Prävention im Kindesalter hat andere Ziele. Atherosklerose, der Vorläufer von cardiovasculärer Morbidität im späteren Leben, beginnt im Kindesalter

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Erwin Huber
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1 5.-7. November 2009 Feldkirch November 2009 Feldkirch Effektive Suche und Behandlung von Trägern der Familiären Hypercholesterinämie im Kindesalter Ist von kardiovasculären Erkrankungen bei Kindern möglich? Praktische Strategien Univ. Prof. Dr. Kurt Widhalm Medizinische Universität Wien Univ. Prof. Dr. Kurt Widhalm Medizinische Universität Wien 1 der cardiovasculären Erkrankungen beginnt in der Kindheit/Jugend Atherosklerose, der Vorläufer von cardiovasculärer Morbidität im späteren Leben, beginnt im Kindesalter Risikofaktoren für die Entwicklung von Atherosklerose können im Kindesalter identifiziert werden 2 der cardiovasculären Erkrankungen beginnt in der Kindheit/Jugend Risikofaktoren persistieren vom Kindesins Erwachsenenalter Interventionen für das Management von identifizierten Risikofaktoren sind möglich 3 4 Strategien zur Reduktion eines künftigen Risikos für klinisch manifeste CVDs im Kindesalter hat andere Ziele Primäre : Vermeidung von Risikofaktoren durch Verbesserung der cardiovasculären Gesundheit für alle beginnend im Säuglingsalter Dies erfordert Screening-Verfahren um Kinder mit Risikofaktoren zu identifizieren 5 6 1

Strategien zur Reduktion eines künftigen Risikos für klinisch manifeste CVD Routine Messung Größe, Gewicht und BMI jährlich ab dem 2. Lebensjahr RR-Messungen jährlich ab dem 3.

2 Strategien zur Reduktion eines künftigen Risikos für klinisch manifeste CVD Routine Messung Größe, Gewicht und BMI jährlich ab dem 2. Lebensjahr RR-Messungen jährlich ab dem 3. Lebensjahr Generelles Screening for Lipid- Stoffwechselstörungen (Non-HDL- Cholesterol!) mit 10. Lebensjahr Evidenz für Risikokonstellationen pos. Familienanamnese für frühe cv- Erkrankungen (CVD vor dem 55. Lj. für Männer, CVD vor dem 65. Lj. Für Frauen) in einem solchen Fall sollten alle Familienmitglieder auf Risikofaktoren untersucht werden 7 8 Evidenz für Risikokonstellationen Ramus interventricularis anterior of a 4,5 yrs old patient with homoz. FH Eine pos. Familien-Anamnese macht regelmäßige Kontrollen von Risikofaktoren im Rahmen einer Routinepäd. Vorsorge - sinnvoll 9 10 HYPERLIPOPROTEINEMIAS IN CHILDHOOD DIAGNOSIS and TREATMENT Cut-off-Level (American Heart Association) 1. FAM. HYPERCHOLESTEROLEMIA: Diagnostic-Criteria LDL - C (> 155mg/dl), Ges.-Chol. (>220mg/dl), FA (MED - PED 1996) Molecular-technique: LDL-Receptor-Gene-Mutations 2. APO-B DEFECT : Gene-technology 3. FAM. COMB. HYPERLIPIDEMIA ( FCH) : Clinics/Laboratory: Family-testing, VLDL -Apo B Guidelines für die Identifikation von Kindern und Jugendlichen mit einem hohen Risiko für Cardiovasculäre Erkrankungen Gesamtcholesterin LDL-Cholesterin Triglyzeride HDL-Cholesterin mg/dl Grenzbereich mg/dl Grenzbereich > 150 mg/dl = erhöht < 35 mg/dl = erniedrigt > 200 mg/dl = erhöht > 130 mg/dl = erhöht K. Widhalm in: Lentze, Schaub, Schulte, Spranger (Hrsg): Pädiatrie, 3. Auflage, Springer Verlag (2007)

Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents (Anon. Pediatrics 1992; 89:525-584) 584) High LDL cholesterol > 3.

