Update Gonokokken Angelika Eigentler Mikrobiologisches Labor Möst Innsbruck
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Urgent Threats Clostridium difficile Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) Drug-resistant Neisseria gonorrhoeae 29 March 2018 The UK case was the first report of a N. gonorrhoeae strain that exhibits ceftriaxone (MIC=0.5 mg/l) and high level azithromycin resistance (MIC=256 mg/l); this case has since been successfully treated with ertapenem. Gonococcal infection Australia 2018 Source: WHO IHR, Australia On 5 April 2018, the Australian National Focal Point for IHR was notified that a strain of multidrugresistant Neisseria gonorrhoeae had been isolated from two Australian patients with no epidemiological link. Evidence suggests that one of the Australian cases acquired their infection from a sex worker in Southeast Asia. The isolates are resistant to penicillin, ciprofloxacin, ceftriaxone (MIC = 0.5 mg/l), and azithromycin MIC >256mg/L (highlevel resistance), and susceptible to gentamycin and spectinomycin.
Neisseria gonorrhoeae Resistenzmechanismen ß-Laktamasen (TEM-1/TEM- 135) High level Penicillin Resistenz Veränderte Affinität von Antibiotika Zielstrukturen PBP, DNA-Gyrase, Topoisomerase, 23sRNA.. Reduzierter Influx von Antibiotika Erhöhter Efflux von Antibiotika Mutationen oder Gen Transfer (Transformation und nachfolgende Rekombination im Genom) z.b. auch im Rachen von apathogenen Neisserien Einzelne AMR-Mechanismen MIC Erhöhung ohne wesentliche klinische Signifikanz kumulative Effekte und komplexe Interaktionen bewirken klinisch wirksame Resistenz
Antibiotikaresistenz Neisseria gonorrhoea 1943 erstmals Penicillin zur Therapie eingesetzt: Dosis: 150 000 IE einmalig - rasche Empfindlichkeitsverminderung höhere Dosierung 1989 Penicillin nicht mehr als Mittel der Wahl 1993 Fluorchinolone (Ciprofloxacin 500 mg) Mittel der Wahl bereits 1996 Resistenzraten >50% aus Ländern in Südostasien 2002 UK NHS / 2007 CDC: Fluorchinolone nicht mehr indiziert, Therapie der Wahl: Cefixim oral oder Ceftriaxon (i.m. / i.v.)
Antibiotikaresistenz Neisseria gonorrhoea 1999-2001: Japan - Cephalosporin Resistenz (Resistenzraten Cefixim 30%, Ceftriaxon 0,9%), klinisches Therapieversagen mit Cefixim 2010: Ceftriaxon resistentes Isolat in Frankreich (F89) 2010/2011: Therapieversagen mit Cefixim in Europa (UK, Schweden, Österreich, Frankreich, Norwegen), Canada, Südafrika Therapieversagen mit Ceftriaxon bei pharyngealen Infektionen (2009 Japan, 2010 Schweden, 2011 Slowenien) 2018: (UK) Therapieversagen einer urethralen und pharyngealen Infektion mit Kombinationstherapie Ceftriaxon + Azithromycin Bericht über zwei Infektionen mit XDR-Isolaten in Australien
European Centre for Disease Prevention and Control 2012 Response plan to control and manage the threat of multidrug-resistant gonorrhoea in Europe AMR surveillance qualitätsgesichert, kontinuierlich, zeitnah epidemiologischer Informationen - Erfassung von Risikogruppen Therapieversagen Monitoring; Information nationaler und internationaler Spezialisten/Fachgesellschaften Kommunikation Informationsübermittlung über AMR an Fachgesellschaften, Ärzte und möglich betroffene Personen Behandlungsrichtlinien Nationale Überwachungsstrategien
ECDC: Gonococcal antimicrobial susceptibility surveillance in Europe 2015 (EURO-GASP) Sentinel System: Testung aller Neisseria gonorrhoeae Isolate in den Monaten September November mittels E-Test oder Agardilution und Erfassung relevanter infektionsepidemiologischer Daten Antibiotika Resistenzdaten - Cefixim - Ceftriaxon - Azithromycin - Ciprofloxacin - Penicillinase bildende Isolate (PPNG) Infektionsepidemiologische Daten Alter, Geschlecht, sexuelle Orientierung Lokalisation der Infektion (genital, rektal, pharyngeal, andere) Erstinfektion / Reinfektion Koinfektionen (Chlamydia trachomatis, HIV, Syphilis, andere STI) Assoziation Risikofaktoren mit Resistenzmustern Externe Qualitätskontrolle und Training der AMR-Testung
