Copeptin Research Lunch 25.03.2014 Bettina Winzeler und Nicole Nigro Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus
Heutiges Programm Was ist Copeptin? Studien Copeptin bei Hyponatriämie - Co-MED Copeptin bei Polyurie/-dipsie - CoSIP Copeptin bei postop. Diabetes insipides - COOP
Was ist Copeptin? Pre-Pro-Vasopressin (Prohormon)
Vasopressin / AVP Hypernatriämie Hyperosmolarität Hypotonie AVP Copeptin Hypovolämie Stress (OP, Krankheit, Erbrechen etc.)
Copeptin bei akuten Erkrankungen Christ-Crain et al., Eur J Clin Invest 07, Morgenthaler et al., Shock 07 Katan et al., Ann Neurol 09, Reichlin et al., JACC 09
copeptin Copeptin wiederspiegelt AVP Veränderungen nach Osmolaritätsanstieg R = 0.80 p < 0.001 Balanescu et al., JCEM 2011 Szinnai G et al., JCEM 2007
AVP / Copeptin Hypernatriämie Hyperosmolarität Hypotonie AVP Copeptin Hypovolämie Stress (OP, Krankheit, Erbrechen etc.) Hyponatriämie
Heutiges Programm Was ist Copeptin? Studien Copeptin bei Hyponatriämie - Co-MED Copeptin bei Polyurie/-dipsie - CoSIP Copeptin bei postop. Diabetes insipides - COOP
Hyponatriämie-Background Häufige Elektrolytstörung im Spital Assoziiert mit höherer Morbidität und Mortalität Differentialdiagnose schwierig Therapieverzögerung? Copeptin als neuer Biomarker? Adrogue H, NEJM, 2001 Upadhyay A, Am J of Med 2006 Ellison DH, NEJM, 2007 Zilberberg M, Curr Med Res Opini 2008
Die Co-MED Studie Prospektive, multizentrische Observationsstudie Einschlusskriterien: schwere hypoosmolare Hyponatriämie (<125mmol/L) Copeptin bei Eintritt und nach Normalisierung Na+ Standardisierte diagnostische Evaluation mittels Algorithmus Ziel: - Validierung des Copeptins in der Differentialdiagnose der schweren Hyponatriämie - Therapiemanagement mit Copeptin
Baseline characteristics (n=298) General information Age (years) 71 (60-80) Female n (%) 195 (65%) Laboratory parameters Plasma sodium (mmol/l) 120 (116-123) Copeptin (pmol/l) 15.98 (6.01-38.87) Comorbidities Hypertension n (%) 200 (67%) CNS diseases n (%) 114 (38%) Previous dysnatremia n (%) 126 (42%) Congestive heart failure n (%) 44 (15%) Renal failure n (%) 64 (21%) Pulmonal diseases n (%) 83 (28%) Volemic status - Hypovolemic n (%) 83 (28%) - Euvolemic n (%) 173 (58%) - Hypervolemic n (%) 43 (14%) Medication Loop diuretics 56 (19%) Thiazid diuretics 129 (43%) Potassium sparing diuretics 34 (11%)
Plasma Copeptin levels pmol/l Copeptin in der DD der Hyponatriämie P < 0.0001 1200 1000 800 600 400 200 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Primary polydipsia (n = 24) Cortisol deficiency (n = 4) SIAD (n = 106) Diuretic-induced (n = 72) Hypervolemic hyponatremia (n = 33) Hypovolemic hyponatremia (n = 59)
Copeptin für Therapiemanagement
Plasma Copeptin levels pmol/l Copeptin für Therapiemanagement P = 0.004 1400 1200 1000 800 600 400 200 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Copeptin >56.8 pmol/l: Specificity: 85.4% Copeptin <4.4 pmol/l: Specificity: 90.4% Fluid restriction (n = 159) Saline infusion (n = 139)
