Schilddrüsenknoten Klinik und Differentialdiagnose

PRAXIS Mini-Review Praxis 2009; 98: 83 90 83 Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Medicina nucleare, Bellinzona L. Giovanella Schilddrüsenknoten Klinik und Differentialdiagnose Thyroid Nodules: Clinical Management and Differential Diagnosis Zusammenfassung Schilddrüsenknoten sind häufig, und oft sind sie gutartig. Die Prävalenz liegt zwischen 3 7% (Palpation) und 50% (Sonographie). 5 10% der Schilddrüsenknoten sind maligne. Die Schilddrüsensonographie eignet sich nicht als Screening-Untersuchung, trotzdem sollten alle Patienten mit einem palpablen Knoten sonographiert werden. Ergibt der Ultraschall verdächtige Befunde oder bestehen klinische Risikofaktoren, sollte eine sonographisch geführte Feinnadelpunktion vorgenommen werden. Die Schilddrüsenszintigraphie erlaubt die Identifikation von (benignen) funktionellen Knoten bei tiefem oder supprimiertem TSH. Schlüsselwörter: Schilddrüsenknoten Thyreotropin Szintigraphie Sonographie Zytologie Schilddrüsenknoten werden sehr häufig gefunden, die palpatorische Prävalenz liegt bei 3 7%, diejenige der Sonographie bei 30 50%. Dabei werden sehr oft klinisch inapparente Knoten (sog. Inzidentalome) diagnostiziert [1]. Schilddrüsenknoten kommen häufiger bei Frauen, mit zunehmendem Alter, in jodarmen Gebieten und bei Personen, die ionisierenden Strahlen ausgesetzt waren, vor [2]. Wichtig ist in jedem Fall der Ausschluss einer malignen Läsion, zirka 2 5% der Knoten sind bösartig. Die häufigsten Ursachen der Schilddrüsenknoten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Tatsache, dass Schilddrüsenknoten insgesamt sehr häufig, maligne Schilddrüsentumoren jedoch vergleichsweise selten sind, stellt gewisse Anforderungen an die Diagnostik. In diesem Artikel soll eine Abklärungsstrategie aufgezeigt werden, die sowohl die klinisch-diagnostische Effizienz als auch die Kosteneffektivität berücksichtigt. Klinische Beurteilung Anamnese Tab. 1: Die häufigsten Ursachen von Schilddrüsenknoten Benigne Knoten (95%) Maligne Knoten (5%) Hyperplastische Knoten Papilläres Karzinom Kolloidstruma Follikuläres Karzinom Autoimmunthyreoiditis Medulläres Karzinom Einfache und hämorrh. Zysten Anaplastisches Karzinom Follikuläres Adenom Malignes Lymphom der SD Subakute Thyreoiditis Metastasen Das Risiko für das Vorliegen eines malignen Knotens ist erhöht bei positiver Familienanamnese bezüglich medullärem (MTC) oder papillärem (PTC) Karzinom, MEN2 (multiple endokrine Neoplasien Typ 2), Gardner- oder Cowden-Syndrom. Das Risiko eines malignen Knotens ist bei Männern höher als bei Frauen und, generell, ebenfalls erhöht bei St. n. Bestrahlung des Halses. Eine rasche Grössenzunahme des Knotens, Schluckbeschwerden und/oder Veränderungen der Stimmlage sind sehr verdächtig auf Maliginität. Dabei darf nicht vergessen werden, dass der grösste Teil der Patienten mit malignem Schilddrüsenknoten asymptomatisch ist [4]. Palpation Leider gibt es keine klinischen Zeichen, die eine eindeutige Unterscheidung zwischen malignen und benignen Knoten erlauben würden. Zwar können erhöhte Konsistenz, verminderte resp. fehlende Verschiebbarkeit des Knotens und/ oder vergrösserte Lymphknoten einen Im Artikel verwendete Abkürzungen: ft3 freies Trijodthyronin (T3) ft4 freies Thyroxin (T4) FDG 18F-Fluorodeoxiglukose FNP Feinnadelpunktion MEN2 multiple endokrine Neoplasien Typ 2 MTC medullary thyroid cancer PTC papillary thyroid cancer TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon TPO-Ak Anti-Thyreoperoxidase-Antikörper Tg-Ak Anti-Thyreoglobulin Antikörper 2009 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern DOI 10.1024/1661-8157.98.2.83

