Aktuelle Therapieoptionen der chronischen myeloischen Leukämie PD Dr. med. Andreas Hochhaus III. Medizinische Klinik Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg
Karyotyp: 46,XY,t(9;22)(q34;q11) 9q+ 22q-
BCR ABL N CN TK C SH3SH2 SH1 p190 kd (e1a2) p210 kd (b2a2, b3a2) p230 kd (e19a2)
Historische Entwicklung der CML-Therapie Palliative Therapie Kurative Therapie Arsen Milzbestrahlung Busulfan Keine Therapie Hydroxyurea Kombinationschemotherapie Knochenmarktransplantation Interferon alpha Ara C PEG-IFN Imatinib Auto-PBSCT 1865 1903 1953 1964 1975 1983 2003
IFN-α bei CML internationaler Vergleich UK D J I MDACC 25 27 29 43 52 6 6 8 8 26 63 66 71 72 89 % Niedrigrisikopatienten (Sokal < 0,8) % komplette zytogenetische Remission Medianes Überleben (Monate)
Neuer IFN-Score bei 1400 CML-Patienten in früher chronischer Phase unter IFN-α-Therapie Überlebenswahrscheinlichkeit Score: Alter Milzgröße Blasten Eosinophile Basophile Thrombozyten Niedrigrisiko Intermed. Risiko Hochrisiko med. Überleben 100 Mon. 69 Mon. 45 Mon. 10 J. Überleben 40% p<0,0001 Jahre nach Therapiebeginn
Überlebenswahrscheinlichkeit Überleben nach kompletter zytogenetischer Remission in Abhängigkeit vom Risikoprofil 1.0.9.8.7.6.5.4.3.2 Niedrig Intermediär Hoch 82%.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 n=281; p<0,0001 84 96 108 120 Bonifazi et al., Blood 2001; 98:3074 Monate nach erster CCR
Rezidivrisiko nach kompletter zytogenetischer Remission unter IFN-α -Therapie Quotient 10 BCR-ABL/ABL (%) 1 0,1 0,01 0,001 0,0001 Minimale BCR-ABL-Last während kompletter Remission: Verlauf: Rezidiv in Blastenkrise (n = 4) Rezidiv in chronischer Phase (n = 16) Anhaltende komplette Remission (n = 47) negativ n = 67 p<0,0001 Anhaltende komplette Remission, n=47 Rezidiv, n=20
CML-Studien III / IIIA: Überleben der für SZT geeigneten Patienten VS-SZT vs. IFN-basierte Therapie (intent-to-treat) Überlebenswahrscheinlichkeit VS-SZT (n = 124) IFN-basierte Therapie (n = 202) Jahre
CML-Studien III / IIIA: Überleben der für SZT geeigneten Patienten VS-SZT vs. IFN-basierte Therapie (Niedrigrisiko) Überlebenswahrscheinlichkeit VS-SZT (n = 124) IFN-basierte Therapie (n = 113) Jahre
O Imatinib = STI571 = Glivec 2-Phenylaminopyrimidin
Zelluläre Selektivität von Imatinib: IC 50 [µm] Gehemmte Kinasen Nicht gehemmte Kinasen v-abl 0,1 0,3 Flt-3 >10 p210 bcr-abl 0,25 c-fms, v-fms >10 p190 bcr-abl 0,25 EGF-Rezeptor >100 TEL-ABL 0,35 c-erbb2 >100 PDGF R α und β 0,1 Insulin-Rezeptor >100 TEL-PDGF R 0,15 IGF-1-Rezeptor >100 c-kit 0,1 v-src >10 JAK-2 >100
Imatinib (Glivec R ): Klinische Studien (1999-2001) Phase-II-Studien 1999-2000, n=184 Expanded-Access-Programm 2000-2001, n=803 Phase-III-Studien 2000-2001, n=138 n=1125
Imatinib: Phase II CP, IFN-resistent AP Myeloische BK % der Patienten (n=454) (n=181) (n=229) Mediane Beobachtungszeit 18 Monate 17 Monate 4 Monate Hämatologische Remission 95% 71% 31% Komplett 95% 37% 8% Komplett ohne vollst. Rekonstitution - 14% 4% Rückkehr zur chron. Phase - 20% 18% Zytogen. Remission (Ph+ <35%) 60% 26% 15% Komplett 41% 18% 7% Partiell 19% 8% 8%
