Sonder-Länderübergreifender Ringversuch 03 - Arzneimittelrückstände in Rohwasser -

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1 Freie und Hansestadt Hamburg B e h ö r d e f ü r S o z i a l e s, F a m i l i e, G e s u n d h e i t u n d V e r b r a u c h e r s c h u t z Sonder-Länderübergreifender Ringversuch 03 - Arzneimittelrückstände in Rohwasser - September Kenndaten, Einzelwerte, Diagramme - Bewertung Endberichtsausgabe: Januar 2011

2 Verantwortlich: Behörde für Soziales, Familie, Gesundheit und Verbraucherschutz (BSG) Institut für Hygiene und Umwelt Bereich Umweltuntersuchungen Marckmannstraße 129 b D Hamburg Frau Dr. Karla Ludwig-Baxter Tel. 040 / FAX: 040 / karla.ludwig-baxter@hu.hamburg.de /Ringversuche Für Rückfragen stehen zur Verfügung: Analytik, Probenmaterial: Frau Dipl.-Ing. Carmen Hann 040/ Organisation und Auswertung: Dr. Karla Ludwig-Baxter 040/ Seite 2

3 1. Allgemeiner Teil Seit zu Beginn der 1990er Jahre die Entdeckung des Pharmakametaboliten Clofibrinsäure im Berliner Oberflächen-, Grund- und Trinkwasser publiziert wurde, sind eine Vielzahl von Arzneistoffen in den Umweltmedien und im Trinkwasser nachgewiesen worden berichtete der Bund-Länder- Ausschuss Chemikaliensicherheit (BLAC) über die Ergebnisse eines repräsentativen bundesweiten Untersuchungsprogramms des Bundes und der Länder. Diese zeigen, dass Humanpharmaka in den Oberflächengewässern häufig, z.b. in allen großen Flüssen, in Summengehalten > 1 µg/l und vielfach in oberflächen- oder abwasserbeeinflussten Grundwässern auftreten. Abschätzungen zu den Frachten von Arzneistoffen in Flüssen zeigen, dass diese tendenziell größer sind als die von Pflanzenschutzmitteln. Die Abschätzungen zeigen auch, dass ein erheblicher Anteil der in Verkehr gebrachten Arzneistoffe in die Umwelt gelangt. Inzwischen sind sechs Arzneistoffe (Ibuprofen, Diclofenac, Carbamazepin, Sulfamethoxazol, Iopamidol und Iopromid) in den Untersuchungsumfang des Internationalen Elbe-Messprogramms der IKSE aufgenommen worden. Aktuell wird diskutiert, für einzelne Arzneistoffe verbindliche Oberflächenwasser-Umweltqualitätsnormen (UQN) in der künftigen Bundesverordnung zur Umsetzung der Wasserrahmenrichtlinie festzuschreiben. Für den Sonder Ringversuch Arzneimittelrückstände in Rohwasser wurden insgesamt zehn Vertreter besonders häufig eingesetzter oder besonders stabiler Arzneimittel ausgewählt (Tabelle 1). Tabelle 1: Ausgewählte Arzneimittel (Fettdruck: Substanzen, die in die EU-Liste aufgenommen werden sollen) Arzneimittelname Einsatz als UQN [µg/l] Konsum [kg]/a * Strukturformel Phenazon Analgetikum Propyphenazon Analgetikum, Antiphlogistikum, Antipyretikum Ibuprofen Analgetikum, Antiphlogistikum 0, ,6 (H 3 C) 2 CH CH 2 CH CH 3 COOH Diclofenac Analgetikum, Antiphlogistikum, Antipyretikum 0,1 bzw. 0, ,7 Cl NH CH 2 Cl COOH Clofibrinsäure Cholesterinsenker 2,3 (2001) 1316,8 (1998) C H 3 C l O C C O OH C H 3 Bezafibrat Cholesterinsenker 33475,6 CH3 Cl CO NH CH2 CH2 O C COOH CH3 Carbamazepin Anti-Epileptikum 0, ,9 N CO NH2 Seite 3

4 Fortsetzung Tabelle 1: Ausgewählte Arzneimittel (Fettdruck: Substanzen, die in die EU-Liste aufgenommen werden sollen) Arzneimittelname Einsatz als UQN [µg/l] Konsum [kg]/a * Strukturformel Sotalol Betablocker 26649,2 H 3 C SO 2 NH OH CH CH 2 NH CH(CH 3 ) 2 Metoprolol Betablocker 92974,4 H 3 CO CH 2 CH 2 O CH 2 CH CH 2 NH CH 3 CH CH 3 OH Sulfamethoxazol Antibiotikum 0, ,3 N O CH 3 H 2N SO 2 NH *: aus BLAC-Bericht Arzneimittel in der Umwelt, 2003 Da die Verbindungen nicht im Fachmodul Wasser enthalten sind und so auch nicht für die Notifizierung anstehen, wurden von Seiten des Ringversuchsveranstalters keine Bestimmungsmethoden vorgegeben. Die anzuwendenden Methoden sollten jedoch bestimmten Anforderungen genügen, d. h. eine untere Arbeitsbereichsgrenze von 0,05 µg/l musste eingehalten werden. Als freiwilliges Projekt wurde den Teilnehmern angeboten, außerhalb der Bewertung zusätzlich die Röntgenkontrastmittel (RKM) Iopamidol und Amidotrizoesäure zu untersuchen. Eine Bestimmungsmethode wurde auch hier nicht vorgegeben; Probenvorbereitung und Analysenverfahren konnten von den teilnehmenden Laboren frei gewählt werden; allerdings musste eine untere Arbeitsbereichsgrenze von 0,1 µg/l erreicht werden. Tabelle 2: Ausgewählte Röntgenkontrastmittel Arzneimittelname Einsatz als UQN [µg/l] Konsum [kg]/a * Strukturformel Iopamidol Röntgenkontrastmittel 42994,4 I CO NH I CH 2 CH OH CH 2 OH OH H 3 C C CO NH CO NH CH CH 2 OH H I CH 2 OH Amidotrizoesäure Röntgenkontrastmittel Jeder Teilnehmer bekam insgesamt jeweils drei Niveaus zugesandt. Das zugesandte Volumen sollte eine Doppelbestimmung erlauben, als Ergebnis sollte jedoch nur ein Wert abgegeben werden. Daher bekam jeder Teilnehmer am insgesamt 6 mit Kühlakkus gekühlte 1L-Glasflaschen durch einen Paketdienst zugestellt. Das Teilnehmerfeld bestand aus 46 Laboratorien. Etliche Labore, deren Untersuchungsspektrum nicht alle vorgegebenen Parameter beinhaltete, verzichteten vermutlich auf eine Teilnahme, da sie durch die Seite 4

