Virale Hepatitidenmodernes

Virale Hepatitidenmodernes Managment Hauptvorlesung Innere Medizin WS 2008_09 04.12.2008 Dr. Marion Ganslmayer, Dr. Steffen Zopf Hepatologie Med. Klinik 1 (Dir. Prof. Dr. med. E. G. Hahn)

Spätfolgen chr. viraler Hepatitiden: Prognose - 2010 Leberzirrhose 61% HCC 68% Leberbedingte Todesfälle 223% Dekompensierte Zirrhose 279% Notwendigkeit einer LTx 528% Davis et al, Hepatology, 1998 Kumulative HCC Inzidenz (%) 12 10 8 6 4 2 0 hochreplikative chr. HBV niedrig-replikative chr. HBV Normalbevölkerung 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jahre

Folgen der chronischen Hepatitis C Gesunde Leber Entzündung Leberzirrhose Leberkrebs

Hepatitis B: Epidemiologie Gemeldete HBV-Fälle (Dtl.) 2681 Fälle (2003) Inzidenz (Dtl.) 1,6 Fälle/100.000 (2003) Chronifizierung 5-10% => akt ca. 500.000 Pat mit chr. HBV in Dtl Prävalenz Osteuropa/Südeuropa ca. 5-7 % weltweit 1/3 der Bevölkerung mit Z.n. HBV oder chronischer HBV Mehr als 1 Mio Todesfälle/Jahr sind durch Hepatitis B bedingt => 9.- höchste Todesursache weltweit D.Valla. Journal of Hepatology 38 (2003): 533-540. WHO Report 2003. Epidemiologisches Bulletin, Robert-Koch-Insitut 2004

Hepatitis B: Impfung Ziel: Eliminierung der Hepatitis B (WHO Projekt) Impfung von Kindern und Risikopersonen (Angehörige, Angestellte im Gesundheitswesen)!! Pat mit pos HBc AK und/oder HbsAK sind nicht zu impfen RKI: Epidemiologisches Bulletin 2003

Hepatitis B: Screening und Diagnostik Hepatitisserologie Hbs AG - Screening, Diagnose gesichert HbeAG, HbeAK - Unterscheidung Wildtyp/prä-core Mutante, Mass für Replikationsrate Serokonversion unter Therapie HBV-DNS - Mass für die Replikationsrate (sinnvoll nur vor Therapie bzw. bei V.a. Resistenzentwicklung) Transaminasen- Mass für die enzdl. Aktivität, Kontrollparameter unter Therapie keine Indikation für Genotypisierung und Resistenzanalysen ggf serol. Marker für Leberfunktion/Zirrhose: Quick, Albumin...

Hepatitis B: Nomenklatur Chronische Hepatitis B + HbeAG neg. bzw pos. Unterscheidung Wildtyp, prä-core mutante Mutante: HbeAG neg bei hoher Replikation/Aktivität Mutante: schlechteres Therapieansprechen + Aktivität (niedrig, mässig, hoch) Höhe der Transaminasen als Mass für Entzdg + Replikation (hoch, niedrig) z.b. chron Hep B, HbeAg neg, niedrig aktiv, niedrig replikativ = Hbs AG Träger

Hepatitis B: Therapieziele und Therapieindikation Langfristig: Verhinderung einer Leberzirrhose Verhinderung eines HCC Verbesserung der Lebensqualität Verlängerung der Lebenserwartung!! Ausheilung ist kein primäres Ziel (= HBsAg/HBsAk- Serokonversion)!! Relative Erfolgsparameter: HBeAg/HBeAk Serokonversion Replikation hoch niedrig, ggf 0 Transaminasen; Histologie

Hepatitis B: Lamivudin (Nukleotidanalogon) Effektive Reduktion der Viruslast, vor allem bei hohen Transaminasen Normalisierung der GPT nach 1Jahr 70% Resistenz assoziiert mit Transaminasen schüben Wenig kontrollierte Daten über HBeAg neg. chronische Hepatitis B Höhere Resistenzquote Teils schwere Verläufe (hohe Transam., Ikterus) nach Resistenzentwicklung (Hadzyannis et al., 2000; Hepatology 32: 847-51) Keine kontrollierten Studien zur Effektivität bei Leberzirrhose 70 60 50 40 Starke Resistenzentwicklung 30 20 10 0 0,75 1 2 3 4

Hepatitis B - Adefovir (Nuklesidanalogon) Wirksamkeit bei HBeAg neg Hepatitis B nicht schlechter als bei wildtyp Histologische Verbesserung Ausgangs-Transaminasen offenbar ohne Bedeutung für Therapieerfolg Sicherheit und Wirksamkeit bei Leberzirrhose erwiesen Besserung von Transaminasen und HBV-DNS Stabilisierung/Besserung der Leberfunktion Hohe Überlebensraten vor/nach Lebertransplantation Resistenzentwicklung seltener (CAVE bislang kein flächendeckender Einsatz) Problem: Therapiedauer ist unklar!!! HBeAg pos HBeAg neg GPT Normalisierung nach 48 Wo.

