PNEUMO UPDATE und 12. November, Berlin 18. und 19. November, Wiesbaden. Thoraxonkologie. Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf

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1 PNEUMO UPDATE und 12. November, Berlin 18. und 19. November, Wiesbaden Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf

2 Warum Lungenkarzinom? Lungenkrebs ist häufig (> /Jahr in Deutschland) Die meisten Patienten werden im fortgeschrittenen/metastasierten Stadium diagnostiziert. Die Prognose ist schlecht (5-Jahres Überlebensrate < 15%) Die Therapiedifferenzierung wird zunehmend komplex.

3 Das Bild vom Lungenkarzinom ändert sich Reck M, Heigener DF, Mok T, Soria JC, Rabe KF, Lancet 2013; 382:

4 Therapiealgorithmus Lungenkarzinom 4 N. Reinmuth, A. Gröschel, C. Schumann, M. Sebastian, R. Wiewrodt, M. Reck; Pneumologie 2016

5 Was gibt es Neues? Themen für heute Zielgerichtete Therapie EGFR Mutation Vergleich der EGFR-TKI Diagnostik der Resistenz Wirksamkeit im ZNS ALK Translokation Neue Präparate Immuntherapie Zweitlinientherapie Erstlinientherapie

6 Warum ist die Diagnose dieser Mutationen wichtig? Exon 19 Deletion Exon 21 L858R Punktmutation Aktivierende Mutationen Mutationen, die die Struktur und Funktionalität eines Proteins so ändern, dass die Aktivität erhöht ist (onkogene) Mutation. Bei Vorliegen einer Exon 19 Mutation wird die Signaltransduktion permament stimuliert auch ohne Nachweis von aktivierenden Liganden. Tumoren mit aktivierenden EGFR Mutationen haben ein hohes Ansprechen gegenüber EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren. Murray, et al. JTO 2008

7 Klinische Aktivität! Patient, 68 Jahre Metastasiertes Adenokarzinom EGFR-Exon 19 Mutation Nach 5 Wochen Behandlung mit einem EGFR-TKI

8 Wirksamkeit von EGFR-TKI Signifikant bessere objektive Wirksamkeit von EGFR-TKI im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation Ansprechen: 58-85% vs 15-47% PFS: HR Bessere symptomatische Wirksamkeit von EGFR-TKI im Vergleich zu Chemotherapie Bessere Verträglichkeit von EGFR-TKI im Vergleich zu Chemotherapie aber charakteristische Nebenwirkungen (Rash, Diarrhoe) Verfügbare Medikamente: Erlotinib, Gefitinib, Afatinib Mok T et al, NEJM 2009; 361: , Han JY, J Clin Oncol 2012; 30: , Mitsudomi T et al, Lancet Oncol 2010; 11: 121-8, Maemondo M et al, NEJM 2010; 362: , Zhou C et al, Lancet Oncol 2011; 12: , Rosell R et al, Lancet Oncol 2012; 13:

9 Afatinib vs Gefitinib Afatinib Gefitinib Patienten RR 70% 56% P: Med. PFS 11,0 M 10.9 M HR: 0.73 P: J PFS 18% 8% Med. OS M HR 0.86 P: ns Mehr Nebenwirkungen unter Afatinib (Diarrhoe, Paronychie, Fatigue) Vergleichbare Therapieabbruchraten (6.3%) Park K et al, Lancet Oncology 2016; 17:

10 Diagnostik der T790M Mutation Warum? Progress nach Monaten Ca. 50% T790M Mutation molekularer Hintergrund Spezifische EGFR- Tyrosinkinaseinhibitoren verfügbar Ansprechrate: 53-71% PFS: Monate Jänne P, NEJM 2015; 372: ; Sequist L, NEJM 2015; 372:

11 Ein Fall aus der Praxis 04/11 Diagnose, diverse Therapien 12/11 Progress, Nachweis EGFR Mutation (Exon 21), Therapie mit Gefitinib, komplette Remission (4 Jahre) 12/15 Erneute Progression, Nachweis T790M Mutation (VATS) 12/15 10/16, seit 01/16 Osimertinib

12 Diagnostik der T790M Mutation Messung der T790M Mutation in: Gewebe Blut Urin Sensitivität vergleichbar: Blut 80.9% Urin 81.1% Wirksamkeit unabhängig von der Methode: 33.9% Ansprechen (Gewebe) 32.1% Ansprechen (Blut) 36.7% Ansprechen (Urin) Wakelee H et al, J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9001

13 ALK-Translokation Crizotinib - Facts Signifikant bessere Wirksamkeit in der Zweitlinientherapie (gegen Pem/Doce): PFS 3.3 vs 7.7 Monate (HR 0.49, p<0.0001) Signifikant bessere Wirksamkeit in der Erstlinientherapie (gegen Cis/Pem): PFS: 7.0 vs 10.9 Monate (HR 0.45, p<0.0001) Signifikant weniger Nebenwirkungen Signifikant bessere Symptomkontrolle Bislang kein Vorteil im Überleben (Crossover?) Shaw AT et al, NEJM 2013; 368: , Solomon B et al, NEJM 2015: 371:

14 ALK-Translokation Auch hier tritt bei den meisten Patienten nach 11 bis 13 Monaten ein Progress der Erkrankung auf Häufig mit Ausbildung von ZNS Metastasen

15 ALK-Translokation Resistenz Neue Medikamente Molekularer Hintergrund der Resistenz komplex * Ansprechraten durch neue ALK- Tyrosinkinaseinhibitoren 55%-66% (auch nach Versagen von Crizotinib (Alectinib, Ceritinib) * Erstaunliche Wirksamkeit bei ZNS-Metastasen * Doebele RC, Clin Cancer Res 2012, 18: ; Gadgeel SM, Lancet Oncology 2014, 15: ; Shaw AT, NEJM 2014, 370:

16 Alectinib Ansprechen im ZNS Ansprechrate: 39.3% (nach ZNS Radiatio) 52.2% (ohne ZNS Radiatio) Kontrollrate im ZNS: 87% (nach ZNS Radiatio) 74% (ohne ZNS Radiatio) Remissionsdauer (ZNS): 10.3 Monate Ou S et al, ASCO 2015; abstract 8008

17 Alectinib vs Crizotinib als Erstlinientherapie J-ALEX Einschlusskriterien NSCLC IIIB/IV ALK+ Keine Vorbehandlung mit ALK TKI ECOG PS 0 2 (n=207) R Alectinib 300 mg BID (n=103) PD Primärer Endpunkt PFS Sekundäre Endpunkte: Überlebenszeit Ansprechen Verträglichkeit Crizotinib 250 mg BID (n=104) Nokihara et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr 9008 PD

18 Alectinib vs Crizotinib als Erstlinientherapie J-ALEX Alectinib (N=103) Crizotinib (N=104) Events, n (%) 25 (24.3) 58 (55.8) Median, months (95%CI) NR (20.3, NR) 10.2 (8.2, 12.0) P-value < HR ( %CI) 0.34 (0.17, 0.71) PFS (%) NR HR: 0.34 PFS (geschätzt): =/> 20 Monate 20 No. of patients at risk Alectinib Crizotinib months Time (months) Nokihara et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl): abstr

19 Fazit für die Praxis Zielgerichtete Therapie - EGFR Molekulare Testung veranlassen (bei Patienten mit Nicht Plattenepithelkarzinom) Verfügbare EGFR-TKI bei Nachweis einer aktivierenden EGFR- Mutation: Gefitinib (1 x täglich 250 mg p.o.) Erlotinib (1 x täglich 150 mg p.o., Dosismodifikation möglich) Afatinib (1 x täglich 40 mg p.o., Dosismodifikation möglich) Zugelassener EGFR-TKI für Resistenzbehandlung (bei Nachweis von T790M Mutation): Osimertinib (1 x täglich 80 mg p.o.) Seit dem vom Markt genommen (Presseerklärung DGHO vom ) Behandlung mit EGFR-TKI ist eine Dauertherapie

20 Fazit für die Praxis Zielgerichtete Therapie ALK Verfügbare ALK-TKI bei Nachweis einer EML4-ALK Translokation (nach Chemotherapie): Crizotinib (250 mg 2 x täglich p.o., Dosismodifikation möglich) Verfügbarer ALK-TKI bei Nachweis einer ROS1 Translokation: Crizotinib (250 mg 2 x täglich p.o., Dosismodifikation möglich) Verfügbarer ALK-TKI im Rezidiv: Ceritinib (750 mg 1 x täglich p.o., Dosismodifikation möglich) Cave Verträglichkeit (gastrointestinale Nebenwirkungen) Neue Zulassungen sind in Kürze zu erwarten Behandlung mit ALK-TKI ist eine Dauertherapie

21 Was gibt es Neues? Themen für heute Zielgerichtete Therapie EGFR Mutation Vergleich der EGFR-TKI Diagnostik der Resistenz Wirksamkeit im ZNS ALK Translokation Neue Präparate Immuntherapie Zweitlinientherapie Erstlinientherapie

22 Das Bild vom Lungenkarzinom ändert sich Reck M, Heigener DF, Mok T, Soria JC, Rabe KF, Lancet 2013; 382:

23 Immune Escape-Mechanismen im Umfeld des Tumors A. Ineffektive Tumor-Antigen- Präsentation (gp100, MART- 1, verringerte MHC- Expression) VEGF APC B. Rekrutierung immunsuppressiver Zellen (regulatorische T-Zellen =Tregs, MDSCs, andere) CD8 + T- Zelle TCR MHC MDSC Treg CTLA-4 Tumorzellen PD-L1 P-DL1 PD-1 PD-1 D. T-Zell- Checkpoints TGF-β IDO IL-10 TGF-β IL-10 CD4 + T- Zelle TGF-β ARG1 inos CD8 + T- Zelle C. Sekretion von immunsuppressiven Signalen (z.b. PD-L1, TGF-β, IL-10, und indolamine 2,3- dioxygenase [IDO]) Vesely MD, et al, Ann Rev Immunol 2011, 29:

24 Regulation der T-Zell Aktivierung: Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle Immun-Checkpoints Komplexes System aus aktivirenden und inhibierenden Faktoren Dysregulation der Immunantwort durch den Tumor CheckPoints können als therapeutisches Target genutzt werden. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:

25 Wirkmechanismus (Die Tarnkappe) TCR MHC T cell PD-1 PD-L1 Tumor cell anti-pd PD-1 PD-L2 anti-pd-1 PD-1 Blockade T-Cell Warriors From Wolchok et al. oral presentation ASCO 2013; Killian D, Nature Reviews 2016

26 Die große Überraschung: Langzeit Überleben beim NSCLC! Beispiel: Nivolumab CA : phase 1 study, stage IIIB/IV NSCLC, up to 5 prior lines of therapy 100 OS (%) OS rate, % (95% CI) Died/Treated Median OS, mo (95% CI) 1-year 2-year 3-year Total 99/ (7.8, 12.4) 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25) 2-year OS = 24% 3-year OS = 18% Time (Months) 70% of patients had 3 5 prior lines of therapy; 46% of these patients had received 1 2 prior lines of therapy and 54% had received 3 5 prior lines of therapy. Gettinger S, et al. Poster presented at CMSTO 2014; Brahmer J, et al. Poster presented at ASCO 2014.

27 Immuntherapie beim NSCLC 1. Beim vorbehandelten Patienten

28 VIER POSITIVE RANDOMISIERTE STUDIEN! Nivolumab CheckMate 017 (PIII) 2nd Line, squamous, PD-L1 All-Comer Nivolumab CheckMate 057 (PIII) 2nd Line, non-squamous, PD-L1 All-Comer Pembrolizumab - Keynote 010 (PII/III) 2nd+ Line, PD-L1 TPS 1% Atezolizumab POPLAR (PII) 2nd+ Line, PD-L1 All-Comer 1. NCT ; 2. NCT ; 3. NCT ; 4. NCT Available at clinicaltrials.gov. (Accessed Sept 2016).

29 NEUE DATEN ZUM ATEZOLIZUMAB (OAK-Studie) 850 Patienten mit vorbehandeltem NSCLC Randomisierung: Atezolizumab versus Docetaxel (Standard) BARLESI F ET AL, ESMO 2016

30 Der Biomarker spielt eine Rolle (PD-L1 Expression) PDL-1 Expression Überlebenszeit Subgroup 0.41 TC3 or IC3 TC2/3 or IC2/3 TC1/2/3 or IC1/2/3 a TC0 and IC Atezolizumab Docetaxel ITT a ,2 1 2 Hazard Ratio a In favor of atezolizumab In favor of docetaxel BARLESI F ET AL, ESMO 2016

31 Der Biomarker ist komplex (5 Medikamente 5 Tests) pembrolizumab nivolumab Atezolizumab MPDL3280a Durvalumab MEDI-4736 Klon 22C SP142 SP263 Plattform Dako Dako Ventana Ventana Dako Cutoffs Prospektiv evaluiert Inter Observer TC: 1, 50 TC: 1, 5, 10 TC: 1, 10, 50 IC: 1, 5, 10 TC: 25, 90 Avelumab MSB C TC: 1 Ja Nein Ja Ja Ja 95.6 (50%) 97.8 (1%) 98.5 (5%) Inter Site 91.3 (50%) 90.2 (1%) 94.8 (5%) > (25%)

32 Immuntherapie beim NSCLC (vorbehandelte Patienten) Signifikant bessere Wirksamkeit von anti-pd 1/ anti PD-L1 Antikörpern in 5 randomisierten Studien Signifikant bessere Verträglichkeit in 5 randomisierten Studien Relevante Verbesserung der Lebensqualität

33 Checkmate 017: Nivolumab vs Docetaxel beim Plattenepithelkarzinom - Lebensqualität a Bharmal M, Thomas J 3rd. Value Health. 2006;9: b Pickard AS, et al. Health Qual Life Outcomes. 2007;5:70 Reck M, et al, ECCO ESMO 2015

34 Immuntherapie beim NSCLC Signifikant bessere Wirksamkeit von anti-pd 1/ anti PD-L1 Antikörpern in 5 randomisierten Studien Signifikant bessere Verträglichkeit in 5 randomisierten Studien Relevante Verbesserung der Lebensqualität Die Zweitlinientherapie hat sich geändert Wie geht es weiter? Wirksamkeit in der Erstlinientherapie?

35 Hinweise aus frühen Studien (bei selektionierten Patienten PDL-1 Expression > 50%) Garon E, NEJM 2015: 372:

36 Keynote 24 Studie Screening 1934 Patienten gescreent 1653 Tumorproben auswertbar Metastasiertes NSCLC Keine Vorbehandlung Keine EGFR Mutation oder ALK Translokation 500 TPS 50% (30%) 1153 TPS <50% 305 Patienten rekrutiert Reck M, ESMO 2016, NEJM 2016; Oct 8, e-published

37 Keynote 24 Studie Design NSCLC Stadium IV Keine Vorbehandlung Keine EGFR-Mutation Keine ALK- Translokation PDL-1 =/> 50% R (1:1) N = 305 Pembrolizumab 200 mg IV Q3W (2 Jahre) Platinbasierte Chemotherapie (4-6 Zyklen) PD Pembrolizumab 200 mg Q3W für 2 Jahre Endpunkte Primärer Endpunkt: PFS (RECIST v1.1, zentrales Review) Sekundäre Endpunkte: Überlebenszeit, Ansprechen, Verträglichkeit Reck M, ESMO 2016, NEJM 2016; Oct 8, e-published

38 Keynote 24 Studie Progressionsfreies Überleben P F S, % % 50% Events, n Median, mo HR (95% CI) Pembro ( ) Chemo No. at risk Time, months 48% 15% P < Reck M, ESMO 2016, NEJM 2016; Oct 8, e-published

39 Keynote 24 Studie Überlebenszeit O S, % % 72% No. at risk 70% 54% Cross-Over: 50% der Patienten Time, months Überlebenszeit: HR (95%): 0.6 ( ) P: Medianes ÜL noch nicht erreicht Data cut-off: May 9, Reck M, ESMO 2016, NEJM 2016; Oct 8, e-published

40 Keynote 24 Studie Ansprechen und Verträglichkeit Ansprechen ORR, % (95% CI) 60 45% n = 6 n = 63 28% n = 1 n = 41 Pembrolizumab Chemotherapie Nebenwirkungen* 113 (73%) 135 (90%) Nebenwirkungen* Grad 3-4 Nebenwirkungen* mit Therapieende Nebenwirkungen* mit Todesfolge 40 (26%) 77 (51%) 11 (7%) 16 (11%) 1 (<1%) 3 (2%) * Therapiebezogene Nebenwirkungen Reck M, ESMO 2016, NEJM 2016; Oct 8, e-published

41 Was bedeutet das für die Therapie? 15% EGFR; ALK NSCLC 85% keine Alteration Wild Typ Monotherapie Mit Pembrolizumab: Bessere Wirksamkeit (PFS, OS, Ansprechen) Bessere Verträglichkeit NSCLC - Wild Typ Das ändert die Therapie! PD-L1 Testung muss in die Upfront-Diagnostik Ca. 30% PD-L1 Der Wermutstropfen Expression =/> 50%

42 Checkmate 26 Studie Nivolumab vs Chemotherapie Ähnliches Design Anderer Selektionsfilter (5% PDL-1 Expression) Kein Unterschied im PFS (HR 1.15) Kein Unterschied im OS (HR 1.02) Crossover 60% Fragen: Selektionsfilter: 5% vs 50% Anderer Biomarker Patientencharakteristika nicht balanciert (Geschlecht, Metastasierungsmuster, PD-L1 Expression) Anderes Patientenkollektiv? Analysen in Arbeit Socinski M et al, ESMO 2016

43 Die nächsten Schritte NSCLC - Wild Typ Ca. 30% PD-L1 Expression =/> 50% Was machen wir mit den anderen Patienten? (PD-L1 Expression 0 50%)

44 Heating durch Kombination Voraussetzung für Wirksamkeit der Immuntherapie: - Immunogener Tumor - Immunogenes Environment Option für nicht immunogene Tumoren (Heating): Kombinationen IO-IO IO-CT IO-TT IO-RT Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science 2015;348:56-61.

45 Das Prinzip der IO Kombination 1. Sharma P, et al. Science. 2015;348: Wolchock J, et al. J Clin Oncol. 2013;31(15 suppl):abstract 9012.

46 INTERAKTION CHEMOTHERAPIE - IMMUNSYSTEM M1-Zelle Cyclophosphamide Paclitaxel Cisplatin Doxorubicin Vincristine APC-Funktion und proinflammatorische Zytokin-Sekretion inos IL12 M2-Zelle TCD-Supression Paclitaxel 5-Fluorouracil Cyclophosphamide Cyclophosphamide 5-Fluorouracil Oxaliplatin Mitoxantrone Doxorubicin TH17-Zelle IL17 Immunogenes TCD yõ T-Zelle TNF-Rezeptor Golgi-Apparat TNP Nukleus Tumorzelle ER IL6 Cytochrom c Mitochondrien Apoptosom Cathepsin FAS Apoptose Apoptosekörperchen MDSC TGFß VEGF Cyclophosphamid e Cisplatin Gemcitabine Gemcitabine 5-Fluorouracil Cyclophosphamid e Karzinogene, Doxorubicinc angiogenetische Aktivität Doxorubicin Cyclophosphamide Cisplatin Methotrexate Paclitaxel Etoposide Mitoxantrone Doxorubicin Vinblastin Docetaxel Mechlorethamine Diaziquone 5-Fluorouracil Rekrutierun g der T-Zellen Kreuzpräsentation Granzyme B HMGB1 APC, antigen presenting cells; TAM, tumor-associated macrophages; TAA, Tumor-associated antigen; TCD, tumor cell death Bracci et al. (2014) Cell Death and Differentiation 21, IL17 aß-t-zelle TAA TRAIL TLR4 MHC-1 IFNy TLR4 TCR CRT P2RX7 DC ATP CRT-Rezeptor Supression von Effektor-T-Zellen Gemcitabine 5-Fluorouracil IL10 TRAIL-Rezeptor Treg-Zelle M6P-Rezeptor Granzyme B NK-Zelle Cyclophosphamide Temozolomide Paclitaxel Docetaxel 5-Fluorouracil B-Zelle Abnahme der B-Zellen und lg Immunantwort auf TAA Zytolyse der Tumorzellen Cyclophosphamid e 5-Fluorouracil Epirubicin Doxorubicin

47 Chemotherapie + Immuntherapie Keynote 21 Pembrolizumab NSCLC IIIb/IV Keine EGFR Mutation Keine ALK Alteration Tumorprobe verfügbar R (1:1) a N=123 (bis 2 Jahre) + Carboplatin + Pemetrexed (4 Zyklen) Pemetrexed Erhaltungs therapie Carboplatin + Pemetrexed (4 Zyklen) Endpunkte Primärer Endpunkt: Ansprechen (Unabhängiges Review) Sekundäre Endpunkte: PFS, Überleben, Verträglichkeit Langer C, ESMO 2016; Lancet Oncology 2016

48 Chemotherapie + Immuntherapie Keynote 21 ORR, % (95% CI) % 29% PFS HR 0.53; p: 0.01 Med. PFS: 8.9 vs 13 Monate Pembro + Chemo Chemo Alone Langer C, ESMO 2016; Lancet Oncology 2016

49 Aktuelle Studien zur Immunonkologie bei Lungentumoren Stadium Therapielinie Standard Klinische Studie mit PD1/PD-L1 AK Ib-IIIa NSCLC Neoadjuvante / Adjuvante Behandlung Chemotherapie (ggf. + Radiotherapie) IIIa/b NSCLC Konsolidierung nach RT/CT Beobachtung IIIb/IV NSCLC IIIb/IV NSCLC First Line Erhaltung Chemotherapie, targeted therapy Chemotherapie oder Beobachtung IIIb/IV NSCLC Second Line Chemotherapie, Erlotinib IIIb/IV NSCLC Späte Therapielinie Erlotinib, BSD SCLC First line Chemotherapie SCLC Konsolidierung nach RT/CT Beobachtung Pleuramesotheliom First line Chemotherapie Studienkonzepte als Monotherapie oder mit diversen Kombinationsansätzen (IO Kombination, Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie ) accessed April 2015.

50 Was müssen wir beachten? Immunassoiierte Nebenwirkungen (Stimulation der Immunsystems): Rash Hepatitis Colitis Thyreoiditis Pneumonitis... Champiat S et al, Ann Oncol Apr;27(4):559-74

51 Immuntherapie assoziierte Pneumonitis...alles ist möglich Analyse von 915 Patienten Inzidenz 5% Auftreten unabhängig von Histologie, Raucherstatus und Therapielinie 33% der Patienten asymptomatisch! Naidoo JN, J Clin Oncol 2016 e-published

52 Konsequenzen für die Praxis Daran denken! Therapieerfolg hängt von der frühen Diagnose ab Die meisten Nebenwirkungen reagieren auf Steroide: Ausreichende Dosis und Dauer wichtig (bis zu 8-10 Wochen) Anpassung von Routine-Untersuchungen: Frühzeitige radiologische Untersuchungen Regelmäßige Kontrolle von Schilddrüsenparametern Regelmäßige Kontrolle von Leberparametern Ggf. Kontrolle von weiteren endokrinologischen Parametern Schulung der Patienten Husten kann ein Zeichen von Pneumonitis sein Diarrhoe kann ein Zeichen für eine Colitis sein

53 Fazit für die Praxis Immuntherapie PD-1 Antikörper Nivolumab neue Behandlungsmöglichkeit bei Patienten mit vorbehandeltem NSCLC Medikament ist zugelassen, keine Testung erforderlich I.v. Gabe alle zwei Wochen bis zur Tumorprogression oder Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen PD-1 Antikörper Pembrolizumab neue Behandlungsmöglichkeit bei Patienten mit vorbehandeltem PD-L1 + NSCLC Medikament ist zugelassen, Testung erforderlich I.v. Gabe alle drei Wochen bis zur Tumorprogression oder Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen Cave immunassoziierte Nebenwirkungen! Weitere Zulassungen in den nächsten Monaten sind zu erwarten

54 Zusammenfassung Zunehmende Individualisierung der Behandlung Molekulare Diagnostik gehört zum Standard (relevante Veränderungen zu erwarten) Neue Therapieprinzipien (Immuntherapie) erweitern die Möglichkeiten Grundsätzliche Veränderungen sind zu erwarten Der Blick auf den einzelnen Patienten bleibt die Leitschnur