Modul 26: Intestinale Glukoseresorption Stichworte: Darmmucosa, Enterozyten, glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucosedependent insulinotropic peptide (GIP), Cholecystokinin (CCK), Sekretin, Glukoseresorption, SGLT1, Glut5, gastrointestinale Motilität, Magenentleerung, L-Zellen Lern-Inhalte Kohlenhydrate sind der Hauptenergielieferant des Körpers, da sie im Gegensatz zu den Fetten schnell verwertbar sind. Die tägliche Aufnahme beträgt 300 400g und setzt sich aus Polysacchariden (ca. 60% Stärke und Glykogen), aus Disacchariden (ca. 25% Saccharose und 6% Lactose) und Monosacchariden (hauptsächlich Fruktose) zusammen. Die Verdauung der Kohlenhydrate erfolgt durch α- Amylase und Glykosidasen, die die drei Monosaccharide Glukose (80%), Fruktose (15%) und Galaktose (5%) freisetzen. Glukose und Galaktose werden durch einen spezifischen Transporter (SGLT1 sodium-glucose-transporter-1) sekundär aktiv im Kotransport mit Natrium transportiert, während Fruktose durch erleichterte Diffusion über den Glukosetransporter GLUT5 von den Enterozyten des Jejunums resorbiert wird. Die Konzentration von Glukose im Blut, der sogenannte Blutzuckerspiegel, wird in engen Grenzen gehalten. Durch einen Blutzuckeranstieg wird das Pankreas zur Sekretion von Insulin stimuliert, welches blutzuckersenkend durch Stimulation der insulinabhängigen Glukoseresorption in Leber, Muskeln und Fettzellen wirkt (GLUT4). Neben der Aktivität der epithelialen Glukosetransporter bestimmt auch die Magenentleerung die Geschwindigkeit des postprandialen Blutzuckeranstiegs. Weil die Fettverdauung langsamer vor sich geht als der Verdau von Proteinen und Kohlenhydraten, ist es wichtig, dass der Magen nur kleine Mengen von Fett in den Darm entlässt. Glukose, Aminosäuren und Lipide im Chymus stimulieren enteroendokrinen Zellen im Dünndarm, die Intekrine glucagon-like peptide 1 (GPL-1 aus den L-Zellen) und glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP, aus den K-Zellen) auszuschütten. Diese gastrointestinalen Hormone verstärken die Insulinsekretion, hemmen die Ausschüttung von Glukagon und verlagsamen die Magenentleerung. Zudem wird Choleocystokinin (CCK) von den endokrinen Zellen im Dünndarm bei fetthaltigem Nahrungsbrei ausgeschüttet und hemmt die Magenentleerung. In diesem Modul wird untersucht, wie die Zusammensetzung der Nahrung die intestinale Glukoseaufnahme beeinflusst. Fallbeispiel Ein männlicher 58 jähriger Patient wurde von seiner Frau in die Notaufnahme gebracht. Er klagte über Übelkeit, Schwindel sowie über Herzklopfen und -rasen. Der Patient war auffallend blass, er schwitzte und zitterte. Nach Auskunft seiner Frau hatte sich der Patient vor zwei Jahren wegen extremer Adipositas einer bariatrischen Operation (Magenbypass) unterzogen. Vor der Operation hatte der Patient einen Diabetes mellitus. Der BMI betrug bei Aufnahme noch 38 kg/m 2. Es bestanden keine endokrinen Störungen der Hypophysen-, Schilddrüsen- oder Nebennierenfunktion. Eine Blutglukose-Messung ergab einen Wert von 43 mg/dl. 26-1