PRAXIS Mini-Review Praxis 2009; 98: 83 90 84 Tab. 2: Schilddrüsenknoten: mögliche Hinweise auf Malignität Anamnese Palpation Positive Familienanamnese bez. MTC oder MEN2 Harter Knoten Männliches Geschlecht Fixierter Knoten Alter <20 oder >70 Jahren Zervikale Lymphadenopathie St.n. Bestrahlung des Halses Grössenzunahme des Knotens Husten, Dysphonie, Dysphagie, Dyspnoe MTC: medullary thyroid cancer, MEN2: multiple endokrine Neoplasien Typ 2 TSH Labor TSH, ft3 und ft4 Einen ersten Hinweis auf die Schilddrüsenfunktion gibt der TSH-Spiegel [6]. Ein normaler Wert schliesst sowohl eine primäre Hyperthyreose als auch eine primäre Hypothyreose aus. Bei pathologischem TSH ist die Bestimmung des freien T4 indiziert, um die Hypo- resp. Hyperthyreose (hier kann auch die Bestimmung des freien T3 nützlich sein) genauer zu definieren [7]. vermindert (0.40 mu/l) ft4/ft3 normal (0.40 4.00 mu/l) STOP Abb. 1: Schilddrüsenknoten: Laboruntersuchungen erhöht (4.00 mu/l) ft4/anti-tpo Schilddrüsenantikörper Die Bestimmung der Anti-TPO-Ak (Anti-Thyreoperoxidase-Antikörper) sollte nur bei Verdacht auf eine Autoimmunthyreoiditis (TSH erhöht, palpatorische Hinweise) erfolgen. Auch die Anti-Thyreoglobulin-Antikörper müssen nicht routinemässig untersucht werden, die Bestimmung kann aber bei Verdacht auf Autoimmunthyreoiditis und negativen TPO-Ak hilfreich sein [8] (Abb. 1). Thyreoglobulin Der Thyreoglobulinspiegel ist ein wichtiger Verlaufsparameter beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom. Die Bestimmung hat aber keinerlei Bedeutung in der Diagnostik von Schilddrüsenknoten, da der Spiegel des freien Thyreoglobulin sowohl bei benignen als auch bei malignen Pathologien erhöht sein kann [9]. Abb. 2: Schilddrüsensonographie: Auf Malignität verdächtiger Knoten (hypoechogen und hypervaskularisiert) Hinweis auf Malignität geben, Sensitivität und Spezifität sind jedoch sehr niedrig [5]. In der Gesamtschau sind Anamnese und klinische Untersuchung zwar wichtig, um einen ersten Eindruck zu gewinnen und das weitere Procedere zu bestimmen, ohne weiterführende Untersuchungen ist es aber praktisch nie möglich, maligne von benignen Knoten zu unterscheiden (Tab. 2). RET-Proto-Onkogen und Kalzitonin Im Screening des familiären medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) und der korrelierenden Syndrome (MEN2) werden Genmutationen auf dem RET- Proto-Onkogen gesucht [10]. Das Kalzitonin ist ein sehr sensibler Marker für das MTC und einige Autoren schlagen die Kalzitonin-Bestimmung bei allen Patienten mit Schilddrüsenknoten vor, um Fälle von sporadischem MTC frühzeitig zu entdecken. Andere Autoren