5 begrenzte Anzahl den Ringversuch aufgrund des 80%-Kriteriums (siehe Kap. 3) von vorne herein nicht hätten bestehen können. Auf Beschluss der Planungsgruppe LÜRVe vom 07./ werden in Zukunft bei Sonder-LÜRVen deshalb jetzt auch andere Bewertungsmodi zugelassen, z. B. Einzelparameterbewertung wie im Bereich der Trinkwasser-Ringversuche. Von den 46 Laboren gaben fünf Teilnehmer keine Daten ab, daher wurden insgesamt Werte von 41 Laboratorien für die Berechnung der Ringversuchskenndaten genutzt. Die zusätzliche Bestimmung der beiden RKM wurde von 24 (Iodopamidol) bzw. 19 Laboren (Amidotrizoesäure) genutzt. 2. Auswertung Als Auswertemethode wurde die Q-Methode 1 (robuste Statistik) angewandt und für die Bestimmung des Gesamtmittelwertes, der nach Absprache innerhalb der LAWA für länderübergreifende Ringversuche verwendet wird, der Hampel-Schätzer 2 eingesetzt. Für die Berechnungen diente das speziell für Ringversuche entwickelte Auswerteprogramm "PROLAB" *. Für die Bewertung der Teilnehmer wurden Z u -Scores verwendet. Die Z u -Scores 3 sind modifizierte Z-Scores, die gegenüber den herkömmlich verwendeten Z-Scores den Vorteil der "gerechteren" Festlegung der Toleranzniveaus haben. Da diese asymmetrisch zum Gesamtmittelwert angeordnet sind, wird bewirkt, dass Labors mit zu geringen Wiederfindungsraten nicht bevorzugt werden. Außerdem kann die untere nie kleiner Null werden. Für die Ermittlung der n wurde Z = 2 zugrunde gelegt. Um zu verhindern, dass die so ermittelten n für die überprüfte Untersuchungsmethodik zu weit oder zu eng liegen, wurden für die relativen Standardabweichungen Unter- sowie Obergrenzen festgelegt (siehe Tabelle 2.1 ). Tabelle 2.1: Ober- und Untergrenze der relativen Vergleichsstandardabweichung Parameter untere Grenze VR [%] obere Grenze VR [%] Alle Bewertungsgrundlagen Als Bewertungskriterien wurden die im Folgenden aufgeführten Kriterien angewandt: Für eine erfolgreiche Teilnahme müssen mindestens 80 % der abgegebenen Werte (Parameter-Niveau-Kombinationen, d. h. hier 24 von insgesamt 30) eines Labors innerhalb der n liegen und mindestens 80 % der Parameter (d. h. hier 8 von 10) erfolgreich bestimmt sein (jeweils mindestens 2 von 3 Werten innerhalb der n). Als nicht erfolgreich bei allen bewerteten Parametern - gelten: (1) nicht bestimmte Parameter, (2) Werte, die mit kleiner (<) untere Grenze des Arbeitsbereiches angegeben werden, (3) Werte, die aus Untervergaben an ein Fremdlabor resultieren 1 Uhlig, S. (1997), Robust estimation of variance components in the 1-way random effect model with maximum breakdown point. Industrial statistics. Ed Kitsos und Edler. Physica Heidelberg. 2 DIN A45 : Fa. Quodata, Dresden 3 Uhlig, S. und Henschel, P. Limits of Tolerance and Z-Scores in Ring Tests, Fres. J. Anal. Chem. 358 (1997), Seite 5

6 4. Beschreibung der Proben Für die Herstellung der Proben wurde eine synthetische Trinkwassermatrix (Deionat versetzt mit Neutralsalzen) mit den jeweiligen Arzneimitteln dotiert. Für die Dotierung wurden kommerziell erworbene Standards mit Zertifikat eingesetzt. Drei der Substanzen (Diclofenac, Sotalol und Metoprolol) kamen als Salze (Natriumsalz, Hydrochlorid bzw. Fumarat) zum Einsatz. Um unterschiedliche Probenkombinationen an die Laboratorien versenden zu können, wurden statt drei insgesamt vier Probenansätze hergestellt. Zur Konservierung wurden die Proben gekühlt gelagert und auch mit Kühlakkus versehen versandt. Die Homogenität und Stabilität der Probenansätze wurde durch Entnahme und Messung verschiedener Proben bestätigt. 5. Diskussion der Ergebnisse Alle vorgegebenen 10 Parameter wurden von insgesamt 26 (63,4 %) der Laboratorien bestimmt. Von den verbleibenden 16 Teilnehmer haben 12 zu wenige Parameter gemessen, um den Ringversuch entsprechend der Kriterien erfolgreich bestehen zu können. In den unten aufgeführten Tabellen 5.1 bis 5.5 sind die Endkenndaten der Probenniveaus zu ersehen. Die Anzahl der Labore, deren Daten zur Berechnung der Kenndaten verwendet wurde, liegt pro Niveau zwischen 21 und 30. Da nur ein Wert pro Parameter gefordert war, entspricht diese Zahl auch der maximal vorliegenden Anzahl an Messwerten. Neben den mittels des Hampel-Schätzers berechneten Mittelwerten in [µg/l] sind die relativen Vergleichsstandardabweichungen (VR rel.) aufgeführt. In Tabelle 5.3 sind die Mittelwerte, in Tabelle 5.4 die relativen Vergleichstandardabweichungen der einzelnen Parameter für alle Niveaus zusammengestellt. Tabelle 5.1 : Endkenndaten Niveau 1 und Niveau 2 Parameter Anzahl Labore Mittelwerte (Hampel- Schätzer) VR rel. (rel. Vergleichsstdabw.) [%] Anzahl Labore Mittelwerte (Hampel- Schätzer) VR rel. (rel. Vergleichsstdabw.) [%] Phenazon 22 0,166 18,0 23 0,249 15,1 Propyhenazon 21 0,325 14,9 24 0,502 13,4 Ibuprofen 29 0,336 17,4 29 0,400 15,8 Diclofenac 29 0,478 18,8 30 0,105 22,7 Clofibrinsäure 25 0,109 21,0 27 0,344 13,1 Bezafibrat 24 0,204 18,1 24 0,323 13,1 Carbamazepin 29 0,456 12,6 28 0,096 14,8 Sotalol 20 0,389 31,2 22 0,186 30,0 (34,9) Metoprolol 21 0,283 30,0 (40,0) 21 0,398 30,0 (45,7) Sulfamethoxazol 26 0,198 21,3 27 0,326 16,6 Die in Klammern gesetzten Werte entsprechen den empirischen, d. h. unlimitierten Vergleichsstandardabweichung. Seite 6

7 Tabelle 5.2 : Endkenndaten Niveau 3 und Niveau 4 Parameter Anzahl Labore Mittelwerte (Hampel- Schätzer) VR rel. (rel. Vergleichsstdabw.) [%] Anzahl Labore Mittelwerte (Hampel- Schätzer) VR rel. (rel. Vergleichsstdabw.) [%] Phenazon 24 0,427 15,7 24 0,488 10,0 (7,0) Propyhenazon 23 0,175 10,6 22 0,217 10,0 (7,0) Ibuprofen 30 0,107 17,8 29 0,157 12,6 Diclofenac 31 0,317 22,8 30 0,262 19,2 Clofibrinsäure 27 0,477 16,4 29 0,479 12,3 Bezafibrat 25 0,419 18,9 26 0,407 13,5 Carbamazepin 30 0,290 18,8 30 0,347 14,2 Sotalol 21 0,256 30,0 (36,4) 21 0,297 30,0 (30,1) Metoprolol 21 0,155 30,0 (45,0) 21 0,089 30,0 (32,9) Sulfamethoxazol 26 0,494 22,1 26 0,445 16,1 Die in Klammern gesetzten Werte entsprechen den empirischen, d. h. unlimitierten Vergleichsstandardabweichung. Tab. 5.3 Gesamtmittelwerte [µg/l] der Parameter in den Niveaus 1 bis 4 Parameter Niv. 1 Niv. 2 Niv. 3 Niv. 4 Phenazon 0,166 0,249 0,427 0,488 Propyhenazon 0,325 0,502 0,175 0,217 Ibuprofen 0,336 0,400 0,107 0,157 Diclofenac 0,478 0,105 0,317 0,262 Clofibrinsäure 0,109 0,344 0,477 0,479 Bezafibrat 0,204 0,323 0,419 0,407 Carbamazepin 0,456 0,096 0,290 0,347 Sotalol 0,389 0,186 0,256 0,297 Metoprolol 0,283 0,398 0,155 0,089 Sulfamethoxazol 0,198 0,326 0,494 0,445 Tab. 5.4 Relative Standardabweichungen [%] der Parameter in den Niveaus 1 bis 4 Parameter Niv. 1 Niv. 2 Niv. 3 NIV. 4 Phenazon 18,0 15,1 15,7 10,0 (7,0) Propyhenazon 14,9 13,4 10,6 10,0 (7,0) Ibuprofen 17,4 15,8 17,8 12,6 Diclofenac 18,8 22,7 22,8 19,2 Clofibrinsäure 21,0 13,1 16,4 12,3 Bezafibrat 18,1 13,1 18,9 13,5 Carbamazepin 12,6 14,8 18,8 14,2 Sotalol 30,0 (31,2) 30,0 (34,9) 30,0 (36,4) 30,0 (30,1) Metoprolol 30,0 (40,0) 30,0 (45,7) 30,0 (45,0) 30,0 (32,9) Sulfamethoxazol 21,3 16,6 22,1 16,1 Die in Klammern gesetzten Werte entsprechen den empirischen, d. h. unlimitierten Vergleichsstandardabweichung. Bei Betrachtung der relativen Standardabweichungen fällt auf, dass diese für alle Arzneimittel außer für Sotalol und Metoprolol recht niedrig, d. h. zwischen 7,0 % und 22,8 % liegen. Die Analytik dieser Verbindungen scheint den Laboren offensichtlich keine großen Probleme zu bereiten. Die für Sotalol und Metoprolol ermittelten Streuungen mit > 30,0 % sind vermutlich zum großen Teil darauf zurück zu Seite 7