Hepatitis B: Interferon/peg Interferon 50 IFN alfa-2a 4,5 MIU tiw 40 30 20 34% 25% 25% 36% 59% 63% 24% Peginterferon alfa-2a Lamivudin 10mg/Tag Peginterferon alfa-2a + Lamivudin 100mg 10 0 HBeAg Verlust (Woche 24) HBV DNA <500,000 Kopien/mL (Woche 24) Normale GPT Woche 48 YMDD Mutanten (Woche 48) konventionelles IFN Standardtherapie, Zulassung peg IFN ist erfolgt begrenzte Therapiedauer höhere Nebenwirkungsrate hohe Transaminasen als pos.präd. Wert

Hepatitis B: rationelle Therapierichtlinien Chron. Hepatitis B HBV DNA ALT Behandlung HBeAg + > 10 5 Kopiee/mL erhöht > 2x ULN 1) IFN 2) LAM o. ADV HBeAg- > 10 5 Kopien/mL erhöht > 2x ULN 1) IFN 2) LAM o. ADV HBeAg +, HBeAg - > 10 5 Kopien/mL normal < 2x ULN Biopsie, Therapie nur bei Erkrankung HBeAg +/ HBeAg - < 10 4 Kopien/mL normal < 2x ULN Kontrollen, HCC Screening, vorerst keine Therapie Dekompensierte Zirrhose 1) LAM o. ADV; Keine Therapie: Seronarbe: HBsAK und HBcAk pos, HBsAg neg Keeffe at al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106 D.Valla. J. Hepatol 38 (2003): 533-540

Hepatitis B Ausblick Entecavir (Cyclopentyl-Guanosin, aktuell Phase III) Wirksamkeit bei LAM-Resistenz, Überlegene Reduktion der Viruslast im Vergleich mit LAM,keine therapiebegr UAW, Emtricitabin (5-Fluorolamivudin, aktuell Phase III) In-vitro-Kreuzresistenz mit Lamivudin, Randomisierte Phase II-Studie, Therapiedauer 48 Wochen -> GPT normal bei 95 % der Pat., keine therapiebegrenzenden UAW, Phase III läuft Clevudin (Fluor. und methyl. Arabinosyluracil, aktuell Phase II) In-vitro-Aktivität gegen LAM-resistente HBVv, keine therapiebegr. UAW Kombinationstherapien: kombinierter Einsatz sequentieller Einsatz

Hepatitis C: Epidemiologie Gemeldete Fälle HCV Fälle (Dtl.) 6891 (2003) Geschätzte Anzahl >10.000 Inzidenz in Dtl 8,4 Fälle/100.000 (2003) Geschätzte Prävalenz weltweit Chronifizierungsrate Zirrhose-Risiko Zirrhose-bedingte Mortalität HCC-Inzidenz bei zirrhotischen Pat. 3% (170 Mio) 70% o. mehr ca. 10% in 20a ca. 20% in 30a 1-5% / Jahr 1-5% / Jahr

Übertragungswege der Hepatitis C Transfusionen, Blutprodukte (vor 1992) Immer noch ein Thema in Entwicklungsländern i.v. Drogen, Auch Kokain Operationen, Nadelstichverletzung, Tätowierungen (34% vs. 12%) Sexualverkehr (selten) Dhalla S et al, AASLD 2007) Bei Reisen ins Ausland

Hepatitis C Primäre Therapie-Ziele Eradikation des HC Virus (SVR 1 = Virus-neg. 6 Mo. nach Therapieende) Stop der Fibrose-Progression Symptom-Freiheit Sekundäre Therapie-Ziele Verlangsamung der Zirrhose-Progression Verhinderung der Dekompensations-Phasen Verhinderung des HCC Therapieindikation Therapiewunsch, Therapiefähigkeit erhöhte Transaminasen (doppelte Normwerte) manifeste histologische Veränderungen der Leber 1 SVR=Sustained Viral Response