PRAXIS Mini-Review Praxis 2009; 98: 83 90 85 geben zu bedenken, dass die Prävalenz des MTC weniger als 0.5% beträgt, das Risiko von falsch-positiven Resultaten nicht zu vernachlässigen ist (Autoimmunthyreoiditis, Niereninsuffizienz, Medikamente, andere Neoplasien) und auch die Kosteneffizienz schlecht ist. Sonographie Für die zytologische Untersuchung wird zur Entnahme von Zellen eine sonographisch geführte Feinnadelpunktion (FNP) (22 27 G) vorgenommen. Nach entsprechender Färbung stellt der Pathologe eine zytologische Diagnose [16] (Abb. 4). Die diagnostische Genauigkeit der FNP erreicht in geübten Händen 95% (ideale Qualitätsparameter: falsch negativ <2%, falsch positiv <3%) [18]. Dank einer sorgfältigen zytologischen Untersuchung kann a) präoperativ bestimmt Die Sonographie ist sehr effizient in der Darstellung von Schilddrüsenpathologien und zeigt selbst kleinste Läsionen (2 mm), sie ist aber nicht als Screeningmethode zu werten. Selbstverständlich kommt sie aber zum Einsatz bei pathologischem Palpationsbefund und bei Patienten mit erhöhtem, familiärem oder persönlichem Risiko (in diesen Fällen auch bei unauffälliger Palpation) [11]. Zur Beurteilung der Dignität eines Schilddrüsenknotens sind verschiedene charakteristische sonographische Befunde hilfreich. Eine hypoechogene rundliche Läsion (more tall than wide) mit Mikroverkalkungen und/oder unregelmässigen Rändern und/oder chaotischer Vaskularisation ist unabhängig von der Grösse des Knotens und der Anzahl Knoten sehr verdächtig auf eine maligne Neoplasie (87 93% der Fälle) (Abb. 2). Da der positive prädiktive Wert nur 25% beträgt, muss ein sonographisch verdächtiger Knoten zytologisch untersucht werden [13]. Mit sehr geringer Wahrscheinlichkeit maligne ist aber ein sonographisch isoechogener Knoten mit regulärem Rand, einem kompletten feinen hypoechogenen Saum und einer vorwiegend perinodulären Vaskularisation (negativer prädiktiver Wert >90%) [14,15] (Abb. 3). Zytologie Abb. 3: Schilddrüsensonographie: unverdächtiger Knoten (isoechogen, schwach vaskularisiert) A C Abb. 4: Feinnadelpunktion: sonographisch geführte Punktion (A), Ausstrich (B, C), zytologischer Befund nach Färbung (D) Abb. 5: 99mTc-Szintigraphie der Schilddrüse: «warmer» (A) und «kalter Knoten» (B). B D

PRAXIS Mini-Review Praxis 2009; 98: 83 90 86 werden, welche Knoten entfernt werden müssen, und b) der chirurgische Eingriff geplant und damit die Anzahl diagnostischer Eingriffe mit nachfolgender Zweitoperation (zweizeitige Thyreoidektomie) reduziert werden. Es ist angebracht, die zytologischen Befunde in die diagnostischen Kategorien einzuteilen, die 2006 von der British Thyroid Association vorgeschlagen wurden [17]: Thy 1 (nicht diagnostisch) Unbrauchbare oder nicht repräsentative Präparate. Als unbrauchbar werden schlecht ausgestrichene, schlecht fixierte oder schlecht gefärbte Präparate taxiert. Nicht repräsentativ sind solche mit zu wenig Zellen (<6 Gruppen von 10 20 gut erhaltenen Epithelzellen). Fallen mehr als 15% der untersuchten Proben in diese Kategorie, muss der ganze Ablauf (FNP, Färbung, Beurteilung) überprüft werden. Thy 2 (keine malignen Zellen) Etwa 60 70% der Proben fallen in diese Kategorie. Sie umfasst die Kolloidstruma, die Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto), die