8 führen, dass einige der untersuchenden Labore nicht beachtet haben, dass diese beiden Arzneimittel sowie auch Diclofenac als Salze (Natriumsalz, Hydrochlorid oder Fumarat) vorlagen. In Tabelle 5.5 sind die Erfolgsquoten für die einzelnen Parameter aufgeführt. Sämtliche Parameter wurden mit einem erfolgreichen Anteil von über 90,0 % bestimmt, was ein sehr gutes Resultat darstellt. Tabelle 5.5 Erfolgsquoten für die Bestimmung der im Parameterspektrum enthaltenen Substanzen Parameter Anzahl erfolgreicher Labore Anzahl nichterfolgreicher Labore Erfolgsquote [%] Phenazon ,8 Propyhenazon ,3 Ibuprofen ,9 Diclofenac ,5 Clofibrinsäure ,7 Bezafibrat ,9 Carbamazepin ,9 Sotalol ,9 Metoprolol ,4 Sulfamethoxazo ,3 In Abb. 5.1 ist das Ergebnis in graphischer Form dargestellt. Abb. 5.1: Anteil erfolgreicher / nicht erfolgreicher Teilnehmer pro Parameter Seite 8

9 Röntgenkontrastmittel In Tabelle 5.6 sind die Daten der optional zu bestimmenden Verbindung Iopamidol und Amidotrizoesäure aufgeführt Tabelle 5.6 : Kenndaten für die Röntgenkontrastmittel Niveau 1 Niveau 2 Anzahl Werte Mittelwert (Hampel) µg/l VRrel. [%] Anzahl Werte Mittelwert (Hampel) µg/l VRrel. [%] Iopamidol 16 0,379 12,9 20 0,786 23,2 Amidotrizoesäure 11 0,640 19,3 17 0,180 18,9 Niveau 3 Niveau 4 Anzahl Mittelwert (Hampel) µg/l [%] Werte (Hampel) µg/l VRrel. Anzahl Mittelwert Werte VRrel. [%] Iopamidol 18 0,194 22,0 18 0,144 24,3 Amidotrizoesäure 15 0,477 19,7 14 0,462 25,6 Auch die Quantifizierung der Röntgenkontrastmittel gelang den meisten Teilnehmern ohne größere Probleme. Bei Bewertung der RKM wären die Erfolgsquoten mit 95,8 % bzw, 89,5 % ähnlich gut wie bei den o. g. Verbindungen. 6. Die verwendeten Messmethoden Für die Untersuchungen der hier ausgewählten Arzneimittel stehen üblicherweise die folgenden Methoden zur Verfügung: (1) HPLC-Verfahren: LC/MS/MS mit und ohne Anreicherung, (2) GC/MS nach Anreicherung und ggf. Derivatisierung. Die Teilnehmer waren aufgefordert die Probenvorbereitungsschritte (mit Anreicherung; ohne Anreicherung; Sonstiges) sowie die Analysenmethode (HPLC/MSMS; GCMS; Sonstiges) in die Ergebnisdatei (LAB-Datei) anzugeben. Mittels eines Fragebogens wurden weitere detailliertere Analysebedingungen abgefragt. Tabelle 6.1 Anzahl der Labore, die die jeweilige Bestimmungsmethode angewandt haben Parameter LC/MSMS mit Anreich. LC/MSMS ohne Anreich. GCMS Sonstiges Phenazon Propylphenazon Ibuprofen Diclofenac Clofibrinsäure Bezafibrat Carbamazepin Sotalol Metoprolol Sulfamethoxazol Wie den Tabellen 6.1 und 6.2 (RKM) sowie der graphischen Darstellung in Abb. 6.1 zu entnehmen ist, ist für die Bestimmung der Arzneimittel ganz überwiegend das HPLC/MSMS-Verfahren angewandt Seite 9

10 worden. Was die Verwendung von Anreicherung bzw. ohne Anreicherung betrifft, teilt sich das Kollektiv in zwei fast gleiche Teile. GC/MS wurden überwiegend nur für die fünf Parameter Ibuprofen, Diclofenac, Clofibrinsäure, Bezafibrat und Carbamazepin verwendet. Zwei Labore gaben an, eine sonstige Methode angewandt zu haben. Tabelle 6.2: Methodenaufteilung Röntgenkontrastmittel LC/MSMS LC/MSMS Parameter mit Anreich. ohne Anreich. GCMS Sonstiges Iodopamidol Amidotrizoesäure Abb. 6.1: Häufigkeit der von den Teilnehmern angewandten Methoden Abb. 6.1 Abb. 6.2: Methodenvergleich für das Niveau 1 Die Zahlen in Klammern entsprechen der Anzahl der jeweiligen Teilnehmerlabore. Seite 10

11 Der Vergleich der Mittelwerte in Abb. 6.2 sowie im Anhang auf Seite 109 zeigt, dass im Schnitt alle Methoden zu ähnlichen Werten kommen (der höhere Wert für die GC/MS bei Carbamazepin ist unter Berücksichtigung der geringen Zahl der Messstellen zu sehen). Ähnlich verhält es sich bei Betrachtung der mit den unterschiedlichen Verfahren berechneten Vergleichsstandardabweichungen (Seite 110). Bei den beiden als Sonstiges eingestuften Methoden handelt es sich (a) um ein System mit hochauflösender Massenspektrometrie sowie (b) um eine HPLC mit UV-Detektor. Abb. 6.3: Methodenvergleich für das Arzneimittel Ibuprofen Die Zahlen in Klammern entsprechen der Anzahl der jeweiligen Teilnehmerlabore. In Abb. 6.3 sowie im Anhang sind weitere methodenspezifische Auswertungen dargestellt. Hier können die Anteile der verschiedenen Z u -Score-Klassen (Z = >-2 entspricht zu wenig ; Z = -2 bis -1 entspricht wenig ; Z = -1 bis +1 entspricht richtig ; Z = +1 bis +2 entspricht viel ; Z = >+2 entspricht zu viel ) der einzelnen Verbindungen und Verfahren ersehen werden. Bei der Bewertung der Ergebnisse ist hier immer auch auf die Zahl der entsprechenden Labore, die hinter den Balken steckt, zu achten, denn die kann in einigen Fällen ggf. nur zwei Labore bedeuten und somit keine fundierte Aussage zulassen. 7. Messunsicherheit In entspricht die erweiterte Messunsicherheit (MU) dem zweifachen Standardfehler. Den Tabellen Auswertung und n auf Seite 14 ff ist das obere und untere Konfidenzlimit des Mittelwertes (Vergleichsstandardabweichung VR, MU= 2 * VR) zu entnehmen. In den Übersichten Sollwert/Standardabweichungen ist die MU auf die Zahl der Teilnehmer bezogen und als 2 * VR / N berechnet (N = Anzahl Labore). Seite 11