Copeptin für Therapiemanagement- Multivariate Analyse Odds Ratio 95% CI P levels FEurea 0.98 0.96-1.00 0.042 Volume status 0.29 0.17-0.49 0.001 FEuric acid 0.94 0.90-0.98 0.008 Urinary sodium 1.00 0.99-1.01 0.532 Copeptin 1.19 1.07-1.32 0.002 Urinary 1.00 1.00-1.00 0.764 osmolality
Copeptin für Therapiemanagement 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Sensitivity 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Specificity SCORE1 ROC: 0.77 FE HSR ROC: 0.67 VOLUME ROC: 0.67 COPEPTIN ROC: 0.62
Zusammenfassung Copeptin Surrogatmarker von AVP Copeptin mässig hilfreich bei Hyponatriämie Copeptin >57pmol/L (Spez. für Volumengabe: 86%), Copeptin < 4.5pmol/L (Spez. für Flüssigkeitsrestriktion: 91%) Therapievereinfachung? Kombination von FeHRS, Volumenstatus und Copeptin verbessert Therapiemanagement
Heutiges Programm Was ist Copeptin? Studien Copeptin bei Hyponatriämie - Co-MED Copeptin bei Polyurie/-dipsie - CoSIP Copeptin bei postop. Diabetes insipides - COOP
- > Diabetes insipidus ADH DD: Primäre Polydipsie AVP Zentral Nephrogen Polyuria >50ml/kg KG/24h
Abklärung Polyurie / Polydipsie DD: Zentraler (komplett or partiell) DI (AVP Mangel) Nephrogener (komplett or partiell) DI (AVP Resistenz) Primäre Polydipsie Urinkonzentration-Fähigkeit? AVP? Durstversuch
CoSIP Studie Prospektive multizentrische Observatiosstudie (Basel, Aarau, Bern, Würzburg) N= 52 Standardisierter Durstversuch falls Natrium nicht >147mmol/L -> 3% NaCl Infusion regelmässige Messung von Copeptin
COSIP Baseline Copeptin >20 pmol/l Baseline Copeptin >20pmol/L 100% Sensitivität & Spezifität für nephrogenen DI
COSIP Stimuliertes Copeptin P < 0.0001 Delta-Copeptin = Copeptin (P-Na>147) baseline copeptin) 2 pmol/l Delta-copeptin 2pmol/L 94% Sensitivität & 96% Spezifität für DD zentraler DI / Primäre Polydipsie
AVP / Copeptin Triggers Hyponatremia Hyperosmolarity Hypotension Hypovolemia Stress Arginin Vasopressin Vasoconstriction Increased H 2 O absorption
Hypoglykämie = Stress!
Copeptin (pmol/l) Copeptin (pmol/l) Copeptin - Insulin Hypoglykämie Test 25 20 25 20 15 10 5 15 10 5 0 0 Copeptin basal 30 min 45 min 90 min Intakte Neurohypophyse Copeptin basal 30 min 45 min Diabetes insipidus 90 min Katan et al., J Clin Endocrinol Metab, 2007
Akute Störungen des Wasser - und Salzhaushalts nach Hypophysenoperation Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: Diabetes insipidus (DI) 20% SIADH 5% DISCLOSURES: Singer PA, Neurosurg Clin N Am (2003) Black PM, Neurosurgery (1987) Hensen J, Clin Endocrinol (1999)
Diabetes insipidus Arginin Vasopressin (AVP) und Copeptin Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: AVP DISCLOSURES: COPEPTIN Szinnai G et al., JCEM (2007) Balanescu et al., JCEM (2011)
COSIP Baseline Copeptin
AVP / Copeptin Triggers Hyponatremia Hyperosmolarity Hypotension Hypovolemia Stress Durstversuch Arginin Vasopressin Vasoconstriction Increased H 2 O absorption
Operation = Stress! Stress Katan et al, Neuroendocrinol Lett (2008)
COOP-Studie Hypothese: Poster Board Number: Fehlender Copeptinanstieg trotz Operations- Stress bei Patienten, welche im Verlauf einen DI entwickeln Featured Poster Presentation Number: AVP/copeptin DISCLOSURES: Ziel: Evaluation von Copeptin als Marker für den postoperativen DI
COOP-Studie Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: Prospektive multizentrische Beobachtungsstudie 205 Patienten vor Hypophysenoperation Copeptin präop., < 24 Std. postop. und tägl. bis Austritt Diabetes insipidus n = 50 (24,4%) kein Diabetes insipidus n = 155 AVP/copeptin
Patienten Charakteristika Total n=205 No diabetes insipides n=155 (75,6%) Diabetes insipides n=50(24,4%) Age (years) [IQR] 55 [44;67] 53 [39;64] 0.34 Female sex (%) 85 (54.8%) 29 (58.0%) 0.75 P value Hormone Inactive adenomas 85 (54.8%) 13 (26.0%) 0.0005 Somatotroph adenomas 15 (10.0%) 3 (6.0%) 0.57 Corticotroph adenomas 11 (7.1%) 3 (6.0%) 1.00 Gonadotroph adenomas 1 (0.7%) 0 1.00 Prolactinoma 6 (4.0%) 2 (4.0%) 1.00 Rathke s Cleft Cyst 6 (4.0%) 11 (22.0%) 0.0003 Craniopharyngioma 2 (1.3%) 7 (14.0%) 0.0009 Meningioma 11 (7.1%) 2 (4%) 0.74 Apolexy 7 (4.5%) 1 (2.0%) 0.68 Other 11 (7.1%) 8 (16.0%) 0.09 Tumor Diameter (mm) [IQR] 24 [18; 29] 19 [14; 25] 0.014 Transsphenoidal Surgery (% vs. Transcranial) 141 (91%) 45 (90%) 0.79 Intraoperative CSF Leak 21 (13.5%) 14 (28.0%) 0.029
copeptin (pmol/l) COOP-Studie Resultate Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: 30 DI n = 50 (24,4%) kein DI n = 155 20 10 copeptin values no DI (155) DI (50) P value preop. (pm, median [IQR]) 3.92 [2.5-6.5] 2.9 [1.9-4.7] 0.04 normal n = 155 DI n = 50 postop. (pm, median [IQR]) 10.8 [5.2-30.4] 2.9 [1.9-7.9] <0.001 AVP/copeptin 0 0 12 24 36 48 Stunden minutes
Incidence of Diabetes insipidus (%) DI-Risiko anhand Copeptinwerten 100 Featured Poster Presentation Number: 90 80 Poster Board Number: All patients Copeptin measurement <12 hour 70 60 50 40 30 20 10 0 <2.5 pmol/l 2.5-5 pmol/l 5-10 pmol/l 10-20 pmol/l 20-30 pmol/l >30 pmol/l AVP/copeptin DISCLOSURES:
Assoziation Copeptinwerte und Entwicklung DI Featured Poster Presentation Number: Poster Board Number: AVP/copeptin DISCLOSURES:
Sensitivity 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Diagnostische Performance von Copeptin 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1 - Specificity Copeptin postop. (n=205) AUC 0.79 Copeptin < 12h postop (n=157) AUC 0.84
Zusammenfassung Polyurie-Polydipsie-Syndrom: basales Copeptin Nephrogener DI osmotisch stimuliertes Copeptin verbessert Diagnostik Postoperativer Diabetes insipidus Operationsbedingter Copeptinanstieg unauffälliger Verlauf Tiefes Copeptin trotz Operations-Stress DI
Danke Birsen Arici Ingeborg Wegner Christian Zweifel Chris Kelly Hans Landolt Mirjam Christ-Crain Martina Bally Claudine Blum Philipp Schütz Beat Müller Luigi Mariani