Konservative Therapie der PAVK

Konservative Therapie der PAVK Holger Lawall Gefäßzentrum Abteilung Angiologie / Diabetologie Gefäßzentrum Asklepios Westklinikum Hamburg Akad. Lehrkrankenhaus d. Universität Kiel Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Wann welche Behandlung? Stadium I : Risikofaktorenmanagement Stadium II : je nach Lebensqualität Therapiewunsch, Aufklärung Stadium III / IV : Revaskularisation Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Gehtraining Bei Fehlernährung und / oder Bewegungsmangel wird eine Lebensstiländerung empfohlen (Konsensusempfehlung)

Risikoindikatoren für Gesamtmortalität oder schwerwiegendes vaskuläres Ereignis getabi Diehm 2010 Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse: Herzinfarkt, koronare Revaskularisation, Schlaganfall, Revaskularisation an den Karotiden, Amputation oder periphere Revaskularisation DGG 2012

Leitlinienempfehlungen : S3-LL PAVK Gehtraining Thrombozytenfunktionshemmer : ASS 100 mg/d, Clopidogrel 75 mg/d Risikofaktorenmanagement : 1. Nikotinstopp 2. Cholesterin < 200 mg/dl bzw. LDL-Cholesterin < 100 mg/dl * 3. Blutdruckzielwert < 140 / 90 mmhg Betablocker nicht kontraindiziert 4. Blutzuckerkontrolle, HBA1c- Ziel < 7 % * * fehlende bzw. schlechte Evidenz Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Risikofaktoren der PAVK : Nutzen der Sekundärprävention Lawall H, Diehm C. Med Klin 2008;103:198-209 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Reduktion der Mortalität bei PAVK durch medikamentöse Behandlung Medikamente Hazard ratio (95% CI) Statine 0.46 (0.36 0.58) Betablocker 0.68 (0.58 0.80) Aspirin 0.72 (0.61 0.84) ACE - Hemmer 0.80 (0.69 0.94) n=2420; median follow-up: 8 years Feringa HH et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47(6): 1182 1187 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Statindauertherapie bei Diabetikern mit PAVK verbessert signifikant Gefäßprognose und Überleben (HR 0,39; 95%CI 0,26-0,61) Feringa H el. Glycemic control, lipid-lowering treatment and prognosis in diabetic patients with peripheral atherosclerotic disease. Annals of Vasc Surg 2007;21:780-789 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Versorgungssituation 2007 Statine 14,6% 16,8% 22,3% 46,0% 47,9% Keine* PAVK + Keine* KHK/CVD* Beta- Blocker 25,5% 27,6% 26,4% 52,9% 52,3% alleinige asymptomatische PAVK TFH*** 22,3% 34,3% 49,0% 73,0% 77,6% Verordnungshäufigkeit * bzw. nicht bekannt ** Z.n. Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare oder Karotiden-Revaskularisation ***Thrombozytenfunktionshemmer ASS, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol % alleinige symptomatische PAVK alleinige KHK/CVD** PAVK + KHK/CVD** DGG 2012

Diabeteseinstellung und PAVK 15 % Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen 34 % Reduktion Majoramputation Ray KS et al. Lancet 2009;373:1765-72

Behandlung der Claudicatio Therapie Intervention Wirkung Nebenwirkungen Gehtraining 3 x 30-60 Min./W 100-150 % Steigerung der maximalen Gehstrecke, Verbesserung Lebensqualität Senkung Komorbidität PTA orientiert an Ort u. Morphologie OP abhängig von Lokalisation u. Morphologie Verbsserung Gehleistung und Lebensqualität (6 Mo.) 75-100 % Verbesserung max. Gehstrecke, Verbesserung Lebensqualität keine 0,5 % SAE 2 % Mortalität, 5 % Morbidität DGG 2012 Stewart KJ et al. NEJM 2002;347:1941-51

Gehtraining bei Claudicatio Nutzen belegt für körperliches Training Unter Training Verbesserung der Gehleistung von 60-330 % 7 Studien zur maximalen Gehstrecke : Verbesserung unter strukt. Training signifikant gegenüber unstrukt. Gehen (150 m im Mittel, 0,58 (95%KI 0,31-0,85) nach 3 Monaten Wirksamkeit unbekannt bezügl. Lebensqualität, Art der körperl. Bewegung, Langzeitwirkung nach 6 Mo. Cochrane Library 2007, Issue 1 CD003748