granulomatöse Thyreoiditis de Quervain und andere gutartige Schilddrüsenaffektionen. Thy 3 (unbestimmt) In 20% der Fälle kann aufgrund der Zytologie keine definitive Diagnose gestellt werden und es muss eine histologische Untersuchung folgen. Dazu gehören alle follikulären Läsionen, wovon 80% benigne sind (follikuläres Adenom). In 20% hingegen zeigt die Histologie ein follikuläres Karzinom. Einige immunzytochemische Marker (GAL-3, HBME-1, CK-19) können diagnostisch weiterhelfen, die histologische Bestätigung aber nicht ersetzen. Thy 4 (Verdacht auf Malignität) Etwa 5% der Befunde entsprechen dieser Kategorie. Alle Veränderungen, deren Dignität nicht sicher bestimmt werden kann (z.b. maligne neoplastische Zellen in zu geringer Anzahl oder A B 99mTc-Pertechnetium 99mTc-sestaMIBI (30 Min.) 99mTc-sestaMIBI (120 Min.) Abb. 6: 99mTc-sestaMIBI-Szintigraphie der Schilddrüse: verdächtiger (A) und unverdächtiger Knoten (B) Abb. 7: CT zerviko-mediastinal: intrathorakale Struma mit Dislokation der Trachea nicht definierbare zelluläre Atypien) fallen in diese Kategorie. In den meisten Fällen wird ein papilläres Karzinom vermutet. Thy 5 (maligne) Umfasst alle zytologisch eindeutig malignen Neoplasien (papilläres Karzinom, medulläres Karzinom, anaplastisches Karzinom, Lymphom, Metastase) und wird in 5 15% gefunden.

PRAXIS Mini-Review Praxis 2009; 98: 83 90 87 Schilddrüsenszintigraphie 99mTc- und Jod-123-Szintigraphie Schilddrüsenareale mit autonomer Funktion können nur mit der 99mTc- (Pertechnetium) oder der Jod-123- Szintigraphie nachgewiesen werden. Diese sog. «warmen/heissen Knoten» zeigen eine vermehrte Speicherung und sind nur ausnahmsweise maligne. Etwa 80 90% der Schilddrüsenknoten sind sog. «kalte Knoten» mit fehlender Aktivitätsaufnahme und einem Malignitätsrisiko von 5 8%. Die Darstellung eines «warmen Knotens» in der Szintigraphie erlaubt es, auf weitere Untersuchungen zu verzichten, da diese äusserst selten maligne sind. Der Befund «kalter Knoten» hat hingegen nur geringen prädiktiven Wert bezüglich der Dignität [19] (Abb. 5). Da eine klinisch signifikante autonome Schilddrüsenfunktion mit einer Verminderung/Suppression des TSH einhergeht, kann die Indikation zur Szintigraphie auf Patienten mit einem TSH unter 0.4 mu/l beschränkt werden [14]. Szintigraphie mit tumoraffinen Radiopharmaka 99mTc-SestaMIBI ist eine Substanz, die in den Mitochondrien anreichert, also im Innern von Läsionen mit hoher Zellproliferation [20]. Bei den «kalten Knoten» hat die 99mTc-SestaMIBI- Szintigraphie einen sehr hohen negativen prädiktiven Wert [21] (Abb. 6). Deshalb kann sie in folgenden Situationen die sonographischen und zytologischen Befunde ergänzen und vervollständigen [22]: a) Zytologie Thy1 (um wiederholte Untersuchungen zu vermeiden, wenn die Szintigraphie negativ ist); b) grosse Knoten mit Thy2-Zytologie (um falsch negative Befunde zu reduzieren); c) Thy3/Thy4-Zytologie als Hilfe bei therapeutischen Entscheiden (z.b. im Fall von MIBI-aktiven Lymphknoten); d) Struma multinodulare (Identifikation von verdächtigen Knoten); e) alle Fälle, in den keine FNP vorgenommen werden kann oder vom Patienten verweigert wird. Key messages Schilddrüsenknoten sind häufig und