Grad 3/4 hämatologische Toxizität Grad AP (n=235) My. BK (n=260) Neutropenie 3 23% 16% 4 36% 48% Thrombopenie 3 31% 29% 4 13% 33% Anämie 3 34% 41% 4 6% 11%
Überleben nach 18 Mon. Imatinib-Therapie 100 CCR CP (n=142): 98,5% 46% % Überleben 75 50 25 AP (n=78): 73,7% 29% 0 BK (n=75): 18,8% 8% 0 0,5 1 1,5 2 Jahre
Phase III - Studie R A N D O M I Z E Imatinib IFN-α + Ara-C Crossover Crossover for: Lack of response Loss of response Intolerance of treatment
Imatinib vs. IFN/Ara-C: Komplette zytogenetische Remissionen % zytogenetische Remissionen % responding 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Imatinib IFN+Ara-C 51% 3% 69% 12% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months since randomization 76% 14% Monate nach Randomisierung Imatinib p<0,001 IFN/Ara-C
Molekulares Ansprechen auf Imatinib Anteil der Patienten (%) 100 80 60 40 Quotient BCR-ABL/ABL >10 % 1-10 % 0,1-1 % 0,01-0,1 % 20 0,001-0,01 % 0 0 3 6 9 12 15 18 21 negativ Monate nach Therapiebeginn Bestes Ansprechen
Prognostische Bedeutung der molekularen Remission % progressionsfrei % without progression 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 > 3 log - Reduktion (n=128) No CCyR within 12 months (n=128) < <3 3 log log reduction - Reduktion (n=103) (n=103) >=3 log reduction (n=137) Keine CCR nach 12 Monaten (n=128) 100% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Months since randomization Monate nach Therapiebeginn p<0,001 95% 85%
Reduktion der Resterkrankung nach zytogenetischer Remission unter Imatinib 100 Quotient BCR-ABL/ABL (%) 10 1 0,1 0,01 0,001 negativ CR +3 +6 +9 +12 +15 +18 +21 Monate
Minimale Resterkrankung bei Patienten in kompletter zytogenetischer Remission Mediane Therapiedauer 4,1 Jahre 1,3 Jahre 2 Jahre Quotient BCR-ABL/ABL (%) 10 1 0,1 0,01 0,001 0,0001 0 KMT, n=93 IFN, n=54 Imatinib, n=34 (nach IFN) Imatinib, n=59 (primär)
Häufigkeit der hämatologischen Resistenz und von Rezidiven nach 2 Jahren Imatinib-Therapie % 100 75 69 69 50 29 41 25 0 4,7 3,7 5 11 Frühe CP Späte CP AP My. BK Primäre Resistenz Rezidiv
Genomische BCR-ABL-Amplifikation Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung 32 Probenpaare 2/32 ( 6%) multiple BCR-ABL-Kopien 7/32 (22%) 2 BCR-ABL-Kopien
Klonale Evolution Neue zytogenetische Aberrationen zum Resistenzzeitpunkt: 19 / 36 = 53% Aneuploidie: n = 13 +Ph n = 8 +8 n = 6 4n, +6, +9, +12, -16, +17, +18 n = je 1 17p-Aberrationen: n = 7 Reziproke Translokationen: n = 2
Interaktion zwischen ABL und Imatinib Schindler et al., Science 2000; 239:1938
15 Mutationen der Tyrosinkinase-Domäne C C C C C C C M M M M C C M M A C C A A A L C* C A A M A C M C* A PS KD AS M244V L248V Q252H F311L T315I M351T E355G F317L F359C L387F H396R Y253F/H E255K/V 31 von 76 resistenten Patienten = 41%
ABL-Autophosphorylierung Aminosäure IC 50 (µm) Y 253 H 3,7 Y 253 F 1,8 IC 50 = 0.025 µm wt ABL E 255 K > 5,0 E 255 V > 5,0 T 315 I > 5,0 0 0.025 0.5 µm Imatinib M 351 T Kinase IC 50 > 5.0 µm E255V-ABL wt ABL 0,025 0 0.25 0.5 1.0 2.5 5.0 µm Imatinib