12 8. Zusammenfassung Der Sonder-LÜRV S03 diente zur Bestimmung von ausgewählten Arzneimitteln, die aufgrund des hohen Konsums sowie ihrer Persistenz bereits in zahlreichen Wässern nachgewiesen werden können. Es handelt sich dabei um die Stoffe Phenazon, Propyphenazon, Ibuprofen, Diclofenac, Clobrinsäure, Bezafibrat, Carbamazepin, Sotalol, Metoprolol und Sulfamethoxazol, die in diesem Ringversuch einer (synthetischen) Rohwassermatrix zudotiert wurden. Zusätzlich wurde den Teilnehmern angeboten, Iopamidol und Amidotrizoesäure, zwei als Röntgenkontrastmittel (RKM) verwendete Verbindungen, außerhalb der Bewertung zu messen. Die Bestimmungsverfahren konnten von den Teilnehmern selbst gewählt werden; es musste jedoch sicher gestellt sein, dass damit eine untere Arbeitsbereichsgrenze von 0,05 µg/l (bzw. 0,1 µg/l für die RKM) erreicht wird. Für den Ringversuch meldeten sich insgesamt 46 Labore an, 41 Labore gaben Werte ab. Jeder Teilnehmer bekam drei Proben unterschiedlicher Konzentrationen für die Untersuchungen. Durch die Herstellung von insgesamt vier Niveaus war es möglich, eine Reihe von unterschiedlichen Probenkombinationen für die einzelnen Teilnehmer zusammenzustellen. Von der Hauptmenge der Teilnehmer wurde für die Untersuchung der Verbindungen die HPLC/MSMS als Bestimmungsmethode gewählte. Ca. die Hälfte der Anwender schaltete der eigentlichen Messung einen Anreicherungsschritt vor; die andere Hälfte verzichtete auf den Anreicherungsschritt und arbeitete mit Direktinjektion. Ein kleiner Teil von insgesamt 6 Laboratorien untersuchte eine Auswahl der Arzneimittel (Ibuprofen, Diclofenac, Clofibrinsäure, Bezafibrat und Carbamazepin) mittels GC/MS, 2 Labore gaben eine sonstige Methode an. Signifikante Unterschiede in den gefundenen Gehalten konnten nicht festgestellt werden, allerdings war die Zahl der Labore für eine konkretere Aussage oftmals nicht ausreichend. Die mittels robuster Statistik (Q-Methode/Hampel-Schätzer) durchgeführte Auswertung der Messdaten zeigte in Bezug auf die Streuungen sehr zufriedenstellende Resultate (VRrel zwischen 7,0 % und 22,8 %). Lediglich Sotalol und Metoprolol wiesen Vergleichsstandardabweichungen von > 30,0 % auf. Es ist jedoch zu vermuten, dass dieser Sachverhalt auch mit teilweise fehlerhafter Kalibrierung zusammenhängt, da einzelne Laboratorien nicht berücksichtigten, dass diese Substanzen sowie auch Diclofenac als Salze (Natriumsalz, Hydrochlorid, Fumarat) vorlagen. Die Bewertung des Ringversuchs wurde anhand von Z u -Scores vorgenommen. Als Bewertungskriterium zur Ermittlung der n wurde Z = 2 gewählt. Als Unter- bzw. Obergrenze für die relativen Vergleichsstandardabweichung wurden 10 % und 30 % gewählt. Die Bewertung erfolgte - wie bei den normalen länderübergreifenden Ringversuchen mittels des Kriteriums, dass für eine erfolgreiche Teilnahme mindestens 80 % der Parameter sowie mindestens 80 % der Proben-Niveau- Kombinationen in den errechneten n liegen müssen. Da viele Laboratorien nicht alle der vom Ringversuchsveranstalter ausgewählten Parameter in ihrem Untersuchungsspektrum hatten, haben vermutlich einige potentielle Teilnehmer nicht an dem Sonder-LÜRV teilgenommen. Um dieser Sachlage in Zukunft besser gerecht zu werden, können nach Beschluss der LÜRV-Planungsgruppe vom Oktober 2010 für zukünftige Sonder-LÜRVe nun auch andere Bewertungsmodi wie z. B. die Einzelparameter-Bewertung angewendet werden. In diesem Ringversuch lag die Zahl der Labore, die sämtliche Parameter gemessen haben, bei 26 (63,4 %). Davon haben 25 die Bewertungskriterien erfüllt (61,0 %). Von den verbleibenden 16 Labora- Seite 12

13 torien haben 12 zu wenige Parameter gemessen, um den Ringversuch erfolgreich hätten bestehen können. Alle zehn Parameter des Ringversuchs sowie die insgesamt 30 Parameter-Niveau- Kombinationen (PNK) konnten für die Bewertung der Niveaus herangezogen werden. Die Erfolgsquoten für die Bestimmung der einzelnen Verbindungen liegen sämtlich über 90 %, was ein extrem gutes Resultat bedeutet. Die Röntgenkontrastmittel wurden von 24 (Iopamidol) bzw. 19 (Amidotrizoesäure) Teilnehmern bestimmt. Die Streuungen lagen mit Werten zwischen 12,9 % und 25,6 % im gleichen Bereich wie die der anderen Verbindungen. Seite 13

