Das therapeutische Spektrum von TNF- Inhibitoren

Das therapeutische Spektrum von TNF- Inhibitoren Leonore Unger Klinikum Dresden-Friedrichstadt Dresden, 09.10.08

B.G., 45 Jahre, m Seropositive RA seit 25 Jahren (+ HWS) progressiv trotz MTX i.m. Gold Azathioprin 1997 Larynxtumor: Rheumaknoten 1997/98 TEP bd. Hüftgelenke

B.G., 45 Jahre, m 7/99 Perikarderguss Panzytopenie Hepatosplenomegalie Aszites Prednisolon hochdosiert Cyclophosphamid- Boli

B.G., 45 Jahre, m 9/99 Herzversagen NYHA IV swinging heart (Perikarderguss 30mm) Aszites, Pleuraerguss Rippen- und Wirbelkörperfrakturen C3, C4 Plasmapherese, Perikarddrainage

B.G., 45 Jahre, m 10/99 kein Effekt Infliximab

B.G., 45 Jahre, m Besserung nach 2 Infusionen Keine Ergüsse mehr RA bis 5/07 kontrolliert Verstorben 7/07 (septischer Schock bei Pneumonie) Heute: Herzinsuffizienz = KI für TNFα-Blocker!

TNF-α- Inhibitoren Etanercept Human p75 Human IgG1 Mouse Human IgG1 Human IgG1 Infliximab Adalimumab Reference: Anderson PJ. Semin Arthritis Rheum.2005;34 (Suppl1):9-22.

Zulassungsstatus der TNF- Inhibitoren Infliximab Etanercept Adalimumab Rheumatoide Arthritis + MTX JIA Spondylitis ankylosans Psoriasisarthritis CED (MC+CU) (MC)

Erosionen entwickeln sich früh % des 80 jeweils maximal erreichbaren Scores 60 Sharp-Score 40 Erosionen 20 Gelenkspaltverschmälerung 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Plant et al, J Rheumatol 1998; 25: 417-26. Krankheitsdauer in Jahren

MR mit Gadolinum Uptake vor und 14 Tage nach einer Infusion mit 10 mg Infliximab/kg KG Kalden Nemeth D et al. Rheumatol Int (1997)

2007 Feist E etal.. Z Rheumatol

BeSt 4 Behandlungsstrategien im Vergleich 1. Sequenzielle Monotherapie 2. Step-up-Kombinationstherapie 3. Initiale Kombinationstherapie 4. Initiale Kombination Infliximab + MTX Goekoop-Ruiterman. Arthritis Rheum 2005;52:3381-3390

BeSt - Behandlungsstrategien Strategie 1: Sequentielle Monotherapie n = 126 Strategie 2: Step-up Therapie n = 121 Strategie 3: Kombinationstherapie mit Predison Strategie 4: Kombinationstherapie mit IFX und MTX n = 133 n = 128 Stufe 1 MTX- Monotherapie MTX- Monotherapie MTX + SSZ + Prednison IFX + MTX Stufe 1a MTX Dosiserhöhung MTX Dosiserhöhung MTX Dosiserhöhung + SSZ + Prednison IFX Dosiserhöhungen (6, 7,5, 10 mg/kg) Stufe 2 SSZ- Monotherapie MTX + SSZ MTX + CycA + Prednison SSZ- Monotherapie Stufe 3 LEF-Monotherapie MTX + SSZ + HQC IFX + MTX LEF-Monotherapie Stufe 4 IFX + MTX MTX + SSZ + HQC + Predison LEF-Monotherapie MTX + CycA + Prednison Stufe 5 Gold + Prednison IFX + MTX Gold + Prednison Gold + Prednison Stufe 6 MTX + CycA + Prednison MTX + CycA + Prednison AZA + Prednison AZA + Prednison - Goekoop-Ruiterman. Arthritis Rheum. 2005;52:3381-3390

2- Jahres-Daten (BeST) Nach 2 Jahren haben in allen Gruppen ähnlich viele Patienten (~80%) eine geringe Krankheitsaktivität bzw. eine Remission (~40%), ABER Anpassung der Therapie notwendig Patienten [%] 80 70 60 50 40 30 20 10 0 67 69 42 28 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Goekoop-Ruitermann et al., Ann Intern Med. 2007; 146:406-415