Verlauf nach Resistenz nach Lokalisation der BCR-ABL-Mutation % 100 75 50 andere, n=26 25 P-Schleife, n=17 0 0 250 500 750 1000 1250 Überleben nach Resistenz (Tage)
Überwindung der Resistenz Vermeidung subtherapeutischer Dosen <300 mg/tag Kombination mit Interferon alpha oder synergistisch wirksamen Zytostatika Dosiserhöhung (600-800 mg/tag) Therapiepause
Überwindung der Resistenz Vermeidung subtherapeutischer Dosen <300 mg/tag Kombination mit Interferon alpha oder synergistisch wirksamen Zytostatika Dosiserhöhung (600-800 mg/tag) Therapiepause Neue Tyrosinkinase-Inhibitoren mit stärkerer Bindungskapazität Bi-spezifische Inhibitoren Cocktail aus Tyrosinkinase-Inhibitoren
Wiederherstellung des normalen BCR-ABL nach Absetzen von Imatinib % mutiertes BCR-ABL 100 75 50 Y253H, 100% 25 0 12% 0 6 12 18 24 Monate IFN-resistente CP CP AP CP AP Imatinib 400-600 mg Mercaptopurin Hydroxyurea
20 15 Ursachen der Imatinib-Resistenz Rezidiv 10 5 14 8 8 1 Primäre Resistenz 5 10 15 Keine Mutation Mutation 20 CP n=21 AP n=17 My. BK n=34 Ly. BK / ALL n=4
Bestätigung des funktionellen BCR-ABL durch Crkl-Phosphorylierung Crkl-P Crkl vor Imatinib d27 d83 E255K Rezidiv d166 Crkl-P [%] 49 24 28 77 Crkl [%] 51 76 72 23
Crkl-P bei resistenten Patienten % Crkl-P 100 75 50 25 0 vor Imatinib Remission mutiert Resistenz nicht-mutiertes BCR-ABL p<0,0001 p<0,0001 p=0,002
CP BK Imatinib-Resistenz Imatinib BCR ABL Imatinib Imatinib X Z Y BCR ABL BCR ABL BCR-ABL unabhängige Proliferation X Z Y Imatinib BCR ABL BCR-ABL abhängige Proliferation
Roferon vs. Pegasys: Phase III Studie 144 Pat. CML, frühe CP PEGASYS 450 µg / Woche n=71 Roferon, 9 Mill. IU / Tag n=73 12 Monate: MCR CCR CHR Pegasys 25 (35,2%) 11 (15,5%) 47 (66,2%) Roferon 13 (18,0%) 5 (6,8%) 31 (42,5%) p=0,016 p=0,004 Lipton et al.: Blood 100 Supp. 1, 2002, 782a
Phase II Kohorte 1* Imatinib 400 mg/tag Pegasys 180 µg/wo. Pegasys 135-180 µg/wo. Hydroxyurea *Low and intermediate risk only Kohorte 2 Pegasys 135-180 µg/wo. Imatinib 400 mg/tag 0 6 Wo. 12 Wo.
CML-Studie IV Imatinib Versagen R Imatinib + IFN-α Imatinib + AraC Allogene SZT Imatinib nach IFN-α
Indikationen für Imatinib (Glivec ) Zugelassene Indikationen: CML in allen Phasen der Erkrankung Gastrointestinaler Stromatumor Gesicherte Evidenz: Ph positive ALL CMML mit t(5;12) Hypereosinophiles Syndrom Dermatofibrosarcoma protuberans Laufende Studien: Glioblastom, c-kit pos. refraktäre AML Melanom, Prostatakarzinom c-kit pos. kleinzell. Bronchialkarzinom Myelofibrose, Polycythaemia vera...
Mannheim: Tanja Lahaye Sebastian Kreil Martin C. Müller Paul La Rosée Kirsten Merx Peter Paschka Benjamin Hanfstein Ute Berger Andreas Reiter Rüdiger Hehlmann Danksagung Salisbury/London: Nick Cross Junia V. Melo Portland: Amie Corbin Brian J. Druker München: Claudia Schoch Marburg: Harald Rieder Andreas Burchert Andreas Neubauer Deutsche CML-Studiengruppe Internationale STI-Studiengruppe