Bewegung = körperliche Aktivität Strukturiertes Gefäßtraining 3 mal / Woche Verbesserung der Gehleistung um 337 % Senkung Komorbidität KHK : -21 % Insult : -17 % Hospitalisierung : - 27 % Labs et al. Eur J Vasc Surg 2012 DGG 2012

Bewegung = körperliche Aktivität Strukturiertes Gefäßtraining 3 mal / Woche Verbesserung der Gehleistung um 337 % Senkung Komorbidität Labs et al. Eur J Vasc Surg 2012 05.03.2013 14

Gehtraining Strukt. Gehtraining besser als reine Bewegung 2-3 x /Woche 30-45 Min. Armübungen ebenfalls hilfreich Ausdauertraining besser als Krafttraining chmidt-trucksäss A. Exercise as a treatment option in peripheral arterial disease Cardiovas Med 2012;15:79-84 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Intermittent Claudication : Clinical effectiveness of endovascular revascularisation versus supervised hospital-based exercise training randomized controlled trial Intervention n=75 Spronk S et al. Radiology 2009;250:586-595 Gehtraining (2 x30 / W) n=75 ABI 0,14 (0,08-0,19) 0,03 (-0,01-0,07) Max. schmerzfreie Gehstrecke (m) Max. Gehstrecke (m) Lebensqualität* 679 (6 Mo) 806 (12 Mo) 755 (6 Mo) 826 (12 Mo) 0,6 (0,1-1,1) (6 Mo) 0,7 (0,3-1,1) (12 Mo) 899 (6 Mo) 943 (12 Mo) 1138 (6 Mo) 1034 (12 Mo) 0,7 (0,4-1) (6 Mo) 0,6 (0,3-0,9) (12 Mo) * Vascular Quality of Life Questionnaire Score 5 Pat. in der Interventionsgruppe wurden in 12 Mo. am Gefäß operiert, 7 AEs DGG 2012

CLEVER-Studie Supervised Exercise Versus Primary Stenting for Claudication Resulting From Aortoiliac Peripheral Artery Disease: Six-Month Outcomes From the Claudication: Exercise Versus Endoluminal Revascularization (CLEVER) Study. Murphy, Timothy; Cutlip, Donald; Regensteiner, Judith; Mohler, Emile; Cohen, David; Reynolds, Matthew; MD, MSc; Massaro, Joseph; Lewis, Beth; Cerezo, Joselyn; Oldenburg, Niki; Thum, Claudia; Goldberg, Suzanne; Jaff, Michael; Steffes, Michael; Comerota, Anthony; Ehrman, Jonathan; Treat-Jacobson, Diane; RN, PhD; Walsh, M; Eileen RN, PhD; Collins, Tracie; Badenhop, Dalynn; Figure. Consolidated Bronas, Standards Ulf; Hirsch, of Alan Reporting Trials (CONSORT) diagram. Circulation. 125(1):130-139, January 3/10, 2012. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.075770 2012 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association. 2

CLEVER Studie n=111, aorto-iliacale Läsionen Supervised Exercise Versus Primary Stenting for Claudication Resulting From Aortoiliac Peripheral Artery Disease: Six-Month Outcomes From the Claudication: Exercise Versus Endoluminal Revascularization (CLEVER) Study. Murphy, Timothy; Cutlip, Donald; Regensteiner, Judith; Mohler, Emile; Cohen, David; Reynolds, Matthew; MD, MSc; Massaro, Joseph; Lewis, Beth; Cerezo, Joselyn; Oldenburg, Niki; Thum, Claudia; Goldberg, Suzanne; Jaff, Michael; Steffes, Michael; Comerota, Anthony; Ehrman, Jonathan; Treat-Jacobson, Diane; RN, PhD; Walsh, M; Eileen RN, PhD; Collins, Tracie; Badenhop, Dalynn; Bronas, Ulf; Hirsch, Alan Circulation. 125(1):130-139, January 3/10, 2012. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.075770 Gehleistung auf Laufband besser bei Gehtraining Lebensqualität besser bei Stent-PTA HDL u. Fibrinogen bei Training sign.besser DGG 2012 2

Endpunkte nach 6 Monaten Table 3. Six-Month End Points and Risk Factors 2012 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association. 2

Lebensqualität Table 4. Six-Month Leg Symptoms and Quality of Life 2012 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association. 2