meistens gutartig. Maligne Veränderungen können mittels Feinnadelpunktion (FNP) diagnostiziert resp. ausgeschlossen werden. Bei tiefem TSH ist die 99mTC- oder 123J-Szintigraphie hilfreich, um eine (benigne) Schilddrüsenautonomie zu finden. Eine FNP ist in diesen Fällen normalerweise nicht nötig. Die Schilddrüsensonographie ist die Untersuchung der Wahl, um verdächtige Knoten zu identifizieren, die der FNP zugeführt werden müssen. Die 99mTc-sestaMIBI-Szintigraphie kann in ausgewählten Fällen wichtige Zusatzinformationen liefern. Lernfragen 1. Welches ist die wichtigste Laboruntersuchung, wenn ein Schilddrüsenknoten entdeckt wird? a) TSH b) Anti-TPO-Antikörper c) Thyreoglobulin 2. Welches ist die Therapie der Wahl bei einem Knoten der zytologischen Kategorie Thy4? a) Chirurgie b) Radiojod-Behandlung c) «wait and see» 3. Bei welchem der folgenden sonographischen Befunde sollte eine FNP vorgenommen werden? a) Durchmesser >10 mm b) Perinoduläre Vaskularisation c) Mikroverkalkungen Radiologische Untersuchungen Die radiologischen Untersuchungen spielen in der Diagnostik der Schilddrüsenknoten nur eine untergeordnete Rolle. Das konventionelle Röntgen des Halses kann hilfreich sein bei der Beurteilung einer Dislokation oder Kompression der Trachea durch eine Struma nodosa. Mit der Computertomographie lassen sich die Ausmasse von sehr grossen Strumen, besonders retrosternalen, und deren Beziehung zu den Nachbarorganen darstellen (Abb. 7). Die Gabe von Kontrastmittel ist unnötig und sollte bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen ohnehin vermieden werden, die Nativ-Aufnahme liefert genügend klinische Informationen. Die MRT ermöglicht eine sehr detaillierte und dreidimensionale Darstellung der anatomischen Strukturen, gibt aber im Allgemeinen keine zusätzlichen klinischen Informationen zum sonographischen Schilddrüsenbefund. Diagnostischer Algorithmus Palpabler Knoten Am Anfang stehen immer Anamnese, klinischer Befund, TSH-Bestimmung

PRAXIS Mini-Review Praxis 2009; 98: 83 90 88 und Schilddrüsensonographie. Ist das TSH vermindert, muss ft4 (event. ft3) bestimmt werden und eine 99mTcoder Jod-123-Szintigraphie durchgeführt werden. Der Befund eines «warmen Knotens» spricht für eine Schilddrüsenautonomie, die mit einer Radiojod-Therapie oder chirurgisch behandelt wird. Bei normalem oder erhöhtem TSH und verdächtigem Sonographiebefund muss eine FNP folgen: die weiteren klinischen Entscheidungen hangen dann von der diagnostischen Kategorie der Zytologie ab. Ist der Ultraschall hingegen unverdächtig, genügt eine Kontrolle (Palpation und/oder Sonographie) nach 12 18 Monaten [14,23 25] (Abb. 9). Nicht-palpabler Knoten Wird sonographisch zufällig ein Knoten entdeckt, der nicht palpierbar ist, sollte das TSH bestimmt werden, um Patienten mit einer Hypothyreose und wahrscheinlicher Autoimmunthyreoiditis zu identifizieren. Eine Hyperthyreose ist in diesen Fällen sehr selten. Sind keine Risikofaktoren vorhanden und ist die Sonographie bezüglich Malignität unverdächtig, genügt es, den Patienten klinisch und sonographisch nachzukontrollieren. Die Modalitäten des Followup sind noch Gegenstand von Diskussionen, in unserem Zentrum werden die Patienten