14 Ringversuchskenndaten der 10 bewerteten Arzneimittel Probe Merkmal Sollw ert/modus STD(rel.)/Modus Tol. unten Tol. oben Methode Anz. Labore Einheit u. Konf.-limit o. Konf.-limit NIV3 CLOFIBS 0,477 M 16,410 L 0,331 0,648 DIN38402 A45 27 µg/l 0,469 0,484 NIV3 BEZAFIBR 0,419 M 18,948 L 0,273 0,596 DIN38402 A45 25 µg/l 0,411 0,427 Auswertung und n - 1 NIV3 CARBAMAZ 0,290 M 18,842 L 0,189 0,412 DIN38402 A45 30 µg/l 0,285 0,295 NIV3 SOTALOL 0,256 M 30,000 L 0,120 0,440 DIN38402 A45 21 µg/l 0,246 0,266 NIV3 METOPROL 0,155 M 30,000 L 0,073 0,268 DIN38402 A45 21 µg/l 0,148 0,163 NIV3 SULFAMET 0,494 M 22,130 L 0,295 0,743 DIN38402 A45 26 µg/l 0,484 0,505 NIV4 PHENAZON 0,488 M 10,000 L 0,395 0,592 DIN38402 A45 24 µg/l 0,485 0,492 Probe NIV4 PRO_PHEN 0,217 M 10,000 L 0,176 0,263 DIN38402 A45 22 µg/l 0,215 0,219 Merkmal Sollw ert/modus STD(rel.)/Modus Tol. unten Tol. oben Methode Anz. Labore Einheit u. Konf.-limit NIV4 IBUPROFE 0,157 M 12,562 L 0,120 0,199 DIN38402 A45 29 µg/l 0,155 0,159 o. Konf.-limit NIV1 PHENAZON NIV4 0,166 MDICHLOPH 17,987 0,262 ML 19,173 L0,111 0,170 0,232 0,375DIN38402 A45 30 µg/l 22 µg/l 0,258 0,267 0,163 0,169 NIV1 PRO_PHEN NIV4 CLOFIBS 0,479 M 12,290 L 0,368 0,605 A45 29 µg/l 0,473 0,484 0,325 M 14,853 L 0,235 0,430 DIN38402 A45 21 µg/l 0,320 NIV4 BEZAFIBR 0,407 M 13,528 L 0,304 0,526 DIN38402 A45 26 µg/l 0,402 0,413 0,330 NIV1 IBUPROFE NIV4 0,336 MCARBAMAZ 17,438 0,347 ML 14,198 L0,227 0,255 0,465 0,454DIN38402 A45 30 µg/l 29 µg/l 0,343 0,352 0,330 0,341 NIV1 DICHLOPH NIV4 0,478 MSOTALOL 18,807 0,297 ML 30,000 L0,312 0,139 0,678 0,511DIN38402 A45 21 µg/l 29 µg/l 0,287 0,307 0,470 0,486 NIV4 METOPROL 0,089 M 30,000 L 0,041 0, µg/l 0,086 0,092 NIV1 CLOFIBS 0,109 M 20,979 L 0,067 0,161 DIN38402 A45 25 µg/l 0,107 0,112 NIV4 SULFAMET 0,445 M 16,070 L 0,311 0,601 DIN38402 A45 26 µg/l 0,438 0,452 NIV1 BEZAFIBR 0,204 M 18,054 L 0,136 0,286 DIN38402 A45 24 µg/l 0,201 0,208 NIV1 CARBAMAZ 0,456 M 12,559 L 0,348 0,579 DIN38402 A45 29 µg/l 0,451 0,461 NIV1 SOTALOL 0,398 M 30,000 L 0,186 0,685 DIN38402 A45 20 µg/l 0,384 0,412 NIV1 METOPROL 0,283 M 30,000 L 0,132 0,487 DIN38402 A45 21 µg/l 0,271 0,296 NIV1 SULFAMET 0,198 M 21,281 L 0,121 0,294 DIN38402 A45 26 µg/l 0,194 0,202 NIV2 PHENAZON 0,249 M 15,086 L 0,179 0,330 DIN38402 A45 23 µg/l 0,245 0,253 NIV2 PRO_PHEN 0,502 M 13,405 L 0,375 0,647 DIN38402 A45 24 µg/l 0,495 0,509 NIV2 IBUPROFE 0,400 M 15,818 L 0,282 0,539 DIN38402 A45 29 µg/l 0,394 0,406 NIV2 DICHLOPH 0,105 M 22,727 L 0,062 0,160 DIN38402 A45 30 µg/l 0,103 0,108 NIV2 CLOFIBS 0,344 M 13,056 L 0,260 0,441 DIN38402 A45 27 µg/l 0,340 0,349 NIV2 BEZAFIBR 0,323 M 13,143 L 0,243 0,414 DIN38402 A45 24 µg/l 0,319 0,327 Wert), Mean, R=Referenzwert, NIV2 CARBAMAZ Sollwert-Modus: M=Mean(statistischer STD-Modus: 0,096S=STD(statistischer M lm=lower Mean, um=upper kh=horwitz-std, 14,797 eh=empirisch L Ma=manuell 0,069 R=Referenz-STD, L=limitiert, 0,126 Vf=Varianzfunktion DIN38402 A45 28 µg/l 0,094 0,097 Wert), angepasste Horwitz-STD, Ma=manuell, NIV2 SOTALOL 0,186 M 30,000 L 0,087 0,320 DIN38402 A45 22 µg/l 0,179 0,193 NIV2 METOPROL 0,398 M 30,000 L 0,186 0,685 DIN38402 A45 21 µg/l 0,378 0,418 NIV2 SULFAMET 0,326 M 16,582 L 0,225 0,445 DIN38402 A45 27 µg/l 0,321 0,331 NIV3 NIV3 PHENAZON PRO_PHEN 0,427 M 0,175 M 15,709 L erstellt am: ,602 L 0,302 0,140 0,573 0,215 DIN38402 A45 DIN38402 A µg/l µg/l 0,420 0,173 0,433 0,177 NIV3 IBUPROFE 0,107 M 17,800 L 0,072 0,150 DIN38402 A45 30 µg/l 0,106 0,109 NIV3 DICHLOPH 0,317 M 22,806 L 0,186 0,483 DIN38402 A45 31 µg/l 0,311 0,324 Sollwert-Modus: M=Mean(statistischer Wert), lm=lower Mean, um=upper Mean, R=Referenzwert, Ma=manuell STD-Modus: S=STD(statistischer Wert), kh=horwitz-std, eh=empirisch angepasste Horwitz-STD, R=Referenz-STD, Ma=manuell, L=limitiert, Vf=Varianzfunktion erstellt am: Seite 14

15 Fortsetzung der Tabelle Ringversuchskenndaten der 10 bewerteten Arzneimittel Probe Merkmal Sollwert/Modus STD(rel.)/Modus Tol. unten Tol. oben Methode Anz. Labore Einheit u. Konf.-limit o. Konf.-limit NIV3 CLOFIBS 0,477 M 16,410 L 0,331 0,648 DIN38402 A45 27 µg/l 0,469 0,484 NIV3 BEZAFIBR 0,419 M 18,948 L 0,273 0,596 DIN38402 A45 25 µg/l 0,411 0,427 NIV3 CARBAMAZ 0,290 M 18,842 L 0,189 0,412 DIN38402 A45 30 µg/l 0,285 0,295 NIV3 SOTALOL 0,256 M 30,000 L 0,120 0,440 DIN38402 A45 21 µg/l 0,246 0,266 NIV3 METOPROL 0,155 M 30,000 L 0,073 0,268 DIN38402 A45 21 µg/l 0,148 0,163 NIV3 SULFAMET 0,494 M 22,130 L 0,295 0,743 DIN38402 A45 26 µg/l 0,484 0,505 NIV4 PHENAZON 0,488 M 10,000 L 0,395 0,592 DIN38402 A45 24 µg/l 0,485 0,492 NIV4 PRO_PHEN 0,217 M 10,000 L 0,176 0,263 DIN38402 A45 22 µg/l 0,215 0,219 NIV4 IBUPROFE 0,157 M 12,562 L 0,120 0,199 DIN38402 A45 29 µg/l 0,155 0,159 NIV4 DICHLOPH 0,262 M 19,173 L 0,170 0,375 DIN38402 A45 30 µg/l 0,258 0,267 NIV4 CLOFIBS 0,479 M 12,290 L 0,368 0,605 DIN38402 A45 29 µg/l 0,473 0,484 NIV4 BEZAFIBR 0,407 M 13,528 L 0,304 0,526 DIN38402 A45 26 µg/l 0,402 0,413 NIV4 CARBAMAZ 0,347 M 14,198 L 0,255 0,454 DIN38402 A45 30 µg/l 0,343 0,352 NIV4 SOTALOL 0,297 M 30,000 L 0,139 0,511 DIN38402 A45 21 µg/l 0,287 0,307 NIV4 METOPROL 0,089 M 30,000 L 0,041 0,153 DIN38402 A45 21 µg/l 0,086 0,092 NIV4 SULFAMET 0,445 M 16,070 L 0,311 0,601 DIN38402 A45 26 µg/l 0,438 0,452 Sollwert-Modus: M=Mean(statistischer Wert), lm=lower Mean, um=upper Mean, R=Referenzwert, Ma=manuell STD-Modus: S=STD(statistischer Wert), kh=horwitz-std, eh=empirisch angepasste Horwitz-STD, R=Referenz-STD, Ma=manuell, L=limitiert, Vf=Varianzfunktion erstellt am: Seite 15