Standard-Medikamente 2008 Peg-Interferon alfa-2a als Fertigspritze Ribavirin als Tabletten 180µg 1x/Woche 800-1200mg/Tag Peg-Interferon alfa-2b als PEN Ribavirin als Kapseln 1,5µg/kg 1x/Woche 800-1200mg/Tag

Hepatitis C: Therapie Genotyp 1 und 4 - peg. Interferon und gewichtsadaptiertes Ribavirin - Virusquantifizierung bei Therapiebeginn und nach 12 Wochen - bei Abfall um > 2 log Stufen => Therapie für insgesamt 48 Wo. => Ausheilung in ca 50% der Fälle Ja 81% (n = 240) Volldosis (n = 151) 67% (n = 101) Woche 12 Frühes Ansprechen (n = 298) insgesamt 57% (n = 137) Nein 19% (n = 58) 2% (n = 1)

Hepatitis C: Therapie Genotyp 2 und 3 - peg. Interferon und 800 mg Ribavirin/Tag - keine Quantifizierung der Viruslast - Therapiedauer 24 Wochen => Ansprechrate (SVR) 80-90%, bei GT3 wohl schlechter SVR 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 87 % GT 2 GT 3 80 % 80 % 75 % PEG IFN α2a (180 μg/wo) RBV (800 mg/die) 24 Wo 48 Wo 24 Wo 48 Wo Kombinierte Daten: Fried, N Engl J Med. 2002; Hadziyannis, Ann Intern Med. 2004.

Hepatitis C -Therapie: Nebenwirkungen (Auszüge) Grippeartige Beschwerden 50-60% Knochenschmerzen 31% Husten 14% Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust 35% Übelkeit 40% Haarausfall 45% Trockene Haut, Juckreiz 27% Stimmungsschwankungen, Aggressionen 44% Blutbildungsstörung 20-30%

Hepatitis C: Dosisreduktion Ribavirin (600mg) Interferon (auf 50%) Absetzen Hb <10 g/dl - <8,5g/dl Leukos - < 1500/µl < 1000/µl Neutro. - < 750/µl < 500/µl Thrombos - < 50.000/µl < 25.000/µl

Hepatitis C: Häufige Fragen

Hepatitis C: Vorteile von Amantadin? Dauerhaftes Ansprechen 60% 40% 20% 0% Berg et al Hepatology 2003: hochdos. Kon. IFN, Ribavirin mit Amantadin vs Placebo 52% n=200 IFN, RBV, Amantadin p=0,11 43% n=200 IFN, RBV, Placebo PRAMA Studie (multizentrisch) zur Evaluation bei GT1 Pat.

Hepatitis C Therapie bei Leberzirrhose? Dauerhaftes Ansprechen % IFN α2a 3 MIU IFN α2b 3 MIU / Riba PEG-IFN α2a (40KD) 180 µg PEG-IFN α2a 180 µg / Riba 43% 30% 33% 8% n = 88 n = 87 n = 54 n = 56 Monotherapie Kombination Zeuzem, NEJM, 2000, Heathcote, NEJM, 2000

Therapie bei vorbehandelten Patienten? HCV RNA negativ (%) 50 40 30 20 10 35 18 47 28 Wo 20 SVR 28 12 Shiffman, Gastroenterol, 2004 n= 604 GT 1, 2, 3 0 Alle Patienten IFNα Therapieversager IFNα + RBV Therapieversager REPEAT-Studie hochdosierte Behandlung von pegintron/ribavirin bei Therapieversagern

Hepatitis C: Welches Interferon ist das bessere? Nicht pegylierte Interferone sind als Standardtherapie obsolet Pegasys/Copegus: Peg IFN alpha 2a leichter in der Handhabung, höhere Compliance Pegintron/Rebetol: Peg IFN alpha 2b Dosierung des IFNs nach Gewicht: eventuell Vorteil bei übergewichtigen, untergewichtigen Pat

Hepatitis B/C: häufige Fragen Wann Leberpunktion (Hep B und C)? Bei Unsicherheit hinsichtlich Therapienotwendigkeit bei Studien zur Abschätzung der Wirksamkeit hinsichtlich der primären Therapieziele (Verbesserung Histo) zur Dokumentation der Krankheitprogression Kosten? 48 Wochen Therapie ca 20.500 Euro (pegifn/riba) 48 Wochen peg IFN (11.000 Euro) 1 Monat Adefovir - 628 Euro 1 Monat Lamivudin - 200 Euro