Verdachtdiagnose: Reaktive Hypoglykämie Als Hypoglykämie (Unterzuckerung) bezeichnet man das akute Absinken der Blutglukose auf Werte unter 70 mg/dl. Eine schwere Hypoglykämie liegt bei Werten von unter 2,8mmol/l bzw. 40-50 mg/dl vor. Hier spricht man vom hypoglykämischem Schock. Es können, müssen aber nicht, Schocksymptome vorliegen. Der allmähliche Verlauf ist häufiger als die akute Bewusstlosigkeit. Besonders empfindlich reagieren die Gehirnzellen auf den Glukosemangel: Es kommt zu einem Nährstoffmangel des Gehirns, und in dessen Folge zur Symptomatik einer Hypoglykämie. Nach einer Magenbypass-Operation (z.b. Roux-en-Y Bypass) steigt das Risiko der Hypoglykämie um das zwei bis siebenfache. Der Roux-en-Y-Magenbypass ist zurzeit die weltweit am häufigsten durchgeführte bariatrische Operation. Dabei wird der grösste Teil des Magens kurz unterhalb der Kardia abgetrennt und der verbleibende obere Teil des Magens mit einer Dünndarmschlinge im Sinne eines Roux-en-Y anastomisiert. Als Konsequenz ergibt sich eine Umgehung des grössten Teils des Magens verbunden mit einem schnellen Transit der eingenommenen Nahrung durch den kleinen Restmagen direkt in das anastomierte Jejunum. Aufgrund der Erfahrungen aus der früher oft durchgeführten Ulkuschirurgie ist seit Langem bekannt, dass es nach Verlust der Pylorusfunktion durch eine gastrointestinale Anastomose zu einer sehr schnellen Resorption ingestierter Kohlenhydrate kommt, was konsekutiv eine sehr starke Insulinsekretion provoziert. Da die Insulinwirkung über den Zeitraum der Kohlenhydratresorption hinaus persistiert, kann es im weiteren Verlauf zu einem ausgeprägten Abfall der Plasmaglukosekonzentration kommen, welcher letztlich in eine Hypoglykämie mündet. Aufgabe: Messung des Blutzuckeranstiegs Physiologisches Kernwissen Die Nährstoffaufnahme unterliegt einer fein abgestimmten Regulation durch nervale und hormonelle Regelkreise. Besondere Bedeutung kommt dabei der Magenentleerung zu, da diese die Zufuhr des Speisebreis in den Dünndarm regelt. Zur optimalen Ausnutzung der Nahrung werden die Makronutrienten entsprechend ihrer Verdauungsund Resorptionsgeschwindigkeit ins Duodenum abgegeben. Am Beispiel des Kohlenhydrat-Verzehrs mit anschließender Blutglukosemessung können diese Regelkreise verdeutlicht werden. Kohlenhydrate nehmen wir in Form von Mono-, Di- und Polysacchariden auf. Für den Energiestoffwechsel relevante Monosaccharide sind Glukose, Fruktose und Galaktose. Relevante Disaccharide sind Laktose, Saccharose und Matose / Isomaltose. Relevante Polysaccharide sind Glykogen und Stärke. Mechanische Verarbeitung der Nahrung Die erste Stufe der Zerkleinerung erfolgt im Mund durch Kaubewegungen, die die Nahrung durch Zerbeissen und Zerreiben in eine mit Speichel durchtränkte, weiche Masse umwandeln. Der Nahrungsbolus wird anschließend durch Schlucken weiter in die Speiseröhre und den Magen transportiert. Der Mageninhalt wird durch Kontraktionen der dreischichtigen Muskulatur der Magenwand mit dem Magensaft durchmischt und mechanisch zerkleinert. Dieser Speisebrei (Chymus) wird über den Pylorus, der sich in regelmäßigen Abständen öffnet, in kleinen Mengen ins Duodenum abgegeben. Magenentleerung Die Geschwindigkeit der Resorption von mit der Nahrung aufgenommenem Kohlenhydraten wird u.a. durch die Magenentleerung bestimmt. Der Magen speichert Nahrung und reguliert deren Passage in den Dünndarm, wo Verdauung und Resorption stattfinden. Fettverdauung ist im Vergleich zu Kohlenhydrat- und Proteinverdau ein relativ langsamer Prozess. Um die maximale Nährstoffmenge aus dem Nahrungsbrei zu resorbieren, werden nur kleine Mengen fetthaltigen Nahrungsbreis vom Magen in den Darm entlassen. Die Magenentleerung wird durch hormonelle 26-2