16 Röntgenkontrastmittel Iopamidol und Amidotrizoesäure Auswertung und n - 1 Probe Merkmal Sollw ert/modus STD(rel.)/Modus Tol. unten Tol. oben Methode Anz. Labore Einheit u. Konf.-limit o. Konf.-limit NIV1 IOPAMIDO 0,379 M 12,866 S 0,287 0,484 DIN38402 A45 16 µg/l 0,373 0,386 NIV1 AMIDOTRI 0,640 M 19,323 S 0,412 0,917 DIN38402 A45 11 µg/l 0,622 0,659 NIV2 IOPAMIDO 0,786 M 23,184 S 0,455 1,204 DIN38402 A45 20 µg/l 0,766 0,807 NIV2 AMIDOTRI 0,180 M 18,859 S 0,118 0,256 DIN38402 A45 17 µg/l 0,176 0,185 NIV3 IOPAMIDO 0,194 M 21,951 S 0,116 0,291 DIN38402 A45 18 µg/l 0,189 0,199 NIV3 AMIDOTRI 0,477 M 19,651 S 0,305 0,687 DIN38402 A45 15 µg/l 0,465 0,489 NIV4 IOPAMIDO 0,144 M 24,311 S 0,081 0,225 DIN38402 A45 18 µg/l 0,140 0,148 NIV4 AMIDOTRI 0,462 M 25,579 S 0,249 0,737 DIN38402 A45 14 µg/l 0,446 0,478 Sollwert-Modus: M=Mean(statistischer Wert), lm=lower Mean, um=upper Mean, R=Referenzwert, Ma=manuell STD-Modus: S=STD(statistischer Wert), kh=horwitz-std, eh=empirisch angepasste Horwitz-STD, R=Referenz-STD, Ma=manuell, L=limitiert, Vf=Varianzfunktion erstellt am: Seite 16

17 Übersicht Sollwert / Standardabweichung Probe Merkmal Mittelwert MU Ref.-wert MU(Ref.) Vergleichstd. Wiederholstd. Intermed. Std. Horwitz emp. Horwitz Einheit Niveau 1 Phenazon 0,166 0,013 0,030 0,099 0,032 µg/l Niveau 1 Propyphenazon 0,325 0,021 0,048 0,174 0,038 µg/l Niveau 1 Ibuprofen 0,336 0,022 0,059 0,179 0,054 µg/l Niveau 1 Dichlofenac 0,478 0,033 0,090 0,242 0,093 µg/l Niveau 1 Clofibrinsäure 0,109 0,009 0,023 0,069 0,022 µg/l Niveau 1 Bezafibrat 0,204 0,015 0,037 0,117 0,034 µg/l Niveau 1 Carbamazepin 0,456 0,021 0,057 0,232 0,065 µg/l Niveau 1 Sotalol 0,398 0,056 0,124 0,207 0,123 µg/l Niveau 1 Metoprolol 0,283 0,049 0,113 0,155 0,122 µg/l Niveau 1 Sulfamethoxazol 0,198 0,017 0,042 0,114 0,039 µg/l Niveau 1 Iopamidol 0,379 0,024 0,049 0,199 0,074 µg/l Niveau 1 Amidotrizoesäure 0,640 0,075 0,124 0,310 0,137 µg/l Niveau 2 Phenazon 0,249 0,016 0,038 0,139 0,035 µg/l Niveau 2 Propyphenazon 0,502 0,027 0,067 0,252 0,072 µg/l Niveau 2 Ibuprofen 0,400 0,024 0,063 0,208 0,064 µg/l Niveau 2 Dichlofenac 0,105 0,009 0,024 0,067 0,024 µg/l Niveau 2 Clofibrinsäure 0,344 0,017 0,045 0,183 0,051 µg/l Niveau 2 Bezafibrat 0,323 0,017 0,042 0,173 0,051 µg/l Niveau 2 Carbamazepin 0,096 0,005 0,014 0,062 0,015 µg/l Niveau 2 Sotalol 0,186 0,028 0,065 0,108 0,066 µg/l Niveau 2 Metoprolol 0,398 0,079 0,182 0,207 0,181 µg/l Niveau 2 Sulfamethoxazol 0,326 0,021 0,054 0,175 0,062 µg/l Niveau 2 Iopamidol 0,786 0,082 0,182 0,369 0,145 µg/l Niveau 2 Amidotrizoesäure 0,180 0,017 0,034 0,106 0,035 µg/l Mittelwert=Statistischer Mittelwert der Probe, MU=erweiterte Messunsicherheit des Mittelwertes, Ref.-wert=Ref erenzwert, MU(Ref.)=erweiterte Messunsicherheit des Referenzwertes Vergleichstd.=Vergleichstandardabweichung, Wiederholstd.=Wiederholstandardabweichung, Intermed.Std..=Intermediate Precision Standardabweichung., Horwitz=Horwitz -Standardabweichung, emp.horwitz=empirische Horwitzstandardabweichung erstellt am: Seite 17

18 Probe Merkmal Mittelw ert MU Ref.-w ert MU(Ref.) Vergleichstd. Wiederholstd. Intermed. Std. Horw itz emp. Horw itz Einheit Niveau 3 Phenazon 0,427 0,027 0,067 0,219 0,041 µg/l Niveau 3 Propyphenazon 0,175 0,008 0,019 0,103 0,016 µg/l Niveau 3 Ibuprofen 0,107 0,007 0,019 0,068 0,017 µg/l Niveau 3 Dichlofenac 0,317 0,026 0,072 0,171 0,065 µg/l Niveau 3 Clofibrinsäure 0,477 0,030 0,078 0,241 0,064 µg/l Niveau 3 Bezafibrat 0,419 0,032 0,079 0,216 0,063 µg/l Niveau 3 Carbamazepin 0,290 0,020 0,055 0,158 0,042 µg/l Niveau 3 Sotalol 0,256 0,041 0,093 0,142 0,086 µg/l Niveau 3 Metoprolol 0,155 0,031 0,070 0,093 0,061 µg/l Niveau 3 Sulfamethoxazol 0,494 0,043 0,109 0,249 0,090 µg/l Niveau 3 Iopamidol 0,194 0,020 0,043 0,112 0,040 µg/l Niveau 3 Amidotrizoesäure 0,477 0,048 0,094 0,241 0,100 µg/l Niveau 4 Phenazon 0,488 0,014 0,034 0,246 0,042 µg/l Niveau 4 Propyphenazon 0,217 0,006 0,015 0,124 0,021 µg/l Niveau 4 Ibuprofen 0,157 0,007 0,020 0,094 0,024 µg/l Niveau 4 Dichlofenac 0,262 0,018 0,050 0,145 0,054 µg/l Niveau 4 Clofibrinsäure 0,479 0,022 0,059 0,242 0,065 µg/l Niveau 4 Bezafibrat 0,407 0,022 0,055 0,211 0,061 µg/l Niveau 4 Carbamazepin 0,347 0,018 0,049 0,184 0,050 µg/l Niveau 4 Sotalol 0,297 0,039 0,089 0,161 0,097 µg/l Niveau 4 Metoprolol 0,089 0,013 0,029 0,058 0,031 µg/l Niveau 4 Sulfamethoxazol 0,445 0,028 0,071 0,227 0,082 µg/l Niveau 4 Iopamidol 0,144 0,017 0,035 0,087 0,031 µg/l Niveau 4 Amidotrizoesäure 0,462 0,063 0,118 0,235 0,097 µg/l Mittelwert=Statistischer Mittelwert der Probe, MU=erweiterte Messunsicherheit des Mittelwertes, Ref.-wert=Ref erenzwert, MU(Ref.)=erweiterte Messunsicherheit des Ref erenzwertes Vergleichstd.=Vergleichstandardabweichung, Wiederholstd.=Wiederholstandardabweichung, Intermed.Std..=Intermediate Precision Standardabweichung., Horwitz=Horwitz -Standardabweichung, emp.horwitz=empirische Horwitzstandardabweichung erstellt am: Seite 18

19 Bewertung für den Ringversuch: Mindestens 80 % der Parameter-Niveau-Kombinationen (PNK) und mindestens 80 % der Parameter müssen in den n liegen. Anzahl der zu bestimmenden Parameter-Niveau-Kombinationen: 30 Anzahl der zu bestimmenden Parameter: 10 Anzahl Anzahl vom davon im vom Labor davon im Laborcode Labor bestimm. PNK Tol.- bereich Anteil (%) bestimm. Param. Tol.- bereich Anteil % erfolgreich , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Nein , ,0 Nein , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Nein , ,0 Nein , ,0 Ja , ,0 Ja Erfolgsquote: 25 von 41 Laboren, das entspricht 61,0 % Seite 19