Intensive clinical intervention Screen all family members Set goal LDL cholesterol - Minimal: < 3.35 mmol/l (130 mg/dl) - Ideal: < 2.

Defesche (2008) Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia COMPOSITION OF THE RECOMMENDED hefh DIET

10% of total calories Monounsaturated fat Total fat Cholesterol Remaining total fat calories/up to 20% of total calories Average no more than 30% of

3 Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents (Anon. Pediatrics 1992; 89: ) 584) High LDL cholesterol > 3.35 mmol/l (130 mg/dl) Do clinical evaluation (history, physical exam, lab test) - Evaluate for secondary causes - Evaluate for familial disorders Intensive clinical intervention Screen all family members Set goal LDL cholesterol - Minimal: < 3.35 mmol/l (130 mg/dl) - Ideal: < 2.85 mmol/l (110 mg/dl) Step-One then Step-Two Diet J. Defesche (2008) 15 J. Defesche (2008) 16 J. Defesche (2008) Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia COMPOSITION OF THE RECOMMENDED hefh DIET (1) Nutrients Saturated fat Polyunsaturated fat Recommended intake (Step I/Step II NCEP ATP III) < 10% of total calories/ < 7% of total calories Up to 10% of total calories Monounsaturated fat Total fat Cholesterol Remaining total fat calories/up to 20% of total calories Average no more than 30% of total calories/ NCEP ATP III: 25-35% of total calories < 300 mg per day/ < 200mg/dl American Academy of Pediatrics. Pediatrics 1992;89: , Wiegman et al. The Lancet 363:369 (2004) NCEP. JAMA 2001;285: ]

4 Serum lipid concentrations to soya protein The first long-term study on the effect of soy protein in children and adolescents with hypercholesterolemia Methods: Participants: 10 children and adolescents diagnosed with FH Mean Age: 10,1 ± 4,8 years Diet: A fat- modified dietary regime, substituted with a minimum amount of 0,25 g soy portein /kg BW/ d from commonly available soy drinks and desserts of the same brand. Mean observational period: 13 months Blood sampling: At baseline and every 3 months; total cholesterol (Total- C), LDL- cholesterol (LDL-C), HDL- cholesterol (HDL- C) and triacylglycerol (TG). Assessment of dietary adherence and soy protein intake: Repeated 7 day dietary records D. Weghuber, K. Widhalm BJN online Aug (2007) Didaktik: Compliance bezüglich Soya-Diät Die Kalkulierung (Berechnung) der minimalen und maximalen Aufnahme an Soja-Protein (0,25g 0,5g/kg KG) Beispiele entwickeln Integrierung von Soja Mahlzeiten in den Alltag Langzeit-Evaluierung mit diätischem Recall 1x/Monat LDL cholesterol Effect of Simvastatin 20 children and adolescents in the age between 10 and 17 years with familial hypercholesterolemia Duration of pharmacological therapy : 1 year