Glukoseresorption Modul 26 Rückkopplung zwischen Darm und Magen gesteuert. Glukose G und die bei der Verdauung entstehenden Peptide, Aminosäuren, Fettsäuren und Protonen stimulieren die Ausschüttung verschiedener intestinaler Hormone aus den enteroendokrinen Zellen im Darm wie z.b. Cholecystokinin (CCK aus I-Zellen), Sekretin (aus S-Zellen), glucose- dependent insulinotropic peptide (GIPP aus K-Zellen) und glucagon-like peptide-1 (GLP-( Besetzung der Gastrin-Rezeptoren. Das bewirkt eine Relaxierung des Magenfundus und eine Konstriktion des Pylorus. Sekretin hemmt die Gastrin-Sekretion und erhöht die Produktion von Muzinen in den Magenschleimhautzellen und verzögert hierdurch die Magenentleerung. Glukose im Duodenum führt zur Ausschüttung von GIP, das die 1 aus L-Zellen). CCK reduziert die Wirkung von Gastrin imm Magen durch kompetitive Insulinsekretion verstärkt, während Glukose und Lipide im Jejunum/Ileumm die Ausschüttung von GPL-1 aus den L-Zellen stimulieren. GPL-1 verstärkt ebenfalls die Insulinsekretion (etwa 50% der Insulinantwort sind auf GPL-1 zurück zu führen), reduziert die Glukagonausschüttung und verlangsamt die Magenentleerung. Abb. 26-1: Hormonelle Regelung des Blutglukosespiegels Des Weiteren ist die Magenentleerung abhängig von der Größe undd Konsistenz der Nahrung. Fest und grobe Nahrungsbestandteilee verweilen länger im Magen als feine Partikel und Flüssigkeiten. Es könnenn nur Partikel mit einemm Durchmesser von max. 7 mm den Pylorus passieren. Je kleiner die Partikel, desto schneller der Übergangg vom Magen ins Duodenum. Die Abhängigkeit der Magenentleerung von der Zusammens setzung dess Nahrungsbreis verdeutlicht, wie fein die einzelnen Komponenten des GastrointesG stinaltrakts (hier: resorbierendes Epithel und glatte Muskulatur) durch übergeordnetee Steuersysteme (enteroendokrine Zellen, gastrointesti inale Hormone, Darmnervensystem) aufeinander abgestimmt werden. 26-3
Verdauung von Kohlenhydraten Ungefähr die Hälfte aller Kalorien werden in den Industrieländern in Form von Kohlenhydraten aufgenommen, hauptsächlich als Stärke und Zucker (Rohrzucker, Saccharose). Weitere Kohlenhydrate sind die Glukosepolymere Glykogen und Zellulose, Disaccharide wie Laktose und Maltose und die Monosaccharide Glukose und Fruktose. Die Darmepithelzellen können Kohlenhydrate nur in Form von Monosacchariden aufnehmen, daher müssen alle komplexen Kohlenhydrate zuvor verdaut werden. Cellulose können wir mangels geeigneter Enzyme nicht verdauen, sie dient uns als Ballaststoff. Unverdauliche Kohlenhydrate, die fermentierbar sind, werden im Colon zu kurzkettigen Fettsäuren (short chain fatty acids; SCFA), hauptsächlich Acetat, Propionat und Butyrat, verarbeitet. Die SCFA werden in anderen Organen verstoffwechselt und dienen als weitere Energielieferanten. SCFAs wirken zudem als Signalmoleküle und aktivieren G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR), z.b. GPR43. Die Aktivierung von GPR43 stimuliert die Freisetzung von GLP-1, Peptid YY und fördert die Darmmotilität. Peptid YY ist ein weiteres Hormon, das die Magenentleerung verzögert und zudem das Hungergefühl reduziert. Die α-amylase ist das zentrale Enzym für den Abbau von Polysacchariden. Sie wird in den Speicheldrüsen und im Pankreas gebildet. Im Magen wird die Aktivität der α-amylase aus dem Speichel durch sauren ph gehemmt. Disaccharide werden von Disaccharidasen (Maltase, Saccarase und Lactase), die am Bürstensaum des Jejunums lokalisiert sind, zu den Monosacchariden Glukose, Galaktose und Fruktose gespalten. Resorption von Kohlenhydraten Der postprandiale Anstieg der Glukose-Konzentration hängt neben der Menge der aufgenommenen Glukose stark von verschiedenen weiteren Faktoren ab: (i) der Geschwindigkeit der Magenentleerung, (ii) den zellulären Mechanismen der Glukoseresorption durch die Darmepithelzellen und (iii) der Insulin-abhängigen Aufnahme der resorbierten Glukose durch Leber- und Muskelzellen. Die Glukoseresorption im Dünndarm erfolgt natriumabhängig und sekundär-aktiv: Auf der basolateralen Seite wird unter ATP-Verbrauch K + in die Zelle und Na + aus der Zelle heraus transportiert (Na/K-ATPase). Hierbei entsteht ein zelleinwärts gerichteter Gradient für Na +. Dieser Natriumgradient und das Membranpotenzial treiben den apikal lokalisierten Natrium-Glukose Kotransporter SGLT1 (sodium-glucose-transporter-1) und damit die Aufnahme von Glukose (und Galaktose) in die Mukosazelle. Fruktose wird durch erleichtere Diffussion mittels GLUT5 (Glucose transporter 5) apikal aufgenommen. Die erleichterte Diffusion ist nur vom Konzentrationsgradienten des zu transportierenden Moleküls abhängig. Auf der basolateralen Seite werden die Monosaccharide (Glukose, Galaktose und Fruktose) durch erleichterte Diffusion via GLUT2 (Glucose transporter 2) in die Blutbahn transportiert. GLUT2 ist insulinunabhängig und besitzt nur eine geringe Glucoseaffinität (Michaelis-Menten-Konstante: 17 66 mmol l 1 ). Infolgedessen ist die intestinale Glukoseaufnahme abhängig vom Blutzuckerspiegel. Abb. 26-2: Glukoseresorption in Enterozyten 26-4
Glukose ist polar und damit gut im Blut löslich. Die Aufnahme in Skelettmuskel- und Fettzellen erfolgt wiederum durch erleichterte Diffusion mit Hilfe des Insulinabhängigen Transportproteins GLUT4. Dieses Membranprotein ist der wohl wichtigste Glukosetransporter für Muskel- und Fettzellen. Durch seine hohe Affinität ist dieser Transporter für einen Großteil der Glukoseaufnahme in diese Gewebetypen verantwortlich. GLUT4 wird dabei je nach Blutzuckerangebot und Glukosebedarf seiner Zellen reguliert. GLUT4 wird intrazellulär in der Membran von Vesikeln gespeichert. Durch steigenden Blutzuckerspiegel steigt auch der Insulinspiegel an, wodurch Insulinrezeptor-vermittelt GLUT4 in die Zellmembran eingebaut wird. Hierdurch steigt die Glukoseaufnahme der Zelle schnell auf den 20 50-fachen Wert und senkt dadurch den Blutzuckerspiegel. Bei Verringerung des Insulinspiegels werden die GLUT4-Transporter durch Endozytose in die Zellen aufgenommen, so dass sie erneut verwendet werden können. In den Fettzellen kann die Glukose dann in Triacylglycerin umgewandelt werden, während sie in Muskelzellen in Form von Glykogen gespeichert wird. GLUT4 hat demnach die Funktion einer bedarfsorientierten Glukoseversorgung. Neben den erwähnten Glukosetransportern sind GLUT 1 und GLUT3 zu nennen, die für die Grundversorgung vieler Gewebe mit Glukose verantwortlich sind. Dazu gehören auch die ausschließlich auf Glukose angewiesenen Zellen des Gehirns und die Erythrozyten. Der hochaffine Glukosetransport dieser Zellen ist unabhängig von Insulin. Pathophysiologisch bedeutsam ist eine erhöhte Expression von GLUT1 in vielen Karzinomzellen. Damit stellen diese die Versorgung ihres vor allem anaerob laufenden Energiestoffwechsels mit Glukose sicher. Methode Der quantitative Nachweis von Glukose im Blut mittels Teststreifen dient in diesem Praktikumsmodul zur schnellen Überprüfung des Blutzuckerspiegels nach Nahrungsaufnahme. Die Messmethode wird allgemein zur Kontrolle des Blutglukosespiegels (z.b. von Diabetikern) verwendet. Geräte/Material 1. Blutzucker-Meßgerät Advance Monometer 2. Stechhilfe Safety-Lanzetten 18G 3. Advance Monometer Testsreifen 4. 0,33L Coca Cola (35g Zucker) 5. 0,33LTrinkschokolade Chocomel (39g Zucker + 10,9g Eiweiß, 8,9g Fett (287 kcal) 6. 1 Schokoriegel Mars (33g Zucker, 1,9g Eiweiß 8,5g Fett, (228 kcal) 7. Handschuhe 8. Hautdesinfektionsmittel 9. Tupfer 10. Pflaster Durchführung 1. Aufteilung der StudentInnen in 3 Gruppen à4 Personen pro Modul a. Coca Cola-Gruppe b. Chocomel-Gruppe c. Mars-Gruppe 2. Es werden zu 4 Zeitpunkten die Blutglukosewerte gemessen: t=0min, t=10min, t=20min t=30min. a. Die Werte t=0min und t=20min werden vom Sitznachbarn bestimmt, d.h. Punktion und Messung am Probanden b. die Werte t=10min und t=30min werden an sich selbst gemessen, d.h. Punktion und Messung an sich selbst durchführen. 26-5
3. Der Blutglukosewerte wird bestimmt Es wird zur Vereinfachung der Messung empfohlen, die Hände vor der Messung unter warmem Wasser/in der Hosentasche zu erwärmen (bessere Durchblutung der warmen Haut). a. Teststreifen in das Meßgerät einführen b. Fingerbeere desinfizieren c. Sicherung aus der Safety-Lanzette abziehen d. Fingerbeere mit der Safety-Lanzette punktieren e. Den ersten Tropfen mit einem Tupfer abwischen und den folgenden Tropfen mit dem Teststreifen aufnehmen f. Blutstropfen von unten mit dem Meßstreifen aufnehmen (Schwerkraft erleichtert die Füllung) g. Wenn das Gerät piepst, ist die Füllung abgeschlossen, und das Gerät beginnt mit der Messung h. Wert ablesen/notieren. 4. Alle Probanden trinken Cola/Chockomel bzw. essen den Schokoriegel innerhalb von 1 2 min. Zum Schokoriegel werden 0,33L Wasser getrunken. Dananch beginnt die Zeitnahme. 5. Nach 10, 20 und 30 Minuten werden entsprechend Punkt 2 und 3 die Blutglukosewerte gemessen und notiert. 6. Die Werte werden graphisch im beiliegenden Protokollblatt dargestellt. a. Coca-Cola-Gruppe ROT b. Chocomel-Gruppe BLAU c. Schokoriegel-Gruppe SCHWARZ Auswertung und Interpretation Die Steigungen der Kurven der Coca-Cola-Gruppe, der Chocomel-Gruppe und der Schokoriegel-Gruppe werden miteinander verglichen. Interpretation der Ergebnisse: siehe Physiologisches Kernwissen. Klinisches Kernwissen: Reaktive Hypoglykämie Reaktive (oder postprandiale) Hypoglykämie heißt, dass als Reaktion auf eine besonders kohlenhydrathaltige Mahlzeit zu viel Insulin ins Blut ausgeschüttet wird. Die Folge ist eine vermehrte zelluläre Glukoseaufnahme, die den Blutglukosespiegel stark absenkt. Die reaktive Hypoglykämie tritt üblicherweise innerhalb einiger Stunden (zwischen etwa 2-5 Stunden) nach Einnahme einer Mahlzeit auf. Umgekehrt bleibt der Glukosespiegel stabil, wenn keine Nahrungsaufnahme erfolgt. Vorkommen und Häufigkeit Die reaktive Hypoglykämie wird in der Regel bei übergewichtigen Personen beobachtet, deren periphere Zellen durch ständige Zufuhr hochkalorischer, zuckerhaltiger Nahrung eine verminderte Insulinempfindlichkeit (Insulinresistenz) aufweisen. Die reaktive Hypoglykämie kann der Manifestation eines Diabetes Typ-2 vorausgehen. Ursachen Die reaktive Hypoglykämie beschreibt ein starkes Absinken des Blutglukosespiegels wenige Stunden nach Verzehr einer Mahlzeit, die sich überwiegend aus kurzkettigen Kohlenhydraten (hoher glykämischer Index) zusammensetzt. Der Entstehung einer reaktive Hypoglykämie können verschiedene Störungen zugrunde liegen, beispielsweise: eine überhöhte Insulinsekretion, die durch eine verminderte Insulin-Sensitivität der Zielzellen bedingt sein kann. eine beschleunigte Magenentleerung infolge einer Magenoperation oder bei intestinalen Motilitätsstörungen. eine renale Glukosurie, bei der Traubenzucker mit dem Harn ausgeschieden wird. 26-6
Die häufigste Ursache einer nicht-reaktiven Hypoglykämie ist die Überdosierung von Insulin oder oraler Antidiabetika, oder auch die inadäquate Nahrungsaufnahme nach Insulinapplikation bei Diabetes-Patienten. Fasten und Anorexie verursachen aufgrund mangelnder oraler Glukoseaufnahme eine mehr oder weniger ausgeprägte Hypoglykämie. Die durch Alkohol induzierte Hypoglykämie wird durch Depletion von NAD + verursacht, was zu einer Hemmung der Glukoneogenese führt. Ein stark steigender Glukosebedarf der Zellen bei körperlicher Arbeit, Sport und Stress kann den Blutglukosespiegel schnell absinken lassen. Des Weiteren kann Hypoglykämie auch bei bei Tumoren des Pankreas (Insulinom) und bei verminderten Nebennierenrindenfunktion auftreten. Für Letzteres wird ein Mangel an Kortisol und damit die Unfähigkeit, aus Aminosäuren Glukose (Glukoneogenese) zu produzieren, verantwortlich gemacht. Diagnostik Die Diagnose der reaktiven Hypoglykämie basiert auf einer charakteristischen Anamnese und auf einem oralen Glukosetoleranztest (OGT) über 5 Stunden, bei dem alle 30 Minuten Blutproben entnommen werden. Um das Zusammenfallen von chemischer und symptomatischer Hypoglykämie zu belegen, ist es wichtig, jedes subjektive Symptom festzuhalten. Wesentlich ist der Ausschluss oder Nachweis anderer Ursachen, die als organische Erkrankungen eine reaktive Hypoglykämie hervorrufen können. Die Diagnose der sogenannten idiopathischen reaktiven Hypoglykämie kann danach als Ausschlußdiagnose gestellt werden. Therapie Behandlung der reaktiven Hypoglykämie: Die langfristige Behandlung schwerer reaktiver symptomatischer Hypoglykämien besteht generell in der Verordnung einer kohlenhydratarmen Diät mit der Einnahme vieler kleiner Mahlzeiten. Gegebenenfalls müssen diese diätetischen Maßnahmen durch eine medikamentöse Therapie ergänzt werden Behandlung von Hypoglykämien nicht reaktiven Ursprungs: Das Grundprinzip der Therapie besteht darin, den Patienten schnell verfügbare Kohlenhydrate zu verabreichen und/oder durch Glukagongabe endogene Kohlenhydrate zu mobilisieren. Je nach Zustand des Patienten (wach und ansprechbar oder bewusstlos) erfolgt die Kohlenhydratgabe oral (Traubenzucker, Säfte, Limonade) oder i.v. Schokolade oder andere fettreiche Süßigkeiten sind zur Soforttherapie nicht geeignet, da Fett die Magenentleerung und damit die intestinale Resorption der Kohlenhydrate verlangsamt. Wichtig ist es, nach den schnellen Kohlenhydraten noch komplexe Kohlenhydrate wie Brot oder Kekse zu essen, um den Blutzucker zu stabilisieren und die Glykogenspeicher wieder aufzufüllen. Bei einem bewusstlosen Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus liegt sehr wahrscheinlich eher eine Hypoglykämie als ein hyperglykämisches Koma vor. Unterscheiden lassen sich die beiden Zustände auch dadurch, dass sich bei einer Hyperglykämie das Bewusstsein im Lauf von Stunden oder Tagen langsam eintrübt, während ein hypoglykämisches Koma deutlich schneller auftritt. Im Zweifelsfall ist es besser, von einer Hypoglykämie auszugehen und Glucagon zu verabreichen, denn es ist lebensgefährlich, eine massive Unterzuckerung nicht zu behandeln. 26-7