20 S T A T I S T I S C H E A U S W E R T U N G NIVEAU 1 Phenazon Propyphenazon Ibuprofen Diclofenac Clofibrinsäure Bezafibrat Carbamazepin Sotalol Metoprolol Sulfamethoxazol Seite 20

21 Übersicht Zu-Scores (1) Probe: Niveau 1 01 PHENAZON PRO_PHEN IBUPROFE -2,44-2,10 DICHLOPH CLOFIBS BEZAFIBR -2,11 CARBAMAZ SOTALOL METOPROL SULFAMET ,69 8,51 2,07-3,70-3,75-2, ,95 4,69 4, , ,98-3, erstellt am: Seite 21

22 Übersicht Zu-Scores (2) Probe: Niveau 1 01 PHENAZON PRO_PHEN IBUPROFE -2,44-2,10 DICHLOPH CLOFIBS BEZAFIBR -2,11 CARBAMAZ SOTALOL METOPROL SULFAMET ,69 8,51 2,07-3,70-3,75-2, ,95 4,69 4, , ,98-3, erstellt am: Seite 22

23 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollwert: Niveau 1 Phenazon DIN A ,166 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,030 µg/l 17,99% 0,111-0,232 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 17,99% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,140 0,140-0, ,135 0,135-1, ,179 0,179 0, , ,171 0,171 0, ,125 0,125-1, ,163 0,163-0, , ,264 0,264 2, ,148 0,148-0, , , ,142 0,142-0, ,149 0,149-0, , ,160 0,160-0, ,163 0,163-0, , ,157 0,157-0, ,180 0,180 0, ,141 0,141-0, , ,201 0,201 1, ,159 0,159-0, ,205 0,205 1, ,200 0,200 1, ,172 0,172 0, , ,216 0,216 1, ,154 0,154-0,443 Mittelwert Seite µg/l ,3 SR 0,2 0,1 0 Sonstiges, mit Anreich Sonstiges, mit Anreich E,

24 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Propyphenazon DIN A ,325 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,048 µg/l 14,85% 0,235-0,430 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 14,85% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,215 0,215-2, ,378 0,378 1, ,324 0,324-0, , ,366 0,366 0, ,288 0,288-0, ,330 0,330 0, ,264 0,264-1, ,571 0,571 4, ,240 0,240-1, , , ,000 Mittelwert 19 0,323 0,323-0, , ,368 0,368 0, ,324 0,324-0, , ,308 0,308-0, ,374 0,374 0, ,315 0,315-0, , ,359 0,359 0, ,310 0,310-0, ,372 0,372 0, , ,339 0,339 0, , ,356 0,356 0, ,299 0,299-0,578 Seite µg/l ,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 SR 0 E, Sonstiges, mit Anreich Sonstiges, mit Anreich E,

25 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Ibuprofen DIN A ,336 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,059 µg/l 17,44% 0,227-0,465 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 17,44% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,375 0,375 0, ,385 0,385 0, ,355 0,355 0, ,245 0,245-1, ,377 0,377 0, ,273 0,273-1, ,301 0,301-0, ,283 0,283-0, ,305 0,305-0, ,347 0,347 0, ,261 0,261-1, ,359 0,359 0, ,314 0,314-0, ,323 0,323-0, ,398 0,398 0, ,228 0,228-1, ,392 0,392 0, ,372 0,372 0, ,322 0,322-0, ,396 0,396 0, ,286 0,286-0, ,418 0,418 1, ,363 0,363 0, ,803 0,803 7, ,351 0,351 0, , ,388 0,388 0, ,375 0,375 0, ,314 0,314-0, ,277 0,277-1,085 Mittelwert Seite µg/l ,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 SR 0,2 0,1 0 Sonstiges, mit Anreich Sonstiges, mit Anreich HPLC/MSMS, Sonstiges E,

26 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Dichlofenac DIN A ,478 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,090 µg/l 18,81% 0,312-0,678 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 18,81% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,304 0,304-2, ,563 0,563 0, ,677 0,677 1, ,454 0,454-0, ,536 0,536 0, ,387 0,387-1, ,478 0,478 0, ,408 0,408-0, ,509 0,509 0, ,404 0,404-0, ,604 0,604 1, ,506 0,506 0, ,148 0,148-3, ,457 0,457-0, ,413 0,413-0, ,447 0,447-0, ,397 0,397-0, ,614 0,614 1, ,484 0,484 0, ,432 0,432-0, ,383 0,383-1, ,463 0,463-0, ,456 0,456-0, ,579 0,579 1, ,436 0,436-0, , ,474 0,474-0, ,573 0,573 0, ,574 0,574 0, ,470 0,470-0,095 Mittelwert Seite µg/l ,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 SR 0 E, E, Sonstiges, mit Anreich HPLC/MSMS, Sonstiges Sonstiges, mit Anreich

27 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollwert: Niveau 1 Clofibrinsäure DIN A ,109 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,023 µg/l 20,98% 0,067-0,161 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 20,98% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,070 0,070-1, ,127 0,127 0, ,106 0,106-0, , ,128 0,128 0, ,334 0,334 8, ,109 0,109-0, , , ,087 0,087-1, ,083 0,083-1, ,120 0,120 0, ,106 0,106-0, ,109 0,109-0, , ,103 0,103-0, ,121 0,121 0, ,121 0,121 0, ,095 0,095-0, ,143 0,143 1, ,109 0,109-0, ,110 0,110 0, ,094 0,094-0, ,128 0,128 0, ,098 0,098-0, , ,107 0,107-0, ,135 0,135 0, ,117 0,117 0, ,091 0,091-0,869 Mittelwert Seite µg/l ,4 0,3 0,2 0,1 SR 0 Sonstiges, mit Anreich E,

28 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Bezafibrat DIN A ,204 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,037 µg/l 18,05% 0,136-0,286 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 18,05% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,146 0,146-1, ,234 0,234 0, ,178 0,178-0, , ,207 0,207 0, ,552 0,552 8, ,208 0,208 0, , ,217 0,217 0, ,159 0,159-1, ,212 0,212 0, ,241 0,241 0, ,079 0,079-3, ,199 0,199-0, , ,190 0,190-0, ,249 0,249 1, , ,212 0,212 0, ,241 0,241 0, ,203 0,203-0, , ,187 0,187-0, ,205 0,205 0, ,333 0,333 3, ,200 0,200-0, ,193 0,193-0, , ,230 0,230 0, ,180 0,180-0,714 Mittelwert Seite µg/l ,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 SR E, Sonstiges, mit Anreich E, E, Sonstiges, mit Anreich

29 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Carbamazepin DIN A ,456 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,057 µg/l 12,56% 0,348-0,579 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 12,56% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,342 0,342-2, ,463 0,463 0, ,446 0,446-0, ,401 0,401-1, ,486 0,486 0, ,583 0,583 2, ,449 0,449-0, ,362 0,362-1, ,703 0,703 4, ,391 0,391-1, ,016 1,016 9, ,473 0,473 0, ,463 0,463 0, ,450 0,450-0, ,377 0,377-1, ,423 0,423-0, ,500 0,500 0, ,419 0,419-0, ,464 0,464 0, ,475 0,475 0, ,467 0,467 0, , ,520 0,520 1, ,384 0,384-1, ,484 0,484 0, ,500 0,500 0, ,486 0,486 0, ,473 0,473 0, ,566 0,566 1, ,486 0,486 0,487 Mittelwert Seite µg/l ,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 SR 0,1 0 E, HPLC/MSMS, Sonstiges Sonstiges, mit Anreich Sonstiges, mit Anreich E, Sonstiges, mit Anreich E, E,