Gehtraining und Kosten Langzeiteffekte von häuslichem struk. Gefäßsport Verbesserung Gehleistung (342 %) Verbesserung Lebensqualität u. phys. Aktivität Fakhry F et al. Arch Phys Med Rehab 2011;92:1066-73 Kostensteigerung für PTA und Bypass von 2001-2007 PTA : 8670 USD -> 14.084 USD Bypass: 9322 USD > 12.681 USD Mortalität 0,1 bzw. 0,2 % Trends in the national outcome and costs for claudication and limb threatening ischemia : angioplasty vs bypass graft Sachs F et al. J Vasc Surg 2011;54:1021-31

Diabetes mellitus - Inzidenz 100% 95% 75% 60% 50% 45% 25% 0% 6% gesamt 1 PAVK2 PAVK CLI 3 4 Unterschenkel Unterschenkel 1. Deutsches Diabetes-Zentrum 2011 2. TASC 2 3. YUKON, Destiny, Achilles 4. Manzi 2010

Patency Rate Diabetiker haben schlechtere Ergebnisse Primäre Offenheit nach allen Interventionen (Fem.-pop. + US) bei Diabetes, N=730, 2001-2006 Pat. mit Diabetes: 422 Kein Diabetes: 308 month DGG 2012 DeRubertis BG et al. Ann Surg.2007

Cilostazol bei Claudicatio Ref.- Nr. Autor, Jahr Hyperlink Originalarbeit Studientyp Intervention (Details, Intensität, Behandlungs dauer) Monat e n =? Int./Ko. Zielkriterien Ergebnis (z.b. Effektstärke, Signifikanz, Ereignisrate) Kontrollintervention Beurteilung (++ + - --) Kommentar (z.b. spezielle Population, meth. Schwächen, Anwendbarkeit) Dawson 2000 Am J Med Kontrolliert randomisie rt, doppelblind Cilostazol Pentoxifyllin, Placebo 6 698 Gehleistung, ABI, Lebensqualität Cilostazol signifikant besser als Pentoxi u. Placebo ++ Pentoxifyllin = Placebo Dawson 1998 Circulation Randomisi ert doppelblind Cilostazol Placebo 283 189/94 Gehleistung ABI Cilostazol besser als Placebo + Money 1998 J Vasc Surg s.o s.o s.o 3 239 Gehleistung,ABI Lebensqualität s.o ++ Beebe 1999 Arch Int Med s.o. s.o. s.o. 189 Gehleistung, ABI s.o + Otsuka 1996 Cochrane s.o. Cilostazol 50 / 100 / 150 mg Placebo 3, 6 711 Gehleistung, ABI Cilstazol signifikant besser ++ Nutzen-NW Verhältnis bei 100mg am besten Metaanalyse : Regensteiner JG et al. Effect of cilostazol in patients with intermittent claudication due to peripheral arterial disease: a meta-analysis of six randomised controlled trials. J Am Geriart Soc 2002;50:1939-46 Cochrane : Robless P et al. Cilostazol for peripheral arterial disease. Cochrane Database of Systematic Review 2007;1 CD 003748 Leitlinien : ACC/AHA 2005, TASC 2007, SIGN 2006, ESC 2007 Sicherheit : Hiatt WR et al. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral arterial disease : The CASTLE-Study. J Vasc Surg 2008;47:330-36 : keine Steigerung der Mortalität, keine erhöhte Blutungsneigung (n=1899, doppel-blind, placebo-kontrolliert) Additive Effekte : Reduktion Restenose

Naftidrofuryl bei Claudicatio intermittens 7 Studien 1266 Patienten Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke um 37 % Responserate 55 % der Patienten de Backer TLM et al. Cochrane Library 2008, Issue 2

Cilostazol und Naftidrofuryl Vergleich hinsichtlich maximaler Gehstrecke MWD (m) 95%CI Cilostazol 1515 Pat. 49,7 (24,2;75,2) Naftidrofuryl 1084 Pat. 22,3 (17,1; 27,6) de Backer TLM et al. Cochrane Library 2008, Issue 2 Robless P et al. Cilostazol for peripheral arterial disease (Review) Cochrane Library 2007, Issue 1

SP 580 : Ergebnisse Gehstrecke initial Gehstrecke nach 6 Monaten PGE 1 64 m 136 m Pentoxifyllin 66 m 143 m Kein Unterschied der Gehleistung nach 8 Wochen Therapie und nach 6 Monaten Schmerzfreie und maximale Gehstrecke gleich Mittl. Anstieg in bd. Gruppen um ca. 80 m Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Kritische Extremitätenischämie Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Rekonstruktion des arteriellen Zuflusses Interventionell Lyse PTA/Stent Operativ TEA oder Bypass Ausschaltung von Aneurysmata als zusätzliche Emboliequelle (trash-foot) Materialien Vene Revaskularisation wann immer möglich! Kunstoff (PTFE, Dacron) Beckenetage aber in 10 20 % nicht möglich! Y-Prothese Aorto-femoraler Bypass Iliaco-femoraler Bypass Axillo-femoraler Bypass Femoro-femoraler. Crossover-Bypass OS-/US-Etage Fem.-pop. I - III Bypass kurzer US-Bypass Pop-cruraler Bypass Pedaler Bypass Composite-Bypass Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Prostanoids compared with Placebo for CLI Outcome Risiko (95% KI) Plazebo / Prostanoide Rel. Effekt (95% KI) Pat.-Zahl (n) Studien Evidenzgrad Schmerzreduktion (mittl. Follow up 21,4 W.) 271 / 1000 358 / 1000 RR 1,32 (1,1-1,57) 1116 9 Studien gering Ulkusheilung (mittl Followup 17,5 W.) 322 / 1000 496 / 1000 RR 1,54 (1,22-1,96) 1132 8 Studien sehr gering Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischemia Cochrane Data Syst Review 2010; Issue1 CD 006544 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Prostanoids compared with Placebo for CLI Outcome Risiko (95% KI) Placebo / Prostanoide Rel. Effekt (95% KI) Pat.-Zahl Evidenzgrad Amputationen 267 / 1000 238 / 1000 0,89 (0,76 1,04) 1790 9 Studien gering Mortalität 92 / 1000 98 / 1000 1,07 (0,65 1,75) 1391 5 Studien sehr gering Nebenwirkungen 310 / 1000 728 / 1000 2,35 (1,99 2,78) 716 8 Studien gering Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischemia Cochrane Data Syst Review 2010; Issue1 CD 006544 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Outcome Mortalität : Prostanoide vs. Placebo Studie Prostanoide n/n Placebo n/n Gewicht Risk ratio (95% KI) Brass 2006 18/179 10/177 25,1 % 1,78( 0,83-3,75) Dormandy 2000 (A) Dormandy 2000 (B) 14/116 12/62 26,6 % 0,62 (0,31-1,26) 55/417 25/207 40,4 % 1,09 (0,70-1,70) Linte 1991 5/100 2/105 7,9% 2,63 (0,52-13,22) Gesamt 95 % KI 1,14 (0,70-1,85) Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischemia Cochrane Data Syst Review 2010; Issue1 CD 006544 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Prostanoids compared with Placebo for CLI Reduktion Majoramputation durch Iloprost : RR 0,69 ; 95 % KI 0,52 0,93 Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischemia Cochrane Data Syst Review 2010; Issue1 CD 006544 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Ergebnis in Abhängigkeit vom Behandlungsverfahren Keine Angiographie N =345 Medikament. Therapie N=297 Interventionell N=314 Gefäß-OP N=190 Prim. Heilung 127 (37 %) 96 (32%) 121 (39%) 71 (37%) Minoramputation 36 (10%) 43 (14%) 60 (19%) 45 (24%) Majoramputation 33 (10%) 45 (15%) 34 (11%) 31 (16%) 43 % 31 % 34 % Tod 128 (37%) 84 (28%) 63 (20%) 35 (18%) Apelquist J. et al. J Vasc Surg 2011;53:1582-88 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Angiologische Therapie bei CLI Lawall H et al. Eur J Int Med 2009;20:616-21 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Angiologische Therapie bei CLI Prospektives multizentrisches Register : Follow up 18 Monate, Diabetikeranteil 56 %, MRSA 9,8 %, n= 155 Majoramputation Mortalität Amp.-freies Überleben Endovaskulär 14,5 % 25,5 % 60 % Prostanoide 6,3 % 27,5 % 66,3 % Best medical therapy (BMT) 26,7 % 26,6 % 46,7 % Lawall H et al. Eur J Int Med 2009;20:616-21 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Als einzige geeignete medikamentöse Behandlungsmethode bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie, die nicht für eine Revaskularisation geeignet sind, kommen parenteral applizierbare Prostanoide zum Einsatz. (Empfehlungsgrad A, Evidenzklasse 1) Die Gabe von Prostanoiden führt bei bestimmten Patienten zu einer verbesserten Ulkusheilung und einer Abnahme der Amputationsrate. (Konsenspunkt) Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Therapie der PAVK bei CLI TFH, Statin, Betablocker,ACE-Hemmer Gefäßsport / Diabetikersport Versuch der Revaskularisation Falls nicht möglich : Prostanoide Gentherapie : out Stammzelltherapie : experimentell Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Kostenlos zu bestellen unter: www.dga-gefaessmedizin.de Hamburger Diab. Fußnetz 2012

DGG 2012

Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Vergleich POBA vs. DEB POBA DEB Läsionslänge 183 mm 173 mm Restenose 61% > Reduktion 50% 3 Mo d. Restenoserate 69% 27% Restenose d. gesamten Segmentes 56% 10% Länge d. Restenose 155 mm 64 mm Schmidt A., LINC 2011 DGG 2012

Interventionelle Therapie bei CLI n Pat. Typ Ereignis Ereignisrate (%) Laird 2006 155 Multizentr. Amputationsfreies Überleben (6 Mo) Bosiers 2007 51 Multizentr. Amput-freies Überleben (1 J.) De Rubertis 184 Monozentr. Beinerhalt (1 J.) Prim. Offenheit (1J.) Prim. Offenheit ((2.J.) Giles 2008 176 Monozentr. Beinerhalt (1 J.) Überleben (1.J) Romiti 2008 Metaanalyse Prim. Offenheit (1.J) Sek. Offenheit (1 J.) Beinerhalt (1 J.) Überleben (1 J.) 82 79 88 54 43 84 81 58 68 86 87 Schanzer A et al. Critical limb ischemia. Curr Treat Opt Cardiovasc Med 2011;12:214-19 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Erste Ergebnisse ermutigend, v.a. bei TAO BONMOT Studie PROVASA - Studie 18 Studien bisher, nur 1 RCT weltweit insgesamt 298 Pat. publiziert offen : Zellart, Dosis, Applikationsform BONMOT 1 : 50 % Überleben ohne Majoramputation Diabetikeranteil ca 70 %! PROVASA : kein Vorteil! Amann et al 2008 Sprengers Hamburger Diab. RW Fußnetz et 2012 al. Ann Surg 2008;247:411-20

PROVASA 3 monatige Therapie BM-MNC Ereignis BM-MNC Placebo 4-6 Mo. 7-12 Mo > 12 Mo Majoramputation 3 1 2 1 2 Tod 1-5 - 2 NPL 1 - - - - Intraarterial Administration of Bone Marrow Mononuclear Cells in Patients with Critical Limb Ischemia Walter DH et al. Circ Cardiovasc Interv 2011;4 doi:10.1161 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

TACT - Studie 115 Pat. (74 CLI, 41 TAO) Follow up 25,3 Mo.(8-69) CLI multizentrisch prospektiv TAO Überlebensrate 80 % (95% CI 68-91) 100 % Amputationsfrei 60 % (95% CI 46-74) 91 % (95%CI 81-100) Ulkusgröße 3,5 cm² (0-77) 1,8 cm² (0-35) Matoba S et al. Am Heart J 2008;156:1010-18 Hamburger Diab. Fußnetz 2012

Amp.-freies Überleben Anzahl Ereignisse Hazard ratio PTA OP * Gesamt 106 98 0,89(0,68-1,17) 0,88(0,66-1,16) Bis 6 Mo 46 50 1,07(0,72-1,6) 1,04(0,69-1,56) Nach 6 Mo 60 48 0,75(0,51-1,1) 0,73(0,49-1,07) Nach 2 J. 28 16 0,44(0,22-0,88) 0,37(0,17-0,77) Gesamtmortalität Gesamt 87 79 0,90(0,66-1,22) 0,95(0,69-1,29) bis 6 Mo 26 31 1,20(0,71-2,02) 1,27(0,75-2,15 Nach 6 Mo 61 48 0,78(0,53-1,13) 0,81(0,55-1,19) Nach 2 J. 27 11 0,38(0,19-0,77) 0,34(0,17-0,71) adjustiert nach Alter, Geschlecht, Klinik, BMI, Raucher, Diabetes, Krea., CSE-Hemmer post hoc Analyse

Prostanoide bei CLI Randomisierte, doppelblinde Studien : Diabetikeranteil 60-100 % n Mortalität Majoramputation Ulcusheilung Stiegler 1992 Placebo PGE1 37 36 n.a. 8 % 3 % n.a. Brock 1990 Placebo Iloprost 53 56 n.a. 10 % 27 % 23 % 62 % Norgren 1990 Placebo PGE 1 53 53 15 % 10 % 43 % 32 % 25 % 41 % Hamburger Diab. Fußnetz 2012