Varizellen und Zoster in der Praxis März 2012

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1 01. März 2012 Varizellen und Zoster in der Praxis März 2012 Der Erreger der Varizellen und des Zosters, das Varicella-Zoster-Virus (VZV), gehört zu den häufigsten Viren, die beim Menschen vorkommen. Er ist hoch kontagiös und wird überwiegend durch Rachentröpfchen übertragen. Nach Exposition erkranken über 90 von 100 empfänglichen Personen. Infektionsquelle sind akut an Varizellen erkrankte oder infizierte Personen am Ende der Inkubationszeit. Diese scheiden das Virus ab dem 5. Tag vor Ausbruch des Exanthems über Speichel oder Konjunktivalflüssigkeit aus. Hoch infektiös ist auch die Bläschenflüssigkeit der Hauteffloreszenzen. Der Kontakt mit einem Zoster kann ebenfalls zu Varizellen führen, wobei das Infektionsrisiko deutlich niedriger ist, da nur die Bläschenflüssigkeit infektiös ist. Während in den gemäßigten Klimazonen die Mehrzahl der Kinder vor dem 10. Lebensjahr an einer VZVPrimärinfektion erkrankt, setzt die Durchseuchung in den tropischen Gebieten deutlich später ein. Die Untersuchung der Immunitätslage in Deutschland hat gezeigt, dass die Antikörperrate bis zum 7. Lebensjahr auf nahezu 90% und bei 17-Jährigen auf bis zu 95% ansteigt (30). Bei Frauen im gebärfähigen Alter beträgt die Seroprävalenzrate etwa 95%. Bis zur Einführung der allgemeinen Impfung bei Kindern im Jahr 2004 stellten die Varizellen in Deutschland mit einer Inzidenz von etwa Fällen pro Jahr die häufigste durch Impfung vermeidbare Infektionskrankheit im Kindesalter dar. Der Herpes zoster gehört in Deutschland mit ca Fällen pro Jahr zu den häufigsten Virusinfektionen der Haut. Auf gemeinsame Initiative des Robert Koch-Instituts, des Impfstoffherstellers GlaxoSmithKline und des Deutschen Grünen Kreuzes e.v. besteht seit 2011 zur aktuellen Surveillance von Varizellen und Zoster in Deutschland die Arbeitsgemeinschaft Varizellen. Sie setzt die Arbeit der seit 1999 bestehenden Arbeitsgemeinschaft Masern und Varizellen fort. Im Rahmen eines Sentinels melden gegenwärtig etwa 1000 Sentinelärzte ehrenamtlich die monatlichen Fälle an Varizellen und Zoster in ihrer Praxis (Abb. 1). Abb. 1: Etwa Sentinelärzte melden ehrenamtlich die monatlichen Fälle an Varizellen und Zoster in ihrer Praxis. Windpocken Varizellen Die Erstinfektion mit dem VZV geht typischerweise nahezu immer mit dem Krankheitsbild der Windpocken einher, indem das Virus über die Schleimhäute des oberen Respirationstraktes in den Organismus eindringt. In den gemäßigten Klimazonen liegt der Erkrankungsgipfel im Winter und zeitigen Frühjahr. Die klinischen

2 Erscheinungsformen der Varizellen reichen von relativ harmlosen Windpocken im Kindesalter bis zu schwersten Krankheitsverläufen bei immungeschwächten Patienten aller Altersstufen. Das typische klinische Erscheinungsbild besteht in einem schubweise auftretenden, am Kopf beginnenden Exanthem, das sich aus kleinen roten Flecken über Papeln, wasserklaren Bläschen, gelblichen Pusteln bis zu Krusten weiterentwickelt und bei unkompliziertem Verlauf narbenlos abheilt. Man findet stets verschiedene Stadien des Exanthems gleichzeitig nebeneinander. Während der behaarte Kopf und v.a. die Schleimhäute der Mundhöhle befallen sind, bleiben Handteller und Fußsohlen fast immer frei. Die Effloreszenzen ergeben ein Bild des Sternenhimmels und sind differenzialdiagnostisch ein bedeutsames Charakteristikum der Varizellen. Die Ansteckungsfähigkeit endet in der Regel 5 Tage nach Beginn des Exanthems. Bei bis zu 5% der Erkrankten kommt es zu Komplikationen, die bei immungesunden Kindern im Vorschulalter relativ selten sind und mit dem Alter zunehmen (31). Eine besondere Gefährdung stellen Varizellen für solche Patienten dar, bei denen die zellulären Immunfunktionen geschwächt sind, wie z.b. Patienten mit onkologischen Erkrankungen, HIV-Infizierte, Stammzell- oder Organtransplantierte, Patienten mit Autoimmunopathien oder angeborenen Immundefekten (Abb. 2). Häufigste Komplikationen sind bakterielle Superinfektionen, wie z.b. Impetigo contagiosa, Otitis media oder Pneumonie, sowie neurologische Manifestationen. Während der Schwangerschaft sind Windpocken ein besonderes Risiko für Mutter und Kind. Die bedeutendste Komplikation der Schwangeren ist die Pneumonie, die lebensbedrohlich verlaufen kann. Während der gesamten Schwangerschaft ist es mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 25% möglich, dass bei mütterlichen Windpocken der Erreger transplazentar auf den Feten übertragen wird. Nach Varizellen zwischen der 5. und 24. Schwangerschaftswoche ist in maximal 1-2% der Fälle mit einem fetalen Varizellensyndrom (Abb. 3) zu rechnen, das eine Letalität von ca. 30% besitzt (21). Wesentliche klinische Symptome sind segmental angeordnete Hautveränderungen, neurologische Erkrankungen, Augenschäden und Skelettanomalien. Bei mütterlichen Windpocken 5 Tage vor bis 2 Tage nach der Entbindung besteht infolge Fehlens mütterlicher Leihantikörper die Gefahr disseminierter neonataler Varizellen, die unbehandelt in bis zu 20% der Fälle zum Tode führen können (20). Trotz des hohen Anteils an seropositiven Frauen im gebärfähigen Alter gehen in der Bundesrepublik jährlich etwa bis Frauen ungeschützt vor Varizellen und deren Komplikationen in eine Schwangerschaft.

3 Als neue Erscheinungsform der Windpocken sind die Durchbruchsvarizellen anzusehen, die durch das Wildvirus verursacht werden und frühestens 43 Tage nach einmaliger Impfung auftreten. Ihre Häufigkeit wird mit 4 (-8)% der jährlich Geimpften angegeben. Die Erkrankung verläuft deutlich milder als natürliche Varizellen. Es treten meist weniger als 50 Effloreszenzen auf, und in etwa der Hälfte der Fälle bleibt das Exanthem makulopapulös. Zoster Gürtelrose Der Herpes zoster entsteht durch endogene Reaktivierung des latent in den Ganglien verbleibenden VZV. Typisch sind brennende Schmerzen und/oder Sensibilitätsstörungen im Bereich von einem bis drei benachbarten Dermatomen. In dem betroffenen Areal zeigt sich zunächst ein Erythem, gefolgt von charakteristisch gruppiert stehenden Papeln, aus denen sich Bläschen entwickeln. Die Bläschenbildung hält 1-5 Tage an. Danach trocknen diese über 7-12 Tage aus. Bei abwehrgeschwächten Personen kann die Erkrankung mit monatelang bestehenden Hautläsionen und wiederholt auftretenden Bläschen verlaufen. Der Zoster ist vorwiegend thorakal lokalisiert. Mit zunehmendem Alter werden häufiger Innervationsgebiete des Nervus trigeminus befallen (Abb. 4). Bei immungeschwächten Patienten verläuft der Zoster schwerer, und es treten häufiger Komplikationen auf. Zu

4 den wichtigsten Komplikationen gehören neurologische Manifestationen, hämorrhagische und nekrotische Hautveränderungen, bakterielle Superinfektionen, Disseminierung der Infektion und Mitbeteiligung des Auges bzw. des Ohres (24). Infolge der Zosterganglionitis kann es zur Begleitmeningitis kommen. Schmerzen, die länger als 4 Wochen fortbestehen und nach einem schmerzfreien Intervall erneut auftreten, werden als postzosterische Neuralgie (PZN) bezeichnet, deren Ursache irreversible Ganglienzellnekrosen sind. Risikofaktoren sind höheres Lebensalter, Dermatom-gebundener Schmerz in der Prodromalphase, weibliches Geschlecht, mehr als 50 Effloreszenzen im befallenen Dermatom, hämorrhagische Effloreszenzen und der Befall kranialer oder sakraler Dermatome. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand schadet ein Zoster in der Schwangerschaft dem ungeborenen Kind nicht. Labordiagnostik von Varizellen und Zoster Die Diagnose von Varizellen und Zoster basiert auf dem typischen Verlauf und dem charakteristischen klinischen Erscheinungsbild. Unter dem Aspekt der Differenzialdiagnostik werden virologische Untersuchungen zur Abklärung von atypischen Krankheitsbildern bei Patienten mit Immundefizienz, zur Abgrenzung anderer bläschenbildender Dermatosen sowie zum Nachweis von ZNS-Infektionen oder einer Pneumonie erforderlich (24). Weitere Indikationen für eine Labordiagnostik bestehen bei negativer oder zweifelhafter Varizellenanamnese nach VZVKontakt während der Schwangerschaft, zur Abklärung einer intrauterinen Infektion sowie bei Verdacht auf ein fetales Varizellensyndrom oder bei fraglichen neonatalen Varizellen. Ein Zoster im Kindesalter und während der Schwangerschaft, der Zoster sine herpete sowie ein generalisierter Zoster sollten ebenfalls labordiagnostisch gesichert werden. Beim Auftreten von Windpocken oder Gürtelrose bei geimpften Personen ist eine molekularbiologische Differenzierung zwischen dem Wild- und Impfvirus zu empfehlen (19). Diese Diagnostik ist auch Bestandteil einer Surveillance der Varizellenimpfung. Da serologische Parameter keine Frühdiagnostik erlauben, steht der Virusnachweis mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) im Vordergrund. Typisches Untersuchungsmaterial ist der Inhalt von Hautbläschen, Liquor, bronchoalveoläre Lavage, EDTA-Blut oder Gewebe. Proben für die PCR-Diagnostik können ungekühlt, z.t. auch auf dem Postweg eingesandt werden, da die virale DNA bei Raumtemperatur über Tage stabil ist. Andere Virusnachweismethoden, wie z.b. die Virusanzüchtung, spielen aufgrund ihrer eingeschränkten Sensitivität eine untergeordnete Rolle. Ein Antikörpernachweis ist vor allem dann indiziert, wenn empfängliche Personen erkannt werden sollen, um eine Immunprophylaxe einzuleiten oder eine Impfung vorzunehmen. