Pharmakogenetik in der Hausarztpraxis im Zeitalter des aufgeklärten Patienten Inhalt Definition von Pharmakogenetik (PGx) & Background http://ukc.insel.ch In welchen Situationen sind PGx-Tests sinnvoll Der aufgeklärte Patient im Genomics-Zeitalter => Herausforderungen für den Hausarzt der Beratung des Patienten bezüglich PGx-. Carlo Largiadèr Diagnostisch Therapeutisches Seminar, Bern, 26.4.2012 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 2 Aktuelle Medikamentenverschreibung Basierend auf: Zeichen und Symptomen Durchschnittlicher Wirkung Genetische Variabilität im Menschen ca. 3,2 Milliarden Basenpaare < 2% codieren für Proteine 20 000-25 000 Gene Konsequenz: Ein Teil der Patienten spricht auf die Therapie an ein Teil nicht ein Teil hat schwere Nebenwirkungen Menschen nur zu 99.5 % genetisch identisch (0.1% SNPs & 0.4% Copy Number Variation) durchschnittlich alle 1200 bp 1 SNP (8 SNPs in 10 000 bp) > 60 000 SNP in gencodierenden Regionen > 1.2 Mio SNPs in Genregionen Durchschnittlich 1 proteinverändernder SNP pro Gen SNP: Single Nucleotide Polymorphism PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 3 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 4 Ziele der Pharmakogenetik PGx PGx untersucht Einfluss von interindividuellen genetischen Variationen auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Medikamenten Variation in Wirkung/ Nebenwirkung andere Medikamente Genetische Faktoren Umwelteinflüsse Zielmolekül Medikament Transport Metabolismus Zelle Hyp. Bespiel: Dosisanpassung mittels PGx Anzahl funktionaler Genkopien Genetischer Status des abbauenden Enzyms: 0 1 2 3 0 1 2 3 Toxizität Effizienz weniger Versuch und Irrtum (das richtige Med.) Dosierung angepasst an Metabolismus des Patienten Sicherheit weniger schwere Nebenwirkungen Toxizität/Nebenwirkungen therapeutisches Fenster keine Wirkung keine Wirkung Kirchheiner et al. (2005) PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 5 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 6 1
PGx-Potential: Unterschiedliche Wirkung von Medikamenten PGx-Potential: individuelle Dosisanpassung Erhaltungsdosis von Warfarin: grosse interindividuelle Variabilität Medikamente wirken im Schnitt nur in ca. 50% der behandelten Personen! Spear et al., 2001 BMJ PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 7 Daten: International Warfarin Pharmacogenetics Consortium & Pharmacogenomics Knowledge Base Kurnik et al. (2009) Pharmacogenomics, 10 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 8 PGx-Potential: Vermeidung von Medikamenten-Nebenwirkungen 5% aller Hospitalisierungen auf Grund von Medikamentennebenwirkungen 10-20% aller hospitalisierten Patienten haben schwere Nebenwirkungen (USA: 2 Mio Fälle im Jahr 1994) 0.1 % der Spitalpatienten sterben an Nebenwirkungen (USA: 100 000 Todesfälle im Jahr 1994) 4. - 6. - häufigste Todesursache bei Spitalpatienten Pirmohamed et al., 1998 BMJ PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 9 Beispiel : Cytochrom P450 2D6 Verantwortlich für den Abbau von Fremdstoffen im Körper Abbau von ca. 25% aller Medikamente Grosse Unterschiede in der Aktivität zwischen verschiedenen Menschen: Ca. 0.3-0.6% der Menschen (CH) haben CYP 2D6 dupliziert (UM) Abbau zu schnell Keine Wirkung bei normaler Dosis Zu starke Wirkung bei gewissen Prodrugs Ca. 8% der Menschen (CH haben keine CYP 2D6 Enzyme (PM) Debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine metabolic ratio Abbau zu langsam Medikamentenspiegel zu hoch bei normaler Dosis Hohes Risiko für NW Keine Wirkung bei gewissen Prodrugs Weinshilboum (2003) PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 10 Ein Fallbeispiel In welchen Situationen sind PGx-Tests sinnvoll Mann, 62 Jahre Chronische Lymphatische Leukämie (Chemotherapie) Symptome: Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Fieber, Husten Diagnose: Lungenentzündung (Lobärpneumonie) Behandlung: Antibiotika, Codein gegen den Husten Am 4. Spitaltag: Koma Morphin-Werte im Blut 20-80x höher als erwartet CYP2D6 Genotypisierung zeigt eine Duplikation des Gens Abbau/ Ausscheidung Ausscheidung Gasche et al., NEJM (2004) Sinnvoll sobald abhängig vom Testresultat eine konkrete Therapieempfehlung zu erwarten ist: z.b. Medikament A oder B oder Initialdosis um 50% reduzieren Voraussetzungen bei Auftragserteilung: - Fragestellung ist klar definiert. - Limitationen des Test und - mögliche Therapieentscheide sind bekannt. - PGx-Test ist schnell genug n = 495 Warfarinbehandlung zur Prävention von venösen Thromboembolien CYP2C9 and VKORC1 => Genetische Tests müssen schnell sein Ferder et al. (2009) Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 11 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 12 2
Der aufgeklärte Patient im Genomics(-Internet)-Zeitalter PGx-Testing- aktuelle Situation: Zur Zeit nur wenige klinisch-relevanter PGx-Test => FDA-Liste. Schwache Datenlage: viele signifikante Assoziationen in der Literatur publiziert aber viele widersprüchliche Resultate (Qualität der Studie) Weitgehendes Fehlen von Guidelines (i.r. keine Pflichtleistungen) Meist Abklärung der Ursache von Nebenwirkungen Der aufgeklärte Patient im Genomics(-Internet)-Zeitalter PGx-Testing- aktuelle Situation: Zur Zeit nur wenige klinisch-relevanter PGx-Test => FDA-Liste. Schwache Datenlage: viele signifikante Assoziationen in der Literatur publiziert aber viele widersprüchliche Resultate (Qualität der Studie) Weitgehendes Fehlen von Guidelines Meist Abklärung der Ursache von Nebenwirkungen Aber! Viele spezielle Situationen, in welchen ein PGx-Test klare Aussagen liefert. PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 13 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 14 Der aufgeklärte Patient im Genomics- (Internet)-Zeitalter Persönliche Genomanalysen werden zunehmend erschwinglich für Privatpersonen erschwinglich und zugänglich Die zukünftige Herausforderung für die Hausärzte: der informierte Patient. Patienten informieren sich zunehmend eigenständig im Internet über Medikamente, Theraphien etc. Satz aus einem Gesundheitsforum:... Für aufgeklärte und mündige Patient/Innen ist es unerläßlich sich mit den Wirkungen und Nebenwirkungen eines verordneten Medikamentes zu befassen. Wir haben uns daher für Sie auf die Suche nach den umfassendsten und aussagekräftigsten Informationsseiten im Internet begeben.. und praktische Links zum Themengebiet Arzneimittel und Medizinprodukte recherchiert... PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 15 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 16 Patienten können ihre persönlichen Genome auf dem Internet selbst analysieren => Gefahr der Überinterpretation Beispiel: DPYD-Skipping-Mutation und 5-Fluorouracil-NW PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 17 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 18 3
Relevanz von Polymorphismen durch die User festgelegt Weshalb wurde getestet? Wie wurde getestet? PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 19 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 20 Weshalb wurde getestet? Wie wurde getestet? Was ist die Interpretation? (Grösster Beratungsbedarf) Cave: Mehr als 1/3 von 42 vererbten PGx-Varianten sind mit einer Erkrankung assoziiert, die nichts mit der Indikation des Tests zu tun hat (Haga und Burke 2008). Bsp.: APO-E4-Testung (Warfarin, Statine): Kann Informationen, über das Risiko an Alzheimer und Koronarer Herzkrankheit zu erkranken, enthalten. PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 21 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 22 (z.b. Frequenzen in der Population, genotyp-spezifische Toxizitätsrisiken => relative Risiken möglichst mit absoluten Zahlen erklären = Interpretation und spez. Empfehlung in die Perspektive rücken ). Der z.b. Befund sollte klar Bezug nehmen auf die Fragen: A priori Risiko für NW =10% => 10 von 100 Patienten Nach dem Test: 5% (normal) => 5 von 100 10% (IM) => 10 von 100 75% (PM) => 75 von 100 (z.b. Frequenzen in der Population, genotyp-spezifische Toxizitätsrisiken => relative Risiken, Odds ratios etc. möglichst mit absoluten Zahlen erklären = Interpretation in die Perspektive rücken ). PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 23 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 24 4
Hormone receptor positive postmenopausal breast cancer patients Der (n = Befund 492) sollte klar Bezug nehmen auf die treated with Fragen: adjuvant tamoxifen. Schroth et al. Clin Cancer Res; 16(17) September 1, 2010 Was sind die Limitationen des Tests? Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 25 PGx in der Hausarztpraxis / C. Largiadèr / 26. April 2012 26 5