Die Behandlung des Lungenkarzinoms: vielversprechende Entwicklungen. Oliver Gautschi Crans-Montana

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1 Die Behandlung des Lungenkarzinoms: vielversprechende Entwicklungen Oliver Gautschi Crans-Montana

2 Potenzielle Interessenkonflikte Teilnahme an einem advisory board von AstraZeneca 2017 Prüfarzt für hier erwähnte Studien PROFILE (Pfizer), FLAURA (AZ), OAK und Impower150 (Roche), LOXO17001 (Loxo) Alle Honorare an das Luzerner Kantonsspital 2

3 The Lancet

4 Inzidenz in der Schweiz Lorez NICER 2017

5 TNM7 TNM8 Goldstraw JTO

6 TNM8: was ändert sich? T : jeder Zentimeter zählt M : verschiedene Unterformen Prospektiv MRI und PET 79% asiatische Patienten (Guandong) Rami Porta JTO

7 Frühstadium: adjuvante Therapie Goldstraw JTO

8 Adjuvante Chemotherapie: Evidenz Burdett Cochrane

9 Gezielte adjuvante Therapie bei EGFR Mutation? RADIANT (Erlotinib) ADJUVANT (Gefitinib) Kelly JCO 2015; Zhong Lancet Oncol

10 Adjuvante Chemotherapie: Fazit Empfohlen bei TNM8 Stadium II-III 1 Cisplatin ist Standard, alternativ Carboplatin Kombination mit Vinorelbin, Docetaxel, Gemcitabin oder Pemetrexed (nicht bei Plattenepithel) 2 TKI bei EGFR Mutation? Weitere Studien abwarten (ADAURA) 3,4 1:Burdett Cochrane 2015; 2:Wakelee ASCO 2016; 3:Kelly JCO 2015; 4:Wu ASCO

11 Postoperative mediastinale Radiotherapie (PORT) PMTG Lancet

12 Konsolidierende Immuntherapie nach Radiochemoth. im Stadium III Antonia NEJM

13 Stadium III: Fazit Individualisierte bi-/trimodale Therapie (ESPATÜ 1, SAKK16/00 2 ) Adjuvante Radiotherapie wird bei pn2 untersucht (IFCT LungART) PCI ohne Überlebensvorteil (NVALT11) 3 Konsolidierungs-Immuntherapie nach Radiochemotherapie? Durvalumab erhältlich im early access program 4 1:Eberhardt ASCO 2014; 2:Pless Lancet 2015; 3:Groen ASCO 2017; 4: Antonia NEJM

14 Zeit bis zum Rezidiv nach «kurativer» Therapie Peters JTO

15 Nachsorge: Onkopedia

16

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18 Molekulare Therapie

19 Molekulare Subtypisierung S W I S S M E D I C 19 Bubendorf Europ Resp Rev 2017

20 Krebsregister Luzern Adenokarzinom Lunge M1 (n=348) Schwegler Virchows Archive 2017

21 EGFR del19/l858r Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib: ähnlich wirksam 1-4 Osimertinib: Zulassung nach TKI bei T790M, Erweiterung für erste Linie ausstehend 5,6 Liquid biopsy : nützlich für T790M, Nutzen unter Osimertinib unklar 7 PDL1-Inhibitoren nicht besser als Docetaxel 8 L861Q, G719X, S768I: Afatinib 9 1: Mok NEJM 2009; 2: Rosell Lancet Oncol 2012; 3: Yang Lancet Oncol 2015; 4: Mok ASCO 2017; 5:Mok NEJM 2016; 6:Soria NEJM 2017; 7:Oxnard JCO 2016; 8:Lee JTO 2017; Yang Lancet Oncol 2015

22 2004: Lynch NEJM, Pao PNAS, Sordella, Science McMahon NEJM

23 Gezielt versus Chemotherapie: IPASS-Studie Mok NEJM 2009

24 Resistenzmechanismen auf Gefitinib, Erlotinib, Afatinib Oxnard CCR

25 Osimertinib versus Erlotinib/Gefitinib (FLAURA) Soria NEJM

26 Was kommt nach Osimertinib? Gautschi, Aebi, Heukamp JTO

27 ALK Crizotinib zugelassen für die erste Therapielinie (PROFILE 1014) 1 Ceritinib (ASCEND-4) und Alectinib (ALUR) zugelassen nach Crizotinib 2,3 Alectinib besser als Crizotinib in der ersten Therapielinie (J-ALEX, ALEX) 4,5 Brigatinib and Lorlatinib erhältlich für compassionate use (ALTA-1L, CROWN) Entrectinib und Ensartinib Studiendaten positiv 6 1:Solomon NEJM 2014; 2:Soria Lancet Oncol 2017; 3:Novello ESMO 2017; 4:Hida Lancet Oncol 2017; 5:Peters NEJM 2017; 6:Drilon Cancer Discov 2017