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters Version 8.0, valid from 2018-01-01 Neisseria gonorrhoeae: Disk diffusion criteria for antimicrobial susceptibility testing of Neisseria gonorrhoeae have not yet been defined and a MIC method should be used. If a commercial MIC method is used, follow the manufacturer s instructions Antimicrobial EUCAST EUCAST CLSI CLSI agent S <= R > S<= R> Benzylpenicillin 0.06 1* *always test for ß-Lactamase Cefixime 0.125 0.125 0.25 Cefotaxime 0.125 0.125 Ceftriaxone 0.125 0.125 0.25 Ciprofloxacin 0.03 0.06* 0.06 0.5 *0.125-0.5 low level res >0.5 high level res Ofloxacin 0.125 0.25 Azithromycin 0.25 0.5 not defined Tetracycline 0.5 1.0 Spectinomycin 64.0 64.0 32.0 64.0 Gentamicin - - no breakpoints yet determined Meropenem IE IE
ECDC: Gonococcal antimicrobial susceptibility surveillance in Europe 2015 (EURO-GASP) Azithromycin: Resistenzrate 7,1% Fünf Isolate mit high level resistance (>256mg/l) MSM und heterosexuelle männliche Patienten (8,1%), weibliche Patientinnen (4,9%); hohe Resistenzraten in Griechenland (22%) und Irland (18,2%) Cefixim: Resistenzrate 1,7% Rückgang bei MSM auf 0,5% (2010: 7,3%), Anstieg bei heterosexuellen männl. Patienten auf 4,1% (2014: 1,7%) Ceftriaxon: Resistenzrate < 0,1% (ein Isolat Griechenland) Deutlicher Rückgang der Isolate mit MHK Werten 0.032 0.125 mg/l, Anstieg der Isolate mit MHK Werten <=0.016 mg/l (85%)
European Centre for Disease Prevention and Control 2012 Response plan to control and manage the threat of multidrug-resistant gonorrhoea in Europe AMR surveillance qualitätsgesichert, kontinuierlich, zeitnah epidemiologischer Informationen - Erfassung von Risikogruppen Therapieversagen Monitoring; Information nationaler und internationaler Spezialisten/Fachgesellschaften Kommunikation Informationsübermittlung über AMR an Fachgesellschaften, Ärzte und möglich betroffene Personen Behandlungsrichtlinien Nationale Überwachungsstrategien
Nationale Referenzzentrale für Gonokokken Österreich Ab 2016 Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Wien (IMED Wien) der AGES in Kooperation mit dem Mikrobiologischen Labor Möst Innsbruck Aufgabenbereiche: Überwachung der antimikrobiellen Resistenzentwicklung jährliche Publikation der nationalen Resistenzraten im AURES Bericht Beratung zu Fragen der Diagnostik, Epidemiologie, Therapie und Prävention Ausbruchsabklärung (draft genome sequencing) Österreichische Vertretung im EURO-GASP
Nationale Referenzzentrale für Gonokokken Österreich - Ergebnisse 2017 Flächendeckendes Sentinel System 300 Einsendungen - Auswertung 259 N.gonorrhoeae Isolaten 72% - symptomatische PatientInnen bzw. Kontaktpersonen 28% - Screening auf STI bei SexdienstleisterInnen. 86,1 % Urogenitaltrakt (Urethra, Endozervix, Vagina) 2,3 % unbekannte Entnahmeregion 11,6 % extragenitale Infektionslokalisationen Rachen (5,8%), Rektum (5,0%), Conjunctiva (0,4%) Kniegelenk (0,4%), 11 29 23 4 24 7 132 4 8 unbekannt 2 15
Anzahl der Isolate Nationale Referenzzentrale für Gonokokken Österreich Ergebnisse 2017 70 60 50 gesamt 40 weiblich 30 männlich 20 unbekannt 10 0 16-20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 45-40 51-55 56-60 61-65 >65 Alter (Jahre)
Nationale Referenzzentrale für Gonokokken Österreich Ergebnisse 2017 (259 Isolate) Antibiotikum sensibel intermediär resistent EURO-GASP 2015 resistent Ceftriaxon 100% n.a. 0% <0,1% Cefixim 96,1% n.a. 3,9% 1,7% Azithromycin 75,3% 20,8% 3,9% 7,1% Ciprofloxacin 48,7% 0% 51,3% 49,4% Penicillin 24,7% 59,5% 15,8% Penicillinase produzierende Stämme (PPNG) 10% 14,8%
European Centre for Disease Prevention and Control 2012 Response plan to control and manage the threat of multidrug-resistant gonorrhoea in Europe AMR surveillance qualitätsgesichert, kontinuierlich, zeitnah epidemiologischer Informationen - Erfassung von Risikogruppen Therapieversagen Monitoring; Information nationaler und internationaler Spezialisten/Fachgesellschaften Kommunikation Informationsübermittlung über AMR an Fachgesellschaften, Ärzte und möglich betroffene Personen Behandlungsrichtlinien Nationale Überwachungsstrategien
Aktuelle Leitlinien zur Therapie der unkomplizierten Gonorrhoe (Urogenitalinfektion / Racheninfektion) DSTIG (Deutsche STI-Gesellschaft) S2k Leitlinie 2013 Therapie der Wahl Ceftriaxon (1g i.m. oder i.v.) +Azithromycin (1,5 g p.o. ED) Test of cure! Alternativen Bei KI für i.m. Injektion und i.v. nicht möglich: Cefixim (800 mg p.o. ED) +Azithromycin (1,5 g p.o. ED) Racheninfektion: Azithromycin ( 2g p.o.ed) 2012 European Guideline on the Diagnosis and Treatment of Gonorrhoea in Adults CDC- STD treatment guidelines (update 2015) Ceftriaxon (500 mg i.m. ED) + Azithromycin (2g p.o. ED) Test of cure! (besonders bei pharyngealer Go!) Ceftriaxon (250 mg i.m. ED) + Azithromycin (1g p.o.als ED) oder + Doxycyclin (2x100 mg p.o. 7d) nur bei Azithromycin Unverträglichkeit) Test of cure (bei pharyngealer Go) Cefixime (400 mg p.o. ED) +Azithromycin (2g p.o. ED) oder Spectinomycin (2g i.m. ED) +Azithromycin (2g p.o. ED) oder bei nachgew. Empfindlichkeit Ciprofloxacin (500 mg p.o. ED) Cefixim (400 mg p.o. ED) + Azithromycin (1g p.o. ED) oder Azithromycin (2g p.o. ED) Test of cure!
Empfehlungen zur Diagnostik bei V.a. Gonorrhoe und/oder Infektion durch Chlamydia trachomatis Verdachtsdiagnose Urogenitale Infektion beim Mann Urogenitale Infektion bei Frau Probenmaterial 1 Untersuchungen Probenmaterial 2 Untersuchungen Abstrich Urethra Transportmedium (Amies) Abstrich Zervix Transportmedium (Amies) Gramfärbung Kultur (Go) Gramfärbung Kultur (Go) Erststrahlharn oder Abstrich Urethra PCR Transportmedium Abstrich Vagina oder Zervix PCR Transportmedium PCR C.trachomatis N.gonorrhoeae PCR C.trachomatis N.gonorrhoeae Infektion Rachen Abstrich Rachen Transportmedium (Amies) Kultur (Go) Abstrich Rachen PCR Transportmedium achen PCR N.gonorrhoeae Infektion Rektum Abstrich Rektum Transportmedium (Amies) Kultur (Go) Abstrich Rektum PCR Transportmedium achen PCR C.trachomatis N.gonorrhoeae
Neisseria gonorrhoeae Immunität und Immunisierung Die Infektion mit N.gonorrhoeae hinterlässt keine protektive Immunität Antigenvariabilität der Oberflächenstrukturen Proaktive Manipulation einer defensiven Wirtsimmunität durch Gonokokken Rezent zwei Impfstoffe in klinischer Testung Ungenügende Effizienz Zielke et al. Proteomics-driven Antigen Discovery for Development of Vaccines Against Gonorrhea; Mol Cell Proteomics 2016 Jul; 15(7):2338-55 Identifikation mehrerer potentieller konservierter Vakzin- Zielstrukturen (induziert durch physiologisch relevante Umgebungsstimuli)
Neisseria gonorrhoeae Immunität und Immunisierung
Wesentliche Aspekte zur Diagnostik und Therapie der Gonorrhoe Zusammenfassung Diagnostik NAAT + Kultur (ermöglicht Resistenztestung) Probengewinnung aus allen möglichen Infektionslokalisationen (genital, Rachen, Rektum) WGS in Zukunft? (epidemiologische Zusammenhänge, Resistenztypen) Therapie Duale Therapie mit Ceftriaxon + Azithromycin oder (Doxycyclin) Therapiekontrolle (Erfassung von Therapieversagern!) Infektionsabklärung von Sexualpartnern + Partnertherapie (alle Sexualpartner der letzten 3 Monate) Epidemiologische Informationen Sexuelle Orientierung, Reiseanamnese, frühere Gonokokkeninfektionen, Koinfektionen mit anderen STI (Chlamydia trachomatis, HIV, Syphilis)