30 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Sotalol DIN A ,398 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,124 µg/l 31,20% 0,186-0,685 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 30,00% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,251 0,251-1, ,324 0,324-0, ,401 0,401 0, , ,407 0,407 0, ,005 0,005-3, ,363 0,363-0, , ,547 0,547 1, ,311 0,311-0, , , , ,489 0,489 0, , ,603 0,603 1, ,627 0,627 1, , ,342 0,342-0, ,396 0,396-0, ,368 0,368-0, , ,414 0,414 0, ,337 0,337-0, ,446 0,446 0, ,000 Mittelwert 37 0,526 0,526 0, , ,390 0,390-0, ,252 0,252-1,378 Seite 30 E, Sonstiges, 06 mit Anreich µg/l ,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 SR 0,2 0,1 0 Sonstiges, mit Anreich

31 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Metoprolol DIN A ,283 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,113 µg/l 39,95% 0,132-0,487 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 30,00% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Seite 31 Z-Score 01 0,199 0,199-1, ,329 0,329 0, ,341 0,341 0, , ,331 0,331 0, ,000 0,000-3, ,262 0,262-0, , ,401 0,401 1, ,252 0,252-0, , , ,287 0,287 0, ,470 0,470 1, , ,166 0,166-1, ,304 0,304 0, , ,280 0,280-0, ,172 0,172-1, ,229 0,229-0, , ,416 0,416 1, ,179 0,179-1, ,170 0,170-1, ,000 Mittelwert 37 0,439 0,439 1, , ,328 0,328 0, ,296 0,296 0,125 E, Sonstiges, 06 mit Anreich µg/l ,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 SR 0,1 0 Sonstiges, mit Anreich

32 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 1 Sulfamethoxazol DIN A ,198 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,042 µg/l 21,28% 0,121-0,294 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 21,28% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 01 0,166 0,166-0, ,235 0,235 0, ,203 0,203 0, ,157 0,157-1, ,211 0,211 0, ,105 0,105-2, ,197 0,197-0, ,158 0,158-1, ,265 0,265 1, ,188 0,188-0, , ,234 0,234 0, , ,191 0,191-0, ,218 0,218 0, ,216 0,216 0, ,252 0,252 1, , ,155 0,155-1, ,205 0,205 0, ,186 0,186-0, , ,208 0,208 0, ,153 0,153-1, ,235 0,235 0, ,060 0,060-3, ,210 0,210 0, ,216 0,216 0, ,241 0,241 0, ,176 0,176-0,577 Mittelwert Seite µg/l ,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 SR E, E, Sonstiges, mit Anreich HPLC/MSMS, Sonstiges Sonstiges, mit Anreich

33 NIVEAU 2 Phenazon Propyphenazon Ibuprofen Diclofenac Clofibrinsäure Bezafibrat Carbamazepin Sotalol Metoprolol Sulfamethoxazol Seite 33

34 Übersicht Zu-Scores (1) Probe: Niveau ,61 PHENAZON PRO_PHEN IBUPROFE DICHLOPH CLOFIBS BEZAFIBR CARBAMAZ SOTALOL METOPROL SULFAMET , ,51-3,41-3,63-3,75-3, ,29 4,47 4, ,88-2,30-3, , erstellt am: Seite 34

35 Übersicht Zu-Scores (2) Probe: Niveau 2 PHENAZON PRO_PHEN IBUPROFE DICHLOPH CLOFIBS BEZAFIBR CARBAMAZ SOTALOL METOPROL SULFAMET , , , , erstellt am: Seite 35

36 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 2 Phenazon DIN A ,249 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,038 µg/l 15,09% 0,179-0,330 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 15,09% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 02 0,157 0,157-2, ,286 0,286 0, , ,251 0,251 0, ,189 0,189-1, ,251 0,251 0, ,253 0,253 0, ,247 0,247-0, , ,424 0,424 4, ,238 0,238-0, ,218 0,218-0, ,196 0,196-1, , ,275 0,275 0, ,241 0,241-0, ,251 0,251 0, ,270 0,270 0, ,276 0,276 0, ,254 0,254 0, ,000 Mittelwert 30 0,223 0,223-0, , ,321 0,321 1, ,251 0,251 0, ,294 0,294 1, ,257 0,257 0, , , ,251 0,251 0,055 Seite µg/l ,5 0,4 0,3 0,2 0,1 SR 0 E, Sonstiges, mit Anreich Sonstiges, mit Anreich E,

37 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 2 Propyphenazon DIN A ,502 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,067 µg/l 13,40% 0,375-0,647 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 13,40% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 02 0,535 0,535 0, ,486 0,486-0, , ,567 0,567 0, ,396 0,396-1, ,525 0,525 0, ,504 0,504 0, ,511 0,511 0, ,376 0,376-1, ,826 0,826 4, ,471 0,471-0, ,375 0,375-2, ,626 0,626 1, , ,523 0,523 0, ,485 0,485-0, ,510 0,510 0, ,470 0,470-0, ,525 0,525 0, ,483 0,483-0, ,000 Mittelwert 30 0,440 0,440-0, , ,531 0,531 0, ,542 0,542 0, ,580 0,580 1, ,564 0,564 0, , , ,486 0,486-0,251 Seite µg/l ,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 SR 0,1 0 E, Sonstiges, mit Anreich Sonstiges, mit Anreich E,

38 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkmal: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 2 Ibuprofen DIN A ,400 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,063 µg/l 15,82% 0,282-0,539 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 15,82% (Limited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 02 0,447 0,447 0, ,420 0,420 0, ,270 0,270-2, ,466 0,466 0, ,252 0,252-2, ,440 0,440 0, ,402 0,402 0, ,424 0,424 0, ,318 0,318-1, ,324 0,324-1, ,422 0,422 0, ,398 0,398-0, ,230 0,230-2, ,433 0,433 0, ,411 0,411 0, ,367 0,367-0, ,327 0,327-1, ,470 0,470 1, ,463 0,463 0, ,337 0,337-1, , ,334 0,334-1, ,482 0,482 1, ,365 0,365-0, ,478 0,478 1, ,466 0,466 0, ,464 0,464 0, ,446 0,446 0, ,444 0,444 0, ,344 0,344-0,953 Mittelwert Seite µg/l ,6 0,5 0,4 0,3 0,2 SR 0,1 0 E, E, Sonstiges, mit Anreich E, Sonstiges, mit Anreich

39 Einzeldarstellung Probe: Vergleich-STD (SR): Rel. Vergleich-STD (VR): n: Rel. Soll-STD: Merkm al: Methode: Anzahl Labore: Sollw ert: Niveau 2 Dichlofenac DIN A ,105 µg/l (empirischer Wert) Labor erstellt am: ,024 µg/l 22,73% 0,062-0,160 µg/l ( Zu-Score < 2,00) 22,73% (Lim ited) 2010 Labor GH1 Gehalt Z-Score 02 0,113 0,113 0, ,141 0,141 1, ,088 0,088-0, ,120 0,120 0, ,076 0,076-1, ,087 0,087-0, ,104 0,104-0, ,097 0,097-0, ,077 0,077-1, ,114 0,114 0, ,093 0,093-0, ,110 0,110 0, ,093 0,093-0, ,122 0,122 0, ,178 0,178 2, ,099 0,099-0, ,095 0,095-0, ,220 0,220 4, ,140 0,140 1, ,086 0,086-0, ,00 123, , ,090 0,090-0, ,106 0,106 0, ,117 0,117 0, ,103 0,103-0, ,121 0,121 0, ,109 0,109 0, ,128 0,128 0, ,090 0,090-0, ,090 0,090-0,704 Mittelwert Seite µg/l ,25 0,2 0,15 0,1 SR 0,05 0 Sonstiges, mit Anreich Sonstiges, mit Anreich E, E, 123,000