von Piperacillin > höhere Piperacillin-Blutspiegel schützt Piperacillin vor Hydrolyse durch Betalaktamasen 10-fach aktiver als Clavulansäure gegen TEM Inoculum-Effekt Wildtyp AmpC induzierende Enterobakterien - Mittel der Wahl (bzw. Ticarcillin) - Vermeidung von Ceph III - Vermeidung von Clavulansäure (induziert AmpC bei PAE) Komuro, JAC 1994 Bonfiglio, Duagn Microbiol Infect Dis 1994 Bonomo, FEMS Microbiol Lett 1997 Lister, AAC 1999 Thomson, AAC 2001 Shlaes, Ann N Y Acad Sci 2013 Harris, Lancet Infect Dis 2015 Ruppé, Ann Intensive Care 2015
AmpC Carbapenem vs PipiTaz Harris, J Antimicrob Chemother 2016
pro&con BLBLI bei ESBL Harris, Lancet Infect Dis 2015
Betalaktamasen Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
Temocillin Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
Temocillin Therapiealternative Temocillin AmpC- und ESBL stabil KPC aktiv in vitro KEINE AKTIVITÄT bei OXA-48 Metallobetalaktamasen P. aeruginosa Balakrishnan, J Antimicrob Chemother 2011 Forstner, Krankenhaushygiene up2date 2014 l Laterre, J Antimicrob Chemother 2014
Ceph-Struktur-Aktivitäts-Beziehungen Chellat, Angew Chemie 2016
Ceftazidim/Avibactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
Ceftazidim/Avibactam MHK's von 42 KPC-positiven K. pneumoniae US-Stämmen Endimiani, Antimicrob Agents Chemother 2009
Ceftazidim/Avibactam & Enterobakterien Livermore, Antimicrob Agents Chemother 2011 Livermore, ECCMID 2015
Ceftolozan/Tazobactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
Ceftolozan/Tazobactam Zhanel, Drugs 2014
Ceftolozan/Tazobactam Riera, JAC 2001 Livermore, CID 2002 Zhanle, Drugs 2007 Davies, JAC 2011 Crandon, AAC 2012 Cubist, Data on file 2014 Bassetti, Future Microbiol 2015
Ceftolozan/Tazobactam Bassetti, Future Microbiol 2015
Ceftolozan/Tazobactam & P. aeruginosa Sader, Antimicrob Agents Chemother 2011 Livermore, ECCMID 2015
Ceftolozan/Tazobactam Farrell, ECCMID 2015
Pseudomonas aeruginosa Kühnen, Dtsch Beratungszentrum Hygiene Freiburg 2016
Imipenem/Relebactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
Relebactam Hecker, J Med Chem 2015
Aztreonam/Avibactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM
Aztreonam/Avibactam & MBL-Enterobak Livermore, Antimicrob Agents Chemother 2011 Livermore, ECCMID 2015
Neue BL/BLI-Kombinationen Kern, Internist 2015
Quanta costa? BILLIG ist TEUER TEUER ist BILLIG Prabhu, ISPOR 18 th Annual European Congress 2015
Zusammenfassung Mikrobiologie wichtiger, denn je Carbapeneme nur bei entsprechender Indikation - De-Eskalation, wo möglich Alternativen (Amoxi/Clav, Pip/Taz) einsetzen Cephalosporine nach Möglichkeit vermeiden BL/BLI-Kombinationen anstelle von Carbapenemen - Kostenfrage!! KH-Hygiene strikt beachten Isolierung von Risikopatienten (Anamnese)
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