post Chicago 2017: Thoraxonkologie

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1 post Chicago 217: Thoraxonkologie Immuntherapie EGFR TKI ALK TKI Konventionelle CHT PCI beim NSCLC Zugabe Helge Bischoff Thoraxonkologie, Thoraxklinik Universität Heidelberg

2 Patienten (%) KEYNOTE-1 3-Jahres Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Behandlung mit Pembrolizumab Prävalenz in allen gescreenten Patienten, N (%) Prävalenz in allen therapierten Patienten, N (%) Prävalenz in allen gescreenten Patienten Prävalenz in therapierten Patienten ORR in therapierten Patienten PS < 1% PS 1-24% PS 25-49% PS 5-74% PS 75-1% 323 (39,2) 255 (31,) 55 (6,7) 71 (8,6) 12 (14,6) 87 (22,) 147 (37,2) 27 (6,8) 39 (9,9) 72 (18,2) 495 Patienten mit NSCLC, Phase Ib Studie Chemotherapie-naïve oder vorbehandelte Patienten wurden eingeschlossen Randomisierung 2mg/kg alle 3 Wochen vs. 1mg/kg alle 3 Wochen ORR 19,4% (84% davon anhaltend) PD-L1+ ORR 45,2% Raucher ORR 22,5% vs 1,3% Immunologische Toxizität: <1 Grad 3-5 therapiebedingte AEs ORR in therapierten Patienten, N (%) 7 (8,1) [3,3; 15,9] 19 (12,9) [8,; 19,4) 6 (19,4) [7,5; 37,5] 13 (29,6) [16,8; 45,2] 39 (45,4) [34,6; 56,5] Garon E et al., NEJM April Leighl N Abstract 911, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

3 Overall survival, % Overall survival, % KEYNOTE-1 3-Jahres-Gesamtüberleben und Langzeit-Sicherheitsanalyse Ereignisse, n/n 24 Mo Rate, % 36 Mo Rate, % Ereignisse, n/n 24 Mo Rate, % 36 Mo Rate, % Therapienaiv 64/11 49, 26,4 Vorbehandelt 349/449 29,9 19, Median (95% KI) 22,3 mo (17,1-31,5) 2 Median (95% KI) 1,5 mo (8,6-13,2) Zeit, Monate Anzahl Patientinnen Zeit, Monate Anzahl Patientinnen Medianes Follow-up 34,5 Monate (Range 25,7-51,5) Von 55 Patienten waren noch 36 (6,5%) unter Therapie (vorbehandelt: N=28, therapienaiv: N=8) Inzidenz, Schweregrad und Herkunft von immun-vermittelten AEs waren ähnlich wie in vorherigen Analysen Keine Anzeichen von späten Grad 3-5 Toxizitäten 3 Leighl N Abstract 911, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

4 KEYNOTE-21 Corhort G Carboplatin+Pemetrexed (CP) mit oder ohne Pembrolizumab (pembro) zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC Haupteinschlusskriterien Unbehandeltes Stadium III oder IV nicht-plattenepithel NSCLC Keine aktive EGFR-Mutation oder ALK-Translokation Vorhandene Probe für PD-L1- Assessment a ECOG PS -1 Keine unbehandelten Gehirn- Metastasen Keine ILD oder Pneumonitis, die systemischen mit Kortikosteroiden therapiert wird R 1:1 a N=123 Pembrolizumab 2mg alle 3 Wochen für 2 Jahre + Carboplatin AUC 5mg/ml/min + Pemetrexed 5mg/m 2 alle 3 Wochen 4 Zyklen b Carboplatin AUC 5mg/ml/min + Pemetrexed 5mg/m 2 alle 3 Wochen 4 Zyklen b PD Pembrolizumab 2mg alle 3 Wochen für 2 Jahre Primärer Endpunkt: ORR (RECIST v1.1 mit verblindetem, zentralem, unabhängigem Review) Sekundäre Endpunkte: PFS, sowie OS, Nebenwirkungen, Beziehung zwischen Antitumor-Aktivität und PD-L1 TPS a Randomisierung stratifiziert nach PD-L1 TPS <1% vs. 1% b unbegrenzte Erhaltungstherapie mit Pemetrexed 5mg/m2 alle 3 Wochen erlaubt 4 Papadimitrakopoulou V et al. J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr 994)

5 ORR, % (95% CI) KEYNOTE-21 Cohort G Results Objective Response Rate (ORR) With 5 months additional follow-up from the previous analysis, 1 1 additional patient in each treatment arm had a confirmed objective response Confirmed ORR per RECIST Version 1.1 by blinded, independent, central review (primary endpoint) 1 Δ 26.4 % (95% CI, 8.9%-42.3%) p= % ,2% Pembrolizumab + PC PC Alone 1 Langer CJ, et al. Lancet Oncol. 216;17(11): Mod. Papadimitrakopoulou V et al. ASCO 217, Poster Session Lung Cancer Non-Small Cell Metastatic, Abstract No. 994

6 PFS (%) KEYNOTE-21 Corhort G Kaplan-Meier Schätzung des PFS (RECIST v1.1 BICR) Median, Monate (95%KI) HR (95% CI) P Value Mo 63,2% 48,1% 12 Mo 56,4% 33,9% Pembrolizumab + CP CP allein NR (8,5-NR) 8,9 (6,2; 1,3),5 (,29-,84), Anzahl Patienten Monate Papadimitrakopoulou V et al. J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr 994)

7 OS (%) KEYNOTE-21 Corhort G Kaplan-Meier Schätzung OS Median, Mos (95% CI) HR (95%KI) P Value Pembrolizumab + CP CP allein NR (NR; NR) NR (15,8; NR),69 (,36; 1,31), Mo 84,6% 82,3% 12 Mo 76,% 69,3% Anzahl Patienten Mos Zum Zeitpunkt der Analyse gab es 3 zusätzliche Todesfälle (gesamt N=16 /26,7%) im Pembolizumab+CP- Arm und 9 zusätzliche Todesfälle (gesamt N=23 (36,5%) im CP-allein-Arm im Vergleich mit der Primäranalyse 7 Papadimitrakopoulou V et al, J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr 994)

8 CTONG 114 Gefitinib versus Vinorelbin+Cisplatin als adjuvante Therapie des Stage II-IIIA (N1-N2) NSCLC mit EGFR-aktivierender Mutation (ADJUVANT) Einschlusskriterien Vollständig reseziertes pathologisches Stadium II-IIIA (N1-N2) NSCLC EGFR aktivierende Mutation (Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R) ECOG PS -1 Alter 18 bis <75 Jahre N=22 R 1:1 Gefitinib 25 mg/tag für 24 Monate oder bis Progression oder inakzeptabler Toxizität Vinorelbin (25 mg/m 2 Tag 1 & 8) plus Cisplatin (75 mg/m 2 Tag 1) Alle 3 Wochen, für bis zu 4 Zyklen DFS Stratifikationsfaktoren: EGFR Mutation N Staging Wirksamkeitsmessung: Alle 12 Wochen Primärer Endpunkt: DFS Sekundärer Endpunkt: 3-Jahres DFS Rate, 5-Jahres DFS Rate, OS, 5-Jahres OS Rate, Sicherheit, HRQoL (FACT-L, LCSS, TOI), explorative Biomarkeranalysen ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, DFS: Disease-free survival, FACT-L: Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung, HRQoL: health quality of life, LCSS: Lung Cancer Symptom Scale, OS: overall survival, R: randomization, TOI: Trial Outcome Index 8 Wu Y Abstract 85, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

9 CTONG 114 Consort Diagramm für ADJUVANT Patienten für Teilnahme/Einschluss (N=483) Randomisierte Patienten (N=222) Nicht randomisierte Patienten (N=261) Einschlusskriterien nicht erfüllt (N=55) EGFR-Wildtyp oder EGFR Status nicht bestätigt (n=26) Vinorelbin plus Cisplatin (N=111) Gefitinib (N=111) Ungeeignete Patienten (N=1; EGFR falsch positiv) Ablehnung der Behandlung (N=23) Studienabbruch (N=7) Rezidiv (N=56) Todesfall (N=3) Nebenwirkungen (N=1) Medizinisch/ethisch nichtcompliant (N=1) Chemotherapie erhalten (N=87) Verbleiben in Studie (N=17) Gefitinib erhalten (N=16) Verbleiben in Studie (N=3) Ablehnung der Behandlung (N=5) Studienabbruch (N=76) Rezidiv (N=58) Todesfall (N=7) Medizinisch/ethisch nichtcompliant (N=11) ITT Population (N=111) Sicherheits-Population (N=87) ITT Population (N=111) Sicherheits-Population (N=16) ITT, Intent-to treat 9 Wu Y Abstract 85, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

10 CTONG 114 Ergebnisse DFS (ITT) Gruppe N Ereignisse Median, Monate (95%KI) Gefitinib ,7 (24,9; 32,5) Vinorelbin + Cisplatin , (13,6; 22,3) HR für Rezidiv,6 95%KI,42;,87; p=,5 1 Wu Y Abstract 85, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

11 Patienten mit klinisch bedeutsamen Verbesserungen während der Studie (%) CTONG 114 Ergebnisse P=,25 OR,48 (95%KI,25;,91) P=,2 OR,34 (95%KI,18;,67) P=,41 OR,47 (95%KI,23;,97) , ,9 53,2 46, 24,2 4,2 Gesamt FACT-L LCSS TOI Vinorelbin plus Cisplatin Gefitinib OR, odds ratio 11 Wu Y Abstract 85, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

12 ADJUVANT trial: Comments Presented By Suresh Senan at 217 ASCO Annual Meeting

13 ARCHER 15 Dacomitinib versus Gefitinib als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC mit aktivierender EGFR Mutation: Eine randomisierte, open-label Phase-III-Studie Einschlusskriterien Fortgeschrittenes NSCLC mit EGFR-aktivierenden Mutationen Keine vorherige systemische Behandlung des fortgeschrittenen NSCLCs Keine ZNS Metastasen Keine vorherigen EGFR TKI oder andere TKI ECOG PS,1 N=452 R 1:1 Dacomitinib 45 mg PO QD (N=227) Gefitinib 25 mg PO QD (N=225) Primärer Endpunkt PFS mittels verblindetem unabhängigem Review (IR) 256 PFS Ereignisse PFS HR,667 (5%-Anstieg) 9% Power Einseitiges alpha=,25 mpfs: 14,3 vs 9,5 Monate Stratifikationsfaktoren Ethnizität (inkl. Asiatisch vs nicht-asiatisch) EGFR Mutationstyp (Exon 19 vs 21) Sekundärer Endpunkt PFS (Prüfarzt-Beurteilung), ORR, DOR, TTF, OS, Sicherheit, PROs ClinicalTrials.gov: 13 Mok T J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr LBA97)

14 ARCHER 15 Ergebnisse PFS: Verblindeter unabhängiger Review (ITT Population) Daco (N=227) Gef (N=225) Anzahl Ereignisse, n (%) 136 (59,9%) 179 (79,6%) Medianes PFS (95%KI) 14,7 (11,1; 16,6) 9,2 (9;1; 11,) HR (95%KI),59 (,47-,74) P<,1 Zensiert 14 Mok T J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr LBA97)

15 ARCHER 15 Ergebnisse PFS: Subgruppenanalyse Subgruppe Anzahl Patienten Hazard ratio (95% KI) Gesamt 452,58 (,46-,73) Alter <65 Jahre 65 Jahre Geschlecht Männlich Weiblich ECOG Performance Status 1 Ethnizität Asiatisch Nicht-Asiatisch Raucher Status Nie Ehemalig oder aktuell EGFR Mutation bei Randomisierung Exon 19 Deletion L858R ,51 (,39-,69),69 (,48-,99),72 (,51-1,2),5 (,37-,67),65 (,43-1,),56 (,43-,73),51 (,39-,66),89 (,57-1,39),51 (,39-,68),72 (,49-1,5),55 (,41-,75),63 (,44-,88),1 1, 1 Dacomitinib besser Gefitinib besser 15 Mok T J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr LBA97)

16 ARCHER 15 Ergebnisse schwerwiegende AEs (SAE) Dacomitinib (N=227) Gefitinib (N=224) Gesamtvorkommen der SAE Therapie-bedingte SAE Therapieabbruch wegen Therapiebedingter SAE Therapie-bedingter Tod 62 (27,3%) 21 (9,3%) 22 (9,7%) 2 (,9 %) 5 (22,3 %) 1 (4,5%) 15 (6,7%) 1 (,4%) Todesursache der therapiebedingten Todesfälle Dacomitinib: 2 (1 bedingt durch unbehandelte Diarrhö, 1 bedingt durch unbehandelte Erkrankung der Galle/Leber) Gefitinib: 1 (bedingt durch sigmoidale Dickdarm-Divertikulitis/Ruptur mit Komplikation durch Pneumonie) 16 Mok T J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr LBA97)

17 ARCHER 15 Ergebnisse Dosismodifizierung Dacomitinib Erste Dosisreduktion: 3 mg/tag Zweite Dosisreduktion: 15 mg/tag Gefitinib 25 mg alle zwei Tage Mediane Zeit bis zur Dosisreduktion Mediane Dauer bis zur Dosisreduktion Reduktion auf 3 mg täglich Reduktion auf 15 mg täglich Gesamtanzahl der Patienten mit Dosismodifizierung Dacomitinib (Range) n=227 2,8 Monate (,3 bis 2,3) 11,3 Monate (,1 bis 33,6) 87 (38,3%) 63 (27,8%) 15 (66,1%) Gefitinib (Range) n=224 3,3 Monate (1,2 bis 25,7) 5,2 Monate (,3 bis 17,8) NA NA 18 (8,%) 17 Mok T J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr LBA97)

18 LUX7 vs ARCHER 15: efficacy & dosing Presented By Sanjay Popat at 217 ASCO Annual Meeting

19 Osimertinib: up to first? Presented By Sanjay Popat at 217 ASCO Annual Meeting

20 AURA3 Ergebnisse ZNS Gesamtansprechen Osimertinib 8mg N=3 Chemotherapie N=16 ZNS ORR (95% KI) 7% (51; 85) 31% (11; 59) Odds Ratio (95% KI) Mediane Zeit bis zum Ansprechen, Wochen 5,13 (1,44; 2,64); P=,15 6,1 6,1 Mediane DoR, Monate (95%KI) 8,9 (4,3; NC) 5,7 (NC; NC) DCR (95% KI) 93% (78; 99) 63% (35; 85) ZNS ORR bei Patienten, deren Gehirn <6 Monate vor Randomisierung bestrahlt wurde vs keine Bestrahlung des Gehirns oder Bestrahlung 6 Monate vor Randomisierung (volles Analyse-Set): Osimertinib: 64% (9/14) (95%KI 35; 87) und 34% (21/61) (95%KI 23; 48) Chemotherapie: 22% (2/9) (95%KI 2; 6) und 16% (5/32) (95%KI 5; 33) Populationen: ZNS auswertbar für das Response Set: Patienten mit 1 messbaren ZNS Metastasen bei Studienbeginn im Gehirnscan mit BICR. ZNS volles Analyse-Set: Patienten mit 1 messbaren und/oder nicht-messbaren ZNS Metastasen bei Studienbeginn im Gehirnscan mit BICR. Data-Cut-Off: 15. April 216. CR: complete response; DoR: duration of response; NE: not evaluable; NC: not calculable; ORR: objective response rate; PD: progressive disease; PR: partial response; RT: radiotherapy; SD: stable disease; Ansprechen benötigt keine Bestätigung 2 Mok T Abstract 96, ORAL Lung Cancer Non Small Cell Metastatic

21 Wahrscheinlichkeit Progressionsfreies Überleben (%) Wahrscheinlichkeit Progressionsfreies Überleben (%) AURA2 / AURA3 Clearance von Plasma-EGFR-Mutationen als Prädiktor für den Therapieerfolg mit Osimertinib Clearance oder Nachweis von EGFR-Mutationen im Plasma A) 3 Wochen nach Beginn der Osimertinib-Therapie B) 6 Wochen nach Beginn der Osimertinib-Therapie 1,,8 EGFR (n=44) EGFR+ (n=2) 1,,8 EGFR (n=52) EGFR+ (n=19),6 Clearance nach 3 Wochen,6 Clearance nach 6 Wochen,4,4,2 Nachweis nach 3 Wochen Zeit seit erster Dosis (Monate),2 Nachweis nach 6 Wochen Zeit seit erster Dosis (Monate) Anzahl Patienten EGFR EGFR Anzahl Patienten EGFR EGFR Thress K Abstract 918, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

22 Best % change from baseline Best % change from baseline 96: Efficacy and Safety of Lorlatinib in Patients (pts) with ALK+ Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with One or More Prior ALK Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI): A Phase I/II Study Shaw AT, et al Key results ORRs with lorlatinib were 57.1%, 44.4%, 25.% and 3.8% for the expansion groups EXP2 to EXP5, respectively * * * * * * * * * * EXP2 (prior crizotinib) * EXP4 (2 prior TKIs) * ** * * * * * * * * * * * EXP3 (1 prior TKI a ) * * * * * * * * EXP5 (3 prior TKIs) * * * * * * * * Complete response Partial response Stable/disease no response Objective progression Indeterminate *Off treatment or progressive disease occurred a Prior crizotinib + CT or 1 other ALK TKI ± CT Shaw AT et al. J Clin Oncol 217;35(suppl):Abstr 96

23 96: Efficacy and Safety of Lorlatinib in Patients (pts) with ALK+ Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with One or More Prior ALK Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI): A Phase I/II Study Shaw AT, et al Key results (cont.) Lorlatinib was associated with good intracranial-orr including some CRs Best overall response, n (%) CR PR SD PD Indeterminate ORR, n (%) [95%CI] DCR at 12 weeks, n (%) [95%CI] Intracranial lesions (target + non-target) (n=52) 14 (26.9) 11 (21.2) 16 (3.8) 6 (11.5) 5 (9.6) 25 (48.1) [34., 62.4] 39 (75.) [61.1, 86.] EXP2-EXP5 Intracranial lesions (target) (n=35) 7 (2.) 11 (31.4) 11 (31.4) 4 (11.4) 2 (5.7) 18 (51.4) [34., 68.6] Conclusion Lorlatinib was associated with good clinical activity including intracranial response in this heavily pre-treated population with ALK+ NSCLC Shaw AT et al. J Clin Oncol 217;35(suppl):Abstr 96

24 J-ALEX Aktualisierte Daten zu Effektivität und Sicherheit des Vergleichs von Alectinib und Crizotinib in ALK-Inhibitor-naïven ALK- Fusionspositiven NSCLC Studiendesign Haupteinschlusskriterien 2 Jahre Stadium IIIB/IV oder rezidivierend ALK+ NSCLC ALK zentralisierte Testung (IHC und FISH oder RT-PCR) ECOG PS -2 1 messbare Läsion, gemessen vom Studienarzt Behandelte/asymptomatische Gehirnmetastasen erlaubt 1 vorherige Chemotherapie R 1:1 ALC 3 mg po 2xtgl, 28- Tage-Zyklus (N=13) CRZ 25 mg po 2xtgl, 28- Tage-Zyklus (N=14) Endpunkte Primär: - PFS mittels IRF* Sekundär: - Gesamtüberleben (OS) - Objektive Ansprechrate (ORR) - Dauer des Ansprechens - Zeit bis zum Ansprechen - ZNS-PFS - HRQoL - Sicherheit - Pharmakokinetik (PK) Methoden und Ziele 24 Takiguchi Y Abstract 964, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.) *IRF: Independent Review Facility Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ NSCLC wurden 1:1 randomisiert und erhielten oral ALC 3mg BID oder oral CRZ 25 mg BID bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität. Stratifizierungsfaktoren waren ECOG PS (/1 vs. 2), Therapiezyklus (erster vs. zweiter) und klinisches Stadium (IIIB/IV vs. rezidivierend)

25 Progressionsfreies Überleben (%) Progressionsfreies Überleben (%) J-ALEX PFS nach IRF mit (A) und ohne (B) Gehirnmetastasen zur Baseline (ITT Population) A B 1 8 HR (95%KI),47 (,19-1,18) p=,128 (strat. Logrank Test) 1 8 HR (95%KI),36 (,23-,56) p<,1 (strat. Logrank Test) Median: 1,3 Mo 95%KI 6,5;14,2 Alectinib (n=13) Crizotinib (n=14) Zensiert Zeit (Monate) Median: 25,9 mo 95%KI: 17,5-NE Anzahl Patienten Alectinib Crizotinib Median 1,2 Mo 95%KI 8,3;12,1 Alectinib (n=13) Crizotinib (n=14) Zensiert Zeit (Monate) Anzahl Patienten Alectinib Crizotinib Median: NE 95% KI: 2,3-NE Takiguchi Y Abstract 964, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

26 Progressionsfreies Überleben (%) Progressionsfreies Überleben (%) J-ALEX Zeit bis IRF-gemessene Progression der Gehirnmetastasen mit (A) und ohne (B) Gehirnmetasen zur Baseline (ITT) A B 1 8 HR (95%KI),51 (,16; 1,64) p=,252 (strat. Logrank Test) 1 8 Median NE 95%KI NE 6 4 Median 16,7 Mo 95%KI 8,3-NE Median NE 95%KI 25,9-NE 6 4 Median NE 95%KI 23,-NE 2 + Alectinib (n=13) Crizotinib (n=14) Zensiert Zeit (Monate) Anzahl Patienten Alectinib Crizotinib Alectinib (n=13) Crizotinib (n=14) Zensiert Zeit (Monate) HR (95%KI),19 (,7;,53) p=,4 (strat. Logrank Test) Anzahl Patienten Alectinib Crizotinib Takiguchi Y Abstract 964, J Clin Oncol 35, 217 (suppl.)

27 ALEX Alectinib vs. Crizotinib zur Therapie des Therapie-naiven, ALKpositiven, fortgeschrittenen NSCLC Erste Ergebnisse Haupteinschlusskriterien Fortgeschrittenes oder metastasiertes ALK+ NSCLC ALK+ durch zentralen IHC-Test Therapie-naiv ECOG PS -2 Messbare Erkrankung Asymptomatische Gehirn-Metastasen zugelassen R N=286 Alectinib 6 mg BID PO Kein Crossover laut Protokoll Crizotinib 25 mg BID PO Stratifikationsfaktoren: ECOG PS (/1 vs 2) Ethnizität (Asiatisch vs nicht-asiatisch) Gehirn-Metastasen (vorhanden vs. nicht vorhanden) Endpunkte Primär - PFS (RECIST 1.1). Durch Prüfarzt-Review Sekundär - PFS by IRC - Zeit bis ZNS Progress - ORR, DOR - OS - Sicherheit und Verträglichkeit - Ergebnisse Patientenfragebögen ALK: anaplastische Lymphomkinase; IHC, Immunohistochemie; NSCLC, non-small-cell lung cancer; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; PO, orale Anwendung; PFS, progression-free survival; IRC, independent review committee; CNS, central nervous system; ORR, objective response rate; DOR, duration o fresponse; OS, overall survival 27 Shaw A J Clin Oncol 35, 217 (suppl; abstr LBA98)

28 ALEX Sekundärer Endpunkt: PFS, IRC-Beurteilung Crizotinib Alectinib (N=151) N(152) Patienten mit Ereignissen, n (%) 92 (61) 63 (41) Median PFS, Monate (95%KI) 1,4 (7,7-14,6) HR (95%KI) P-Wert (Logrank Test),5 (,36-,7) P<,1 25,7 (19,9-NR) 28 Shaw A Abstract 98

29 ALEX PFS: Analyse nach Subgruppen* Subgruppe Anzahl Ereignisse/ Anzahl Patienten Hazard Ratio (95% KI) Gesamt 164/33,48 (,35-,66) Alter <65 65 Geschlecht Weiblich Männlich Ethnizität Asiatisch Nicht-Asiatisch Raucher-Status Aktiver Raucher Nichtraucher Ehemaliger Raucher ECOG PS 1 2 ZNS Metastasen bei Baseline Ja Nein Vorherige Gehirn-Bestrahlung Ja Nein 125/233 39/7 91/171 73/132 72/138 92/165 12/17 13/19 49/96 44/97 15/186 15/2 78/122 86/181 26/47 138/256,48 (,34-,7),45 (,24-,87),39 (,25-,6),61 (,38-,98),46 (,28-,75),49 (,32-,75) 1,16 (,35-3,9),44 (,29-,66),42 (,23-,77),4 (,21-,77),48 (,32-,71),74 (,25-2,15),4 (,25-,64),51 (,33-,6),33 (,14-,74),52 (,36-,73) *Prüfarzt-Beurteilung,1 Alactinib Alectinib besser 1 Crizotinib besser 1 29 Shaw A Abstract 98

30 Progressionsfreies Überleben Progressionsfreies Überleben ALEX PFS nach Vorliegen von ZNS- Metastasen* bei Baseline Patienten mit ZNS-Metastasen bei Baseline Patienten ohne ZNS-Metastasen bei Baseline ,4 Monate (6,6-9,6) Alectinib (N=64) NR (9,2-NR) Crizotinib (N=58) ,8 Monate (1,8-2,3) Alectinib (N=88) NR Crizotinib (N=93) Tag Tag Monate Anzahl Patienten Crizotinib Alectinib HR,4 (95%KI,25-,64) Monate Anzahl Patienten Crizotinib Alectinib HR,51 (95%KI,33-,8) *Prüfarzt-Beurteilung 3 Shaw A Abstract 98

31 ALEX Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zur ZNS Progression (nach IRC, ITT) Kumulative Inzidenz der ZNS Progression Patienten mit Ereignissen, n (%) Ursachen-spezifische HR (95%KI) p-wert (log-rank Test) Crizotinib (N=151) Alectinib N(152) 68 (45) 18 (12),16 (,1-,28) P<,1 Eine vergleichende Risiko-Analyse mit ZNS-Progression, keine ZNS-Progression und Tod als vergleichende Elemente Für jeden Patienten zählte das zuerst auftretende Ereignis 31 Shaw A Abstract 98

32 ALEX Sekundärer Endpunkt: OS Crizotinib (N=151) Alectinib N(152) Patienten mit Ereignissen, n (%) 4 (27) 35 (23) Median PFS, Monate (95%KI) NR (NR) NR (NR) HR (95%KI) p-wert (log-rank Test),76 (,48-1,2),24 32 Shaw A Abstract 98

33 J-ALEX vs ALEX vs ASCEND 4: efficacy Presented By Sanjay Popat at 217 ASCO Annual Meeting

34 EML4-ALK + Resistenzmutationen Gainor et al., Cancer Discovery 216: doi: / CD

35 IFCT-GFPC-111 Patientendisposition 88% Adeno CA Randomisierung n=932 Keine Erhaltung n=29 (44,8%) Fehlend: n=3 CisGem-Arm n=467 4 Zyklen CisPem-Arm n=465 Keine Erhaltung n=188 (4,4%) Fehlend: n=3 Pemetrexed Erhaltung n=113 (24,2%) Gemcitabin Erhaltung n=142 (3,4%) Pemetrexed Erhaltung n=274 (58,9%) First Line / Erhaltungsunterbrechung Progression: n=32 (67,9%), Todesfälle: n=27 (6,1%), Toxizität: n=64 (14,4%), Verweigerung des Patienten: n=9 (2,%), zwischenzeitlich aufgetretene Erkrankung n=3 (,7%), andere: n=4 (9,%), fehlend: n=22 First Line / Erhaltungsunterbrechung Progression: n=298 (67,9%), Todesfälle: n=36 (8,2%), Toxizität: n=67 (15,3%), Verweigerung des Patienten: n=1 (2,3%), zwischenzeitlich aufgetretene Erkrankung: n=8 (1,8%), andere: n=2 (4,5%), fehlend: n=26 Fortlaufend n=1 Fortlaufend n=11 35 Perol M Abstract 93

36 Gesamtüberleben IFCT-GFPC-111 OS CisGem Arm CisPem Kontroll-Arm Zeit (Monate) CisGem Arm CisPem Arm CisGem Arm CisPem Control Arm Zensiert 22,3% 21,3% Median PFS, Monate (95% KI) 1,8 (9,6-12,) 1,4 (8,7-11,6) Nicht adjustierte HR, (KI 95%) Adjustierte HR*, (KI 95%) *: adjustiert nach Stratifikationsfaktoren: PS, Geschlecht, Histologie, Zentrum, Stadium,99 (,85-1,14), P=,85,98(,85-1,14), P=,81 Medianes Follow-Up 31,5 Monate 36 Perol M Abstract 93

37 IFCT-GFPC-111 Forest Plot Gesamtüberleben HR (95%KI) Alle (N=932) HR=,98 (,85; 1,14) Männlich (N=645) HR= 1, (,84; 1,19) Weiblich (N=287) HR=,94 (,72; 1,24) Alter<65 Jahre (N=722) HR=,98 (,83; 1,16) Alter 65 Jahre (N=21) HR=,92 (,67; 1,27) PS (N=363) HR=,94 (,74; 1,2) PS 1 (N=568) HR= 1, (,83; 1,2) Adenokarzinom (N=818) HR=,99 (,85; 1,16) Andere (N=114) HR=,85 (,57; 1,26) Stadium M1a (N=181) HR= 1,1 (,71; 1,45) Stadium M1b (N=751) HR=,97 (,82; 1,13) Gehirnmetastasen (N=196) HR= 1,13 (,83; 1,54) Keine Gehirnmetastasen (N=725) HR=,94 (,8; 1,11),5 1 1,5 2 CisGem Arm favorisiert CisPem Arm favorisiert 37 Perol M Abstract 93

38 852: Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) Versus Observation in Radically Treated Stage III Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Randomized Phase III NVALT11 Study Groen HJM, et al Study objective To investigate whether prophylactic cranial irradiation (PCI) reduces the incidence of symptomatic brain metastases in patients with radically treated stage III NSCLC Key patient inclusion criteria Radically treated stage III NSCLC Concurrent or sequential chemo-rt PCI b, dose c decided by physician (n=87) PD With or without surgery WHO PS 2 (2 3 weeks after radical therapy) No clinical signs of PD (n=175) 1:1 Observation (n=88) PD Primary endpoint Proportion of patients developing symptomatic brain metastases a Secondary endpoints Time to development neurological symptoms, safety, QoL, OS a Defined as increased intracranial pressure, headache, nausea, vomiting, cognitive, affective disturbances, seizures, focal neurological symptoms b Within 4 weeks after completion of radical therapy (6 weeks is allowed) c 36 Gy in 18 fractions, 3 Gy in 12, or 3 Gy in 1 Groen HJM et al. J Clin Oncol 217;35(suppl):Abstr 852

39 852: Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) Versus Observation in Radically Treated Stage III Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Randomized Phase III NVALT11 Study Groen HJM, et al Key results The majority of patients were male (66%) and showed adenocarcinoma (41%) or squamous cell histology (36%) Median follow-up was 48.5 months (95%CI 39, 54) Fewer patients on PCI developed symptomatic brain mets vs. observation group (4.6% vs. 28.4%; p<.1) Brain mets were detected by imaging in more patients in the observation group than the PCI group (29.7% vs. 8.1%; p<.1) PCI (n=86) Observation (n=88) p-value Brain mets by MRI or CT, n (%) 7 (8.1) 26 (29.7).4 Brain mets + neurological symptoms a, n (%) 4 (4.6) 25 (28.4) <.1 Neurological symptoms b without brain mets, n (%) 31 (36.) 1 (11.3).1 a Increased intracranial pressure, headache, nausea, vomiting, cognitive, affective disturbances, seizures, focal neurological symptoms b All neurological symptoms Groen HJM et al. J Clin Oncol 217;35(suppl):Abstr 852

40 Proportion brain-metastases free Survival probability 852: Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) Versus Observation in Radically Treated Stage III Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Randomized Phase III NVALT11 Study Groen HJM, et al Key results (cont.) PCI increased time to symptomatic brain mets but had no effect on OS Time to symptomatic BMs OS Median, 1. PCI.8 Observation.6 months 95%CI PCI , 38.7 Observation , 33.7 p= PCI.2. HR.25 (95%CI.1.61), p= Follow-up time, months.2. Observation Follow-up time, months Conclusions PCI significantly decreased the proportion of patients developing symptomatic brain mets, but has no effect on survival QoL was reduced at 3 months by PCI but not beyond Groen HJM et al. J Clin Oncol 217;35(suppl):Abstr 852

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43 Post Chicago 217: Thoraxonkologie: FAZIT Viele interessante Aspekte Immuntherapie als Standard practice changing : Alectinib 1st Line