5 46 a Insult 52 a MCI 24 a MCI(?) TC~400 TC~300 TC mg/dl LDL-C Effect of Simvastatin on Cholesterol and LDL-C in children and adolescents with FH (n=20, age yrs) Effect of Simvastatin on Triglycerides and HDL-C in mg/dl LDL Chol in mg/dl HDL TG base line 5mg 10mg Duration: 1 year 20mg 25 0 baseline 5mg 10mg 20mg 26 Homozygote familiäre Hypercholesterinämie LDL-Apherese 8-jähriger Knabe TC 813 mg/dl, LDL-C bis zu 767 mg/dl; kutane Xanthome hochpositive Familienanamnese: Myokardinfarkte (< 40a) bzw. Hypercholesterinämie in der Familie väterund mütterlicherseits. DNA-Analyse: homozygote Mutation im Exon 12 am Chromosom 19 in beiden Allelen beim Patienten, heterozygote FH (Exon 12) bei Kindeseltern; DUPLEXSONOGRAPHIE Carotiden: Zunahme der Wanddicke der A.Carotis communis rechts auf 0,8mm, links geringfügige Zunahme auf 0,7mm; beidseits im Abgangsbereich der A.Carotis interna kleine Plaque ohne hämodynamische Relevanz; bisher in Summe ~705g LDL- Cholesterin extrahiert. Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie keine bzw. funktionsuntüchtige LDL- Rezeptoren von Geburt an 6-10fache LDL-Konzentration bereits im frühen Kindesalter Xanthome, generelle prämature Atherosklerose und z.t. tödliche Herzinfarkte diätetische und medikamentöse Maßnahmen nicht ausreichend kutane Xanthome Apherese mittels LDL-Apherese signifikante Senkung des LDL- Cholesterins möglich Fallbeispiel Patient 8-jähriger Knabe türkischer Abstammung Legend Patien t e Anamnese unbekannt vorzeitiger Tod anamnestisch kein Hinweis auf Hypercholesterinämie und/oder kardiovaskuläre Erkrankung Hypercholesterinä mie Erstvorstellung November 1996 im Alter von einem Jahr mit altersentsprechendem Allgemein- und Entwicklungszustand maximales TC 813 mg/dl, LDL-C bis zu 767 mg/dl; kutane Xanthome über beiden unteren Extremitätenstreckseiten Klinischer Verlauf Nov 1996 zunächst cholesterinarme Diät; März 1997 Beginn mit Soja-/Rapsöldiät; kein Ansprechen auf Diät; Jun 1998 Beginn mit medikamentöser Therapie (Simvastatin): Zunahme der kutanen Xanthome Apr 2001 DUPLEXSONOGRAPHIE Carotiden: für das Alter hochgradig ausgeprägte Intima/Mediahyperplasie LDL-APHERESE THERAPIE Okt Beginn mit regelmäßiger LDL-Apherese (14- tägige Abstände); Jänner 2002 DUPLEXSONOGRAPHIE Carotiden: keine Veränderung zur Voruntersuchung; Nov 2003 DUPLEXSONOGRAPHIE Carotiden: Zunahme der Wanddicke der A.Carotis communis rechts Feb bisher in Summe etwa 705g LDL-Cholesterin extrahiert, unter Apherese LDL-C im Mittel um 39,7% niedriger als vorher (409 vs. 679 mg/dl); hochpositive Familienanamnese bezüglich prämaturer Atherosklerose, vorzeitiger Myokardinfarkte (< 40a) bzw. Hypercholesterinämie in der Familie väter- und mütterlicherseits Apherese Abb. 3: Therapie LDL-Apherese 7-10tägig Simvastatin 1020 Soja/Rapsöldiät Fettarme & -modifizierte Diät DNA-Analyse: homozygote Mutation im Exon 12 am Chromosom 19 in beiden Allelen beim Patienten, heterozygote FH (Exon 12) bei Kindeseltern; 29 1/199 1/199 1/200 1/ /1999 1/2001 1/2003 1/

6 31 32 CONCLUSIONS: DIAGNOSIS OF FH in children and adolescents is much more efficient using molecular diagnostics (LDL-receptor-genes, Apo B-Gen) By means of usual laboratory methods 20-30% of the affected FH patients are missed Different mutations are associated with different ages of myocardial infarction in the family history Patients with LDL-R-gene mutations respond different from those with Apo-100-Defect (TG ) Classical lowfat-mufa-diet leads to a reduction of 10% Chol. and 10-15% LDL-Chol. Soybean subst. MUFA-Diet leads to a reduction of 10% Chol. and 10-20%, LDL-Chol Drugs are able to reduce LDL-C by 40% and more

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