ASCO 2016: Fazit. Jürgen Wolf Klinik I für Innere Medizin Centrum für Integrierte Onkologie Uniklinik Köln. Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

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1 ASCO 2016: Fazit Jürgen Wolf Klinik I für Innere Medizin Centrum für Integrierte Onkologie Uniklinik Köln Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

2 ASCO president Julie M. Vose: As our understanding of cancer grows, we must involve many more areas of expertise...to conquer cancer. We must provide them (our patients) with access to every single component of cancer care.. Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

3 US Moonshot Initiative Launched by President Obama in 2016 State of the Union Address to eliminate cancer as we know it Outlined by Vice-President Biden on ASCO 2016 meeting $ 1 Billion to provide funding for researchers to accelerate the development of new cancer detection and treatment, including......precision Medicine, Immunetherapy and Big Data Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

4 ASCO 2016: wohin geht die Reise? Precision Medicine Immuntherapie Datenintegration (Big Data) Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

5 Anti PD1 - / PDL1 - Immuntherapie: universales Wirkprinzip? Monotherapie in Zulassung oder kurz davor (nicht vollständig) Indikation Medikament Status Studie Melanom Nivolumab 06/2015 EMA CA Pembrolizumab 07/2015 EMA Keynote 006,002, NSCLC Nivolumab Nivolumab Pembrolizumab 07/2015 sqam. EMA 04/2016 non-sq.ema 10/2015 FDA Checkmate 017 Checkmate 056 Keynote 010 Nierenzellkarzinom Nivolumab 04/16 EMA Checkmate 025 Urothelkarzinom Atezolizumab 06/16 FDA IMvigor210 MSI + KRK Pembrolizumab FDA breakthrough Keytruda 164 HNO-Karzinome Nivolumab Pembrolizumab FDA breakthrough FDA priority review Checkmate 141 Keynote 012 Positive klinische Studienergebnisse auch für : Magenkarzinom, Ösopaguskarzinom, Analkarzinom, Kleinzelliges BC, Mesotheliom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom... Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

6 Anti PD1 - / PDL1 - Immuntherapie: universales Wirkprinzip? Monotherapie in Zulassung oder kurz davor (nicht vollständig) Indikation Medikament Status Studie ORR nicht selektioniert Melanom Nivolumab 06/2015 EMA CA % Pembrolizumab 07/2015 EMA Keynote 006,002, 33% NSCLC Nivolumab Nivolumab Pembrolizumab 07/2015 sqam. EMA 04/2016 non-sq.ema 10/2015 FDA Checkmate 017 Checkmate 056 Keynote % 20% 41% PD-L1+ Nierenzellkarzinom Nivolumab 04/16 EMA Checkmate ,5% Urothelkarzinom Atezolizumab 06/16 FDA IMvigor210 15% MSI + KRK Pembrolizumab FDA breakthrough Keytruda % MSI + HNO-Karzinome Nivolumab Pembrolizumab FDA breakthrough FDA priority review Checkmate 141 Keynote ,7% 23,7% > Die Mehrzahl der Patienten wird umsonst behandelt Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

7 Strategien zur Steigerung der Effektivität von Immuntherapie Selektion der Patienten durch prädiktive Biomarker > personalisierte Immuntherapie Kombination von Immuncheckpoint Inhibitoren - mit anderen Immuncheckpoint Inhibitoren - mit Chemotherapie - mit Strahlentherapie - mit Targeted Therapy Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

8 Prädiktoren für Wirksamkeit von anti-pd1/-pdl1 Blockade PD-L1 Expression NSCLC anti-pd-1 Figure 1 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

9 Prädiktoren für Wirksamkeit von anti-pd1/-pdl1 Blockade PD-L1 Expression NSCLC anti-pd-1 MMR-D CRC/anti-PD-1 NSCLC/anti-PD-1 Bladder/anti-PDL-1 Mutationslast Figure 1 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

10 Prädiktoren für Wirksamkeit von anti-pd1/-pdl1 Blockade PD-L1 Expression NSCLC anti-pd-1 MMR-D CRC/anti-PD-1 NSCLC/anti-PD-1 Bladder/anti-PDL-1 Figure 1 Mutationslast Tumor- Mikromilieu (TME) Scheel Immuneoncology 2016, Baas ASCO2016 #9015,Le NEJM 2015, Rizvi Science 2015, Rosenberg Lancet Oncol 2016, Rosenberg ASCO 2016 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

11 Prädiktoren für Wirksamkeit von anti-pd1/-pdl1 Blockade PD-L1 Expression NSCLC anti-pd-1 MMR-D CRC/anti-PD-1 NSCLC/anti-PD-1 Bladder/anti-PDL-1 Figure 1 Integrativer Prädiktor? Mutationslast Tumor- Mikromilieu (TME) Scheel Immuneoncology 2016, Baas ASCO2016 #9015,Le NEJM 2015, Rizvi Science 2015, Rosenberg Lancet Oncol 2016, Rosenberg ASCO 2016 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

12 T-Zell Immuncheckpoint Inhibitoren in der Kombination Activating receptors Inhibitory receptors CD28 OX40 GITR CD137 CD27 HVEM T cell CTLA-4 PD-1 B7-1 TIM-3 BTLA VISTA LAG-3 Agonistic antibodies T-cell stimulation Blocking antibodies Adapted from Mellman et al. Nature. 2011;480(7378): Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

13 Anti-PD1 + anti-ctla4 Blockade herausragend wirksam bei Melanom und NSCLC Erstlinie met. Melanom (CA ) Wolchok et al, ASCO 2016 Erstlinie met. NSCLC (Checkmate 012, phase I) ORR, % (n/n) <1% PD-L1 1% PD-L1 50% PD-L1 Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q12W 30 (3/10) 57 (12/21) 100 (6/6) Seite Nachlese Amerik. Krebskongress: Malignes Melanom M. Schlaak 1-year OS rate (95% CI), % Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6W Nivo 3 Q2W 0 (0/7) 57 (13/23) 86 (6/7) 14 (2/14) 28 (9/32) 50 (6/12) <1% PD-L1 1% PD-L1 50% PD-L1 NC 90 (66, 97) NC NC 83 (60, 93) 100 (100, 100) 79 (47, 93) 69 (50, 82) 83 (48, 96) Hellmann et al, ASCO 2016 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

14 Precision Medicine: neue Subgruppen - spezifische gezielte Therapien Entität Marker f Medikament ORR NSCLC MET high level 4% Crizotinib 60% Drilon # 108 MET mut. 1-2% Capmatinib > 50% Schuler #9067 BRAF 3-5% Dabrafenib + Trametinib 63% Planchard #3006 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

15 Precision Medicine: neue Subgruppen - spezifische gezielte Therapien Entität Marker f Medikament ORR NSCLC MET high level 4% Crizotinib 60% Drilon # 108 MET mut. 1-2% Capmatinib > 50% Schuler #9067 BRAF 3-5% Dabrafenib + Trametinib 63% Planchard #3006 SCLC DLL3 hi 40% Rova-T 55% Rudin LGA8505 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

16 Precision Medicine: neue Subgruppen - spezifische gezielte Therapien Entität Marker f Medikament ORR NSCLC MET high level 4% Crizotinib 60% Drilon # 108 MET mut. 1-2% Capmatinib > 50% Schuler #9067 BRAF 3-5% Dabrafenib + Trametinib 63% Planchard #3006 SCLC DLL3 hi 40% Rova-T 55% Rudin LGA8505 Magenkarzinom Claudin 48% IMAB Chemo 39% vs. 25% Al Bartram LBA4001 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

17 Precision Medicine: neue Subgruppen - spezifische gezielte Therapien Entität Marker f Medikament ORR NSCLC MET high level 4% Crizotinib 60% Drilon # 108 MET mut. 1-2% Capmatinib > 50% Schuler #9067 BRAF 3-5% Dabrafenib + Trametinib 63% Planchard #3006 SCLC DLL3 hi 40% Rova-T 55% Rudin LGA8505 Magenkarzinom Claudin 48% IMAB Chemo 39% vs. 25% Al Bartram LBA4001 Blasenkarzinom FGFR3 alteration 36% BGJ398 40% Sumanta #4517 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

18 Precision Medicine: neue Subgruppen - spezifische gezielte Therapien Entität Marker f Medikament ORR NSCLC MET high level 4% Crizotinib 60% Drilon # 108 MET mut. 1-2% Capmatinib > 50% Schuler #9067 BRAF 3-5% Dabrafenib + Trametinib 63% Planchard #3006 SCLC DLL3 hi 40% Rova-T 55% Rudin LGA8505 Magenkarzinom Claudin 48% IMAB Chemo 39% vs. 25% Al Bartram LBA4001 Blasenkarzinom FGFR3 alteration 36% BGJ398 40% Sumanta #4517 Prostata-Ca. DDR Mutationen (ATM, BRCA1,2 u.a.) 12% Veliparib + Arbirateron/Pred. 89 vs.57% > Ein Durchbruch der Präzisionsmedizin wie beim NSCL steht v.a. für die großen Entitäten (Mamma, Prostata, Kolon) weiter aus Hussain et al #5010 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

19 Resistenz: Nächstgenerationsinhibitoren verlängern das Überleben signifikant EGFR Mutation ALK Fusion No. of pts mos 1 = clin trial = no trial Total P = 0,002 (log-rank test) 1: Chemo: 21 pts - mos 8 2: 1 ALKi. 45 pts - mos 23 3: 2 ALKi. 19 pts - mos 35 P < 0,0001 Einsatz von Dritt.gen.EGFR-Inh. Kostenko et al, ASCO 2016 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

20 Cancer LinQ: Transforming Cancer Care through Real-time Learning IT Plattform von ASCO in Kooperation mit SAP Vernetzung von Praxen und Krankenhäusern in den USA Vernetzung von klinischen und biologischen Daten Erfassung neuer Tumortherapien außerhalb klinischer Studien (ca. 97%) Stand Juni 2016: Patientenakten erfasst Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

21 Herausforderung Datenintegration im Netzwerk Genomische Medizin Patienten jährlich Nex Gen Sequencing 14 Gene 102 Amplicons 283 klinische Partner Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf 12 Krankenkassen

22 Resümee ASCO 2016 PD1 - / PD - L1 Immuncheckpoint-Inhibitoren: Wirksamkeit schon bei Monotherapie bei vielen Entitäten (weitere Zulassungen) Ansprechraten ohne Selektion zu gering PD-L1 ist prädiktiv, aber auch PD-L1 negative profitieren Biologisches Verständnis als Grundlage für verbesserte Selektion wächst Kombinationen (v.a. mit anti-ctla4 mab)mit z.t. sehr hoher Wirksamkeit Zielgerichtete Therapien in (oft kleinen) molekularen Subgruppen: Nächstgenerations-Inhibitoren wirksam und lebensverlängernd Bezüglich neuer Targets eher kleine Fortschritte, der Durchbruch v.a. bei den großen Entitäten (außer Lunge) steht noch aus Big Data Herausforderungen Dokumentation personalisierter Therapien außerhalb von Studien Integration klinischer und molekularer Daten Vernetzung vieler Partner Sektoren-übergreifend Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

23 Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

24 DANKE FÜR IHRE MITARBEIT BEI DEN STUDIEN UND IM NETZWERK Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf

25 PerMediCon Personalized Medicine Convention Köln // 30. November Dezember 2016 Redefining Health Care in the Genome Era Vom Partikularinteresse zum Patientennutzen Schirmherrin Svenja Schulze Ministerin für Innovation, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein- Westfalen Kongresspräsidenten Prof. Dr. Rita Schmutzler Direktorin, Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, Uniklinik Köln Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) Köln Bonn Prof. Dr. Jürgen Wolf Netzwerk Genomische Medizin Lungenkrebs Centrum für Integrierte Onkologie (CIO Köln Bonn) Ehrenpräsident Prof. Dr. Michael Hallek Vorsitzender des Centrums für Integrierte Onkologie (CIO) Köln Bonn und Direktor der Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln Wenn Sie wissen wollen, wo die Reise in der genomgetriebenen Onkologie hingeht und wie Sie die Entwicklungen mitgestalten können, dann diskutieren Sie mit auf der 6. PerMediCon in Köln. Weitere Informationen finden Sie auch unter: Seite Juni 2016 ASCO-Nachlese J Wolf