2- Jahres- Daten (BeST) Patienten [%] Kontinuierliche Remission (> 6 Monate) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 22 21 28 40 Patienten [%] 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Schwere Röntgenprogression (mehr als 20 Punkte im Sharp Score in 2 Jahren) 17 7 1 1 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 - in Gruppe 4 sind weniger Anpassungen der Therapie notwendig - mehr Patienten in Gruppe 4 sind noch in initialem Behandlungsschritt - es dauert insbesondere in Gruppe 1 & 2 länger bis dastherapieziel erreicht ist - Gruppen 1 & 2 haben größere radiologisch sichtbare Progression. 415 Goekoop-Ruitermann et al., Ann Intern Med. 2007; 146:406-

ACR 50 - Kriterien Zahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke um mindestens 50 % verringert und mindestens 50%-ige Besserung: - Einschätzung der Schmerzen durch den Pat. - Globalurteil des Pat.zur Krankheitsaktivität - Globalurteil des Arztes zur Krankheitsaktivität - Einschätzung der körperlichen Behinderung durch den Pat. - Laborparameter (BSG, CRP)

Modif. Sharp-Score (1985) Erosionen (0 = keine Erosion 5 = > 4 Erosionen o. > 50 % der Gelenkoberfläche auf einer Gelenkseite zerstört) Gelenkspaltverschmälerung (0 = normal, 5 = Ankylose)

ASPIRE-Studie (Infliximab) Verbesserung der klinischen Symptomatik in Woche 54 Patientenanteil (%) 100 80 p=0.028 p=0.028 p=0.001 60 54% 62% 66% p=0.001 46% 50% p=0.002 p=0.001 40 32% 33% 37% 20 21% 0 ACR 20 ACR 50 ACR 70 MTX-Monotherapie (n=282) Infliximab 3 mg/kg + MTX (n=359) Infliximab 6 mg/kg + MTX (n=363) Smolen J and St. Clair E, EULAR 2003, Abstract # OP0001

ASPIRE-Studie (Infliximab) Mittlere Änderung des vdhs in Woche 54 Veränderung des vdh-scores (Mittelwerte) 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 MTX-Monotherapie Infliximab 3 mg/kg + MTX Infliximab 6 mg/kg + MTX 0 30 54 Woche p< 0,001 p< 0,001 Smolen J and St. Clair E, EULAR 2003, Abstract # OP0001

Adalimumab Progressionshemmung bei früher RA Mittlere Änderung des vdh-scores 5 4 Frühe RA 2 Jahre 3 2 MTX + Plazebo (n=19) MTX + Adalimumab (n=55) 1 0-1 0 30 52 Wochen Keystone E et al. Ann Rheum Dis 2003;62(suppl1):170

Etanercept Progressionshemmung bei früher RA Mediane Änderung des vdhs 5 4 Etanercept Frühe RA 3 Jahre 3 2 MTX (n=217) Etanercept 25 mg (n=207) 1 0-1 0 6 12 18 24 Monate Genovese M et al. Arthritis Rheum 2002;46,6:1443-1450.

Jahrestherapiekosten Enbrel 25 mg 2 x / Wo sc 22.845 Humira 40 m 1 x alle 2 Wo sc 22.845 Remicade 5 mg/kgkg alle 8 Wo KI 60-80 kg 26.748

Algorithmus zur Therapie der RA (DGRh) MTX, alternativ LEF oder SSZ + Kortikosteroide Remission Beurteilung spätestens nach 3 Monaten Keine Remission Reduktion bzw. Absetzen der Kortikosteroide Remission Beurteilung spätestens nach 3 Monaten Intensivierung der Therapie z.b. MTX, SSZ, MTX + LEF, MTX + SSZ + HCQ, MTX + CyA, LEF + SSZ Keine Remission Reduktion bzw. Absetzen der Kortikosteroide, Dosisadaptation, Step-down Weitere Intensivierung der Therapie z.b. TNF-alpha-Blockade (+ MTX bzw. LEF) IL-1ra (+MTX) Gromnica-Ihle E: Pharmakotherapie der rheumatoiden Arthritis. Z Rheumatol 2002 61: Suppl 2,II/35-II/38

Beurteilung des Erkrankungsverlaufes: Ansprechen gemäß der EULAR-Kriterien DAS28: Differenz zum Ausgangswert DAS28 aktuell 3,2 inaktiv >1,2 >0,6 bis 1,2 0,6 gute Verbesserung >3,2 5,1 mäßig aktiv mäßige Verbesserung > 5,1 sehr aktiv keine Verbesserung EULAR = European League Against Rheumatism; DAS28 = Disease activity score28 van Gestel AM et al. Arthritis Rheum. 1996;39:34 40. Copyright 1996 American College of Rheumatology. Reprinted by permission of Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.

Rheumatische Vaskulitis Rheumatoide Arthritis St. II, III, IV Langjähriger Krankheitsverlauf Positiver Rheumafaktor Entzündungszeichen Höheres Alter? D- Dimere Scharf begrenzt, sehr schmerzhaft Malleolär, prätibial, schnell wachsend Keine PAVK, venöse Insuffizienz Erfolglose Transplantation

Rheumatische Vaskulitis 646 Patienten mit RA in 7 Jahren 53 Patienten mit extraartikulären Manifestationen 21 Patienten mit rheumatischer Vaskulitis Standard- Therapie: CYC Letalität 45% 7 Patienten mit TNF- Inhibitoren (Infliximab, Etanercept) mit sehr gutem Effekt Kayser M et al EULAR 2005

Spondylarthropathien Ankylosierende Spondylitis Psoriasis-Arthritis (PsA) Reaktive Arthritis Enteropathische Arthritis Undifferenzierte Spondylarthropathie

S.A. * 1973 M. Crohn des Dick- und Dünndarmes seit 2005 Aufnahme wegen Eisenmangelanämie (allgemeine Erschöpfung) Ambul.Koloskopie Floride Ileitis terminalis, segmental betonte aktive, chronisch- destruktive Kolitis mit transmuraler Entzündung

Enggestelltes terminales Ileum mit Wandverdickung, Verlust der Haustrierung im C. ascendens

S.A. * 1973 Erhebliche Einschränkung der Beweglichkeit der HWS Ausgedehntes infiziertes Pyoderma gangraenosum li. Unterschenkel, ältere Narben bds. Hb 4,0, BSG 71, CRP 116, Fe 2,1 HLA-B27 negativ

S.A. * 1973

S.A.,*1973 Prednisolon Azathioprin Targocid + Ciprobay (nach Antibiogramm li. Unterschenkel) Tramal long, Sevredol Etanercept Blutdruckeinstellung, Therapie der Osteopenie

S.A., *1973 Hb 9,07, Thrombo 323 BSG 16, CRP 11,8 Unterschenkel zugeheilt

Hohe Konzentrationen von TNFα-mRNA in Iliosakralgelenk-Biopsien von AS-Patienten schwere Sakroiliitis bei einem jungen AS Patienten, der seit 3 Jahren erkrankt ist In situ Hybridisierung Braun J et al. Arthritis Rheum 1995;38:499-505

Empfehlung der DGRh zur Therapie mit TNFhemmenden Wirkstoffen bei Patienten mit AS gesicherte AS, bestehend seit mind. 6 Monaten Therapierefraktär mindestens 2 konsekutiv verabreichte NSAR, maximal dosiert BASDAI > 4 über mind. 2 Monate plus erhöhter Entzündungsparameter Z Rheumatol. 2002, Vol 61: 694

Einfluss der Krankheitsdauer auf die Effektivität einer TNF-alpha blockierenden Therapie Patienten (%), die BASDAI50- Ansprechen erreichen Erkrankungsdauer [Jahren] Rudwaleit M et al. (2004) Ann Rheum Dis 63:665 670

ASAS-Kriterien Assessment in Ankylosing Spondylitis International Working Group (ASAS) 4 subjektive Parameter: Ausmaß der Schmerzen in der vergangenen Woche (VAS) Mittelwert aus den letzten beiden BASDAI-Fragen (Stärke und Dauer der Morgensteifigkeit) Maß für Entzündung BASFI Maß für körperliche Funktionsfähigkeit Gesamtbeurteilung des Wohlbefindens in der vergangenen Woche (VAS) 2 objektive Parameter: Einschränkung der Wirbelsäulen-Seitenneigung Entzündungsparameter (CRP oder BSG) Anderson JJ et al. 2001; Brandt J et al. 2004

ASAS-Ansprechen teilweise Remission: - jeder Wert der 4 subjektiven Parameter ist < 20 auf einer Skale von 0-100 ASAS20-Ansprechen: - 20%-ige Verbesserung in mind. 3 der 4 subjektiven Parameter UND - keine Verschlechterung im 4. Parameter um 20% ASAS40/ 50/ 70-Ansprechen: - 40/ 50/ 70-ige Verbesserung.....s.o. ASAS 5/6-Ansprechen: - in mind. 5 der 6 Parameter tritt eine relative Besserung um 20% Anderson JJ et al. 2001; Brandt J et al. 2004

ASSERT Klinisches Ansprechen nach 24 Wochen 80 Placebo Infliximab Anteil Patienten in (%) 60 40 20 0 19,2 61,2 47,0 12,0 10,7 51,0 49,0 8,0 1,3 22,4 ASAS20 ASAS40 BASDAI 50 ASAS 5/6 ASAS partielle Remission van der Heijde D et al. 2005, Arthritis Rheum 52: 582-91

MRT SpA vor und nach TNFalpha- Blocker

Etanercept Klinisches Ansprechen nach 24 Wochen 80 Placebo Etanercept 60 40 20 0 23,0 58,0 10,0 42,0 28,0 5,0 4,0 17,0 ASAS20 ASAS50 ASAS70 ASAS partielle Remission p>0,001 und 0,002 Etanercept vs. Placebo Davis JC et al. 2003, Arthritis Rheum 48: 3230-36; Fachinformation Enbrel, Stand August 2005

ATLAS Verlauf des ASAS 20-Ansprechens Anteil Patienten in [%] 80 60 40 20 0 *** *** Adalimumab *** *** Placebo 0 4 8 12 16 20 24 Zeit (Wochen) *** *** *** Berücksichtigung der Non-responder ***p<0,001 vs. Placebo

D., 66 Jahre Rückenschmerzen seit 25. Lebensjahr Psoriasis vulgaris seit 1972 (32- jährig) Gelenkschmerzen seit 1972 Fingergelenke, später Hand-, Fuß- Knie- und Sprunggelenke, nie Schwellungen

Radiologische Diagnostik I typische osteoproliferative und destruktive Veränderungen

Radiologische Diagnostik II Parasyndesmophyten

Therapien 1984 bis 1993 Goldtherapie 1995 MTX 15mg 1x/ Woche 1997 radiologische Progredienz im Carpus Sandimmun bis150 mg 1-0-1 1998 Azulfidine 500 bis 2-2-2 1998 Azulfidine in Kombination mit Tauredon 50mg 1x/ Woche i.m. 2000 radiologische Befundprogredienz ARAVA (Durchfall) 2001 Enbrel 50 mg 1 x wöchentlich bis jetzt ohne Komplikationen

ADEPT Adalimumab: ACR20/50/70-Ansprechen ACR 20 ACR 50 ACR 70 Anteil der Patienten in [%] 60 50 40 30 20 10 0 * 0 4 8 12 16 20 24 *ACR20-Ansprechen in Woche 4 = 52% Woche

ADEPT Adalimumab: modifizierter Total Sharp Scores Veränderung des Sharp Scores 1,5 1 0,5 0-0,5 Placebo Adalimumab*** ***p 0,001 vs. Placebo (gestufte ANCOVA-Analyse) Mease A&R 2005 Placebo Adalimumab 0 12 24 n 152 144 Beginn 20,0 22,3 1,0 0,2 Wochen Mittlere Veränderung

Psoriasis unter Adalimumab Beginn PASI 28,7 2 Wochen nach letzter Dosis PASI 9,6 Reduktion des PASI um 67%

Vaskulitis

* 1958 m 1998 Thrombophlebitis 1999 Colitis mit blutigen Stühlen, Erythema nodosum, Oligoarthritis großer Gelenke Kortikoide, Sulfasalazin weiter Hauterscheinungen BSG 37, CRP 38,1, Leukozytose 11,0 Positives HBs-Ag

* 1958 m Hautbiopsie Tiefer lokalisierte obliterierende und thrombosierte Vaskulitis Vd. Panarteriitis nodosa oder M. Wegener

* 1958 m Therapie Prostavasin, CT-gestützte Sympathikolyse Cyclophosphamid B CPH-D 1999 Infliximab (Remicade) + MTX Remission

TNF- Inhibitoren bei Vaskulitis im KHDF (1996 2008) 20 Patienten: M. Wegener 4 Patienten mpan 6 Patienten Panart. nod. 2 Patienten Goßgefäßvaskulitis 2 Patienten andere 6 Patienten 14 profitiert, 1 verstorben (nach 4 Jahren), 2 auf RTX gewechselt, 1 KMT

WGET- Studie multizentr., prospektiv 180 Pat. mit M. Wegener - 70% CYC 2mg/kg/d, nach 3-6 Monaten MTX/ Aza - 30% MTX max. 25mg/Wo (limited disease) * additiv 2x 25mg ETN vs Placebo (25 Monate vs 19 Monate) Stone JH et al. NEJM 2005

WGET- Studie - Remission (> 6 Monate) ETN 69,7% vs Pc70,3% - Rezidive ETN 118 vs Pc 134 - Malignome ETN 6 ( alle in CYC- Gruppe) vs Pc 0 zur Zeit keine Indikation für primären Einsatz von ETN bei M.Wegener bei therapierefraktärem M. Wegener (CYC) Tumorscreening! Stone JH et al. NEJM 2005