28 Crizotinib oder Chemotherapie PROFILE-1014 Solomon NEJM 2014

29 Crizotinib Resistenz Gainor, Cancer Discovery

30 Alectinib Erstlinienstudien J-ALEX ALEX Hida Lancet Oncol 2017; Peters NEJM 2017

31 ROS1 Crizotinib zugelassen für ROS1, aber Limitatio für «ALK-positiv» (PROFILE1001, EUROS1, ACSE, EUCROSS, METROS) 1-5 Gute Daten für Ceritinib, Brigatinib, Lorlatinib und Entrectinib 6-9 Pemetrexed und Platin ist ebenfalls wirksam 10 1:Shaw NEJM 2014; 2:Mazieres JCO 2016; 3:Moro ASCO 2015; 4: Michels WCLC 2016; 5:Landi WCLC 2017; 6: Lim JCO 2017; 7:Chong Clin Cancer Res 2017; 8:Gettinger Lancet Oncol 2016; 9:Solomon WCLC 2017; 10:Riess Clin Lung Cancer 2013

32 Crizotinib bei ROS1 PROFILE 1001 EUROS1 Shaw NEJM 2014; Mazières+Gautschi JCO

33 Andere Aberrationen KRAS: Negative Studien mit Selumetinib und Trametinib, SAKK19/16 mit Binimetinib 1,2 BRAF V600E : Dabrafenib+Trametinib zugelassen nach Chemotherapie 3 MET del14, HER1/2 ins20, RET-Fusion: Phase I/II Daten 4-9 NTRK-Fusion: Phase I Daten für Entrectinib, Larotrectinib 10,11 1:Jänne JAMA 2017; 2:Blumenschein Ann Onc 2015; 3: Planchard Lancet Oncol 2016/17; 4:Awad ASCO 2017; 5:Drilon Lancet Oncol 2016; 6:Yoh Lancet Resp Med 2016; 7:Lee Annals Onc 2016; 8:Li ASCO 2017; 9:Elamin WCLC 2017; 10:Drilon Cancer Discov 2017; 11:Hyman ASCO 2017

34 BRAF V600E Zulassungsstudie BRF Arm A Arm B Arm C Vorbehandlung Ja Ja Nein Studientherapie Dabrafenib Dabra+Trametinib Dabra+Trametinib N ORR 33% 63% 64% PFS 5,5 Monate 9,7 Monate 14,6 Monate OS 12,7 Monate - 24,6 Monate Planchard Lancet Oncol 2016/17 34

35 TDM1 bei HER2-Mutation: Fallbericht und MSKCC-Studie Weiler JTO 2015; Li WCLC

36 RET Inhibitor LOXO-292 Velcheti WCLC

37 Molekulare Therapie: Fazit Zulassungen für EGFR, ALK, ROS1 und BRAF Neue Therapien mit besserer Verträglichkeit, Wirkung im ZNS und Überwindung von Resistenzmechanismen Neue Targets (MET, RET, HER2, NTRK) Chemo- und Radiotherapie bleiben wichtig Rolle der Immuntherapie? 37

38 Chemotherapie plus Antikörper

39 Chemotherapie plus Antikörper Nicht-Plattenepithelkarzinom: 4 Zyklen mit Platin gefolgt von Erhaltungstherapie (Pemetrexed oder Bevacizumab) 1-3 Plattenepithelkarzinom: Bevacizumab und Pemetrexed sind kontraindiziert Necitumumab ohne Zulassung 4 1:Paz-Ares Lancet Oncol 2012; 2:Sandler NEJM 2006; 3:Reck JCO 2009; 4:Thatcher Lancet Oncol 2015

40 SAKK19/09: Keine Empfehlung für Pemetrexed UND Bevacizumab Gautschi Clin Lung Cancer

41 Immuntherapie (PD1)

42 Immuntherapie (PD1) Zweitlinienzulassungen für Nivolumab, Pembrolizumab und Atezolizumab 1-3 Erstlinienzulassung für Pembrolizumab bei PDL1 50% 4 PDL1 Test ist prädiktiv und obligat unabhängig von Histologie Positive Phase III Studien für Chemotherapie plus Atezolizumab resp. Pembrolizumab 5,6 1:Borhghaei und Brahmer NEJM 2015; 2:Herbst Lancet 2016; Rittmeyer Lancet Oncol 2017; 4:Reck NEJM 2016; 5:Reck ESMO-IO 2017; 6: Merck 2018

43 «Väter» der Immuntherapie Schreiber & Allison, Bern

44 Immun- oder Chemotherapie bei PDL 50%: Keynote-024 Reck NEJM

45 Immuno+Chemotherapie? ImPower150 Reck ESMO-IO 2017

46 Pressemeldung 2018

47 Gautschi SMF

48 irae-zeitachse Teply Oncology

49 Pneumonitis-Fallbericht Juli 2016 August 2016 Oktober

50 Registerstudie (F+CH) n=64/1826 (3.5%) Delaunay ERJ

51 Matter JTO

52 Immuntherapie: Fazit PDL1-Test ist obligat Bei PDL1 50% Start mit Pembrolizumab Sonst Chemotherapie und in der zweiten Linie Atezo oder Nivo oder Pembro Zwei positive Phase-3-Studien für kombinierte Chemo+Immuntherapie (Atezo resp. Pembro), aber noch keine Swissmedic Zulassung Cave: Pneumonitis und andere irae 52

53 Danke! 53