z.b. alle 18 24 Monate nachkontrolliert. Sind Risikofaktoren vorhanden oder der sonographische Befund suspekt, ist immer eine FNP indiziert (bei technischen Schwierigkeiten bei Knoten <4 mm wird eine Sonographie in 4 6 Monaten angesetzt) [14,26 28] (Abb. 9). Abb. 8: PET/CT: FDG(18F-Fluorodeoxiglukose)-aktiver Knoten im linken Schilddrüsenlappen (Histologie: papilläres Karzinom). Der Spezialfall: Inzidentalom der Schilddrüse in der PET Seit der Einführung der Positronenemissionstomographie (PET) werden bei Patienten, die aus anderen Gründen einer PET unterzogen werden, gelegentlich Inzidentalome der Schilddrüse entdeckt, die 18F-Fluorodeoxiglukose (FDG) anreichern. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 30 50% liegt in diesen Fällen ein Schilddrüsenkarzinom vor (Abb. 8), weshalb alle FDG-aktiven Schilddrüsenbefunde mittels FNP zytologisch untersucht werden müssen (falls ein positiver Befund das weitere Vorgehen und die Prognose des Patienten überhaupt beeinflussen würde) [29]. Bemerkungen zur Therapie Bei einem autonomen Knoten muss eine ablative Therapie mittels Radiojod in Erwägung gezogen werden, in ausgewählten Fällen kommt die Chirurgie zum Einsatz. Bei Knoten und Eu- oder Hypothyreose ohne verdächtige Ultraschallbefunde wird meist eine Nachkontrolle (Palpation und/ oder Sonographie, TSH) alle 12 24 Monate vereinbart. Bei verdächtiger Sono-

PRAXIS Mini-Review Praxis 2009; 98: 83 90 89 Schilddrüsenknoten vermindert Szintigraphie graphie wird eine FNP veranlasst und das weitere Vorgehen entsprechend dem zytologischen Befund gewählt. Thy 1 Wiederholen der FNP nach frühestes einem Monat (99mTc-sestaMIBI- Szintigraphie in Erwägung ziehen) Thy 2 Klinische und sonographische Nachkontrollen (nach Ermessen des Pathologen und des klinischen Befundes event. zu einem späteren Zeitpunkt FNP wiederholen). Bei grossen Knoten 99mTc-sestaMIBI-Szintigraphie in Erwägung ziehen, um die Wahrscheinlichkeit von falsch negativen Resultaten zu reduzieren. Thy 3 Chirurgische Entfernung der Läsion und definitive histologische Untersuchung. (Merke: Die intraoperative Histologie ist nicht zu empfehlen, da diese bei follikulären Veränderungen wenig aussagekräftig ist.) Thy 4 Chirurgischer Eingriff mit intraoperativer Histologie. Eventuell 99mTcsestaMIBI-Szintigraphie und/oder erneute FNP (radikales chirurgisches Vorgehen bei MIBI-aktiven Lymphknoten resp. Upgrading zu Thy5 angezeigt). TSH FNP Thy 5 Chirurgische Entfernung bei differenzierten Karzinomen, spezifisches diagnostisch-therapeutisches Procedere bei anaplastischem Karzinom, Lymphom der Schilddrüse oder Metastasen. Abstract Sonographie warmer Knoten kalter Knoten verdächtig unverdächtig Therapie ( 131 J, Chirurgie) Abb. 9: Schilddrüsenknoten: Diagnostischer Algorithmus normal/erhöht Follow-up Thyroid nodules are common and are frequently benign. The prevalence of thyroid nodules ranges from 3 7% (palpation) to 50% (ultrasonography). Thyroid cancer occurs in 5 10% of nodules. Thyroid ultrasonography (US) is not a screening test but all patients with palpable thyroid nodule should undergo US examination. US-guided fine-needle aspiration citology (FNC) is recommendend for nodules with suspicious features at US examination or when clinical risk factors occur. A radioisotope scan is useful if the TSH is low or suppressed to detect (benign) functioning nodules. Key words: thyroid nodule thyrotropin scintigraphy ultrasonography citology Résumé Les nodules thyroïdiens sont fréquents et souvent bénins. Leur prévalence varie entre 3 7% (palpation) et 50% (ultrasons). 5 10% des nodules thyroïdiens sont malins. Les ultrasons de la glande thyroïdienne ne sont pas recommandés comme examen de screening, cependant il faudrait effectuer une sonographie chez tous les patients chez lesquels on palpe un nodule thyroïdien. Si les ultrasons mettent en évidence des résultats suspects ou s il existe des facteurs de risque, il faut effectuer une ponction à l aiguille finie guidée par ultrasons. La scintigraphie thyroïdienne permet d identifier les nodules fonctionnels (bénins) en cas de taux bas ou supprimés de la TSH. Mots-clés: nodules thyroïdiens thyréotropine scintigraphie sonographie cytologie Korrespondenzadresse PD Dr. med. Luca Giovanella Primario Medicina nucleare e Centro PET-CT Istituto Oncologico della Svizzera Italiana Via Ospedale 12 6500 Bellinzona luca.giovanella@eoc.ch

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BIHAM_Bestellformular_Fachartikel:BIHAM_Bestellformular_Fachartikel 14.12.09 10:05 Seite 1 Bestellformular Das Weiterbildungspaket exklusiv für Studierende und LehrärztInnen am Berner Institut für Hausarztmedizin Die alle 2 Wochen erscheinende Weiter- und Fortbildungszeitschrift des praktizierenden Arztes vom Studium bis in die eigene Praxis Peer reviewed In jedem Heft zertifizierte CME Monatlich ein aktuelles Thema der praktischen Medizin Als Sammlung ein hochaktuelles Nachschlagewerk Kompakt interdisziplinär anwendungsnah www.praxis.ch www.therapeutischeumschau.ch Begrüssungsgeschenk Andreas Winkelmann Von Achilles bis Zuckerkandl Eigennamen in der medizinischen Fachsprache Das Weiterbildungspaket enthält: 1 Jahresabonnement PRAXIS (25 Ausgaben) inkl. Online-Zugang auf alle Volltexte (Archiv ab 1999) und alle bisher erschienenen CME 1 Jahresabonnement Therapeutische Umschau (12 Ausgaben) inkl. Online-Zugang auf alle Volltexte (Archiv ab 1999) + Begrüssungsgeschenk: Buch «Von Achilles bis Zuckerkandl» total nur CHF 95. für Studierende und CHF 190. für LehrärztInnen einsenden/faxen an: Ich bestelle Weiterbildungspaket (Jahresabonnement PRAXIS und Therapeutische Umschau + Buch «Von Achilles bis Zuckerkandl») 첸 à total CHF 95. statt regulär 241. * 첸 à total CHF 190. statt regulär 411. ** Jahresabonnement PRAXIS (inkl. Online-Zugang auf Volltexte PRAXIS ab 1999) 첸 à CHF 38. statt regulär 82. * 첸 à total CHF 76. statt regulär 192. ** Jahresabonnement Therapeutische Umschau (inkl. Online-Zugang auf Volltexte TU ab 1999) 첸 à CHF 57. statt regulär 117. * *für Studierende an der Universität Bern 첸 à total CHF 114. statt regulär 177. ** **für LehrärztInnen an der Universität Bern Name Vorname Strasse PLZ, Ort Datum Unterschrift Verlag Hans Huber Hogrefe AG Abonnemente Länggass-Strasse 76 Postfach 3000 Bern 9 Tel.: 031 300 45 55, Fax: 031 300 45 91 zeitschriften@hanshuber.com Elektronisches Bestellformular: www.praxis.ch/biham