Kollagenosen Einzelne Berichte über positive Effekte von Anti- TNF-α- Therapien bei Lupusnephritis Infliximab bei SLE 4 Infusionen Infliximab + Azathioprin Arthritis bei allen gebessert, aber Relaps nach Beendigung, Therapieverlängerung 1 cerebrales Lymphom, 1 tödliche Legionellenpneumonie Lupusnephritis: nach 4 Infusionen >80% Besserung der Proteinurie bei 5/7, 2 Relaps (nach 17,29 Monaten), Rest Remission Aringer M et al Ann Rheum Dis 2008; 67(S2):211

Wichtige Aspekte beim Einsatz von TNF-α-Antagonisten Schwerwiegende Infektionen Opportunistische Infektionen einschließlich Tuberkulose Lymphome Demyelinisierende Erkrankungen Blutbildveränderungen Dekompensierte Herzinsuffizienz

Tuberkulosefälle in klinischen Studien mit HUMIRA bei RA Ereignisse/100 Patientenjahre 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Pre-Screening Post-Screening 1,3 0,26 0,09 Europa Nordamerika Europa Anzahl 7 Expositionszeitraum (Patientenjahre) Bis 31. August 2004 534 4 18 4.532 7.000

Neue TNFα- Inhibitoren - Certolizumab Pegol (pegyliertes Anti-TNF- F(ab) alle 2 Wo sc - Golimumab (humanisierter AK) alle 4 Wo sc, iv. RA, PsA, Bechterew

7 Krankheitskosten der RA - Vergleich 1998-2001 (THU0462. Merkesdal S et al, Hannover) Vergleich zweier RA-Kohorten mit ähnlichen Merkmalen (n = 108 bzw. 338).Trotz höherer Medikamentenkosten (TNF-Blocker!) insgesamt niedrigere Krankheitskosten pro Patient! 6 6 1 4 Medikamente 5 1240 8 1998 2001 Gesamt 5570 Euro 1 Arbeitsausfall 2 Invalidität 3 Sonst.Arbeitsverl. 1 1260 5 Krankenhaus 1800 6 Arztbesuche 5 7 Diagnostik/ 560 Begleittherapie 4 4 2 8 Weitere direkte 2 3 510 Kosten (z.b.hilfs- 1020 3 mittel) 7 8 Gesamt 3850 Euro

7 Krankheitskosten der RA - Vergleich 1998-2001 (THU0462. Merkesdal S et al, Hannover) Vergleich zweier RA-Kohorten mit ähnlichen Merkmalen (n = 108 bzw. 338).Trotz höherer Medikamentenkosten (TNF-Blocker!) insgesamt niedrigere Krankheitskosten pro Patient! 6 6 1 4 Medikamente 5 1240 8 1998 2001 Gesamt 5570 Euro 1 Arbeitsausfall 2 Invalidität 3 Sonst.Arbeitsverl. 1 1260 5 Krankenhaus 1800 6 Arztbesuche 5 7 Diagnostik/ 560 Begleittherapie 4 4 2 8 Weitere direkte 2 3 510 Kosten (z.b.hilfs- 1020 3 mittel) 7 8 Gesamt 3850 Euro

7 Krankheitskosten der RA - Vergleich 1998-2001 (THU0462. Merkesdal S et al, Hannover) Vergleich zweier RA-Kohorten mit ähnlichen Merkmalen (n = 108 bzw. 338).Trotz höherer Medikamentenkosten (TNF-Blocker!) insgesamt niedrigere Krankheitskosten pro Patient! 6 6 1 4 Medikamente 5 1240 8 1998 2001 Gesamt 5570 Euro 1 Arbeitsausfall 2 Invalidität 3 Sonst.Arbeitsverl. 1 1260 5 Krankenhaus 1800 6 Arztbesuche 5 7 Diagnostik/ 560 Begleittherapie 4 4 2 8 Weitere direkte 2 3 510 Kosten (z.b.hilfs- 1020 3 mittel) 7 8 Gesamt 3850 Euro

mit TNFα- Blockern wesentlich höhere Chance auf Remissionen als mit DMARDs Reduzierte Mortalität (bei RA) Weniger Arbeitszeitverlust Reduzierte Krankheitskosten Listing et al AR+T 2006 Michaud K ACR 2005 Bejarano EULAR 2007 Emery EULAR 2007 Merkesdal ACR 2007 deutlich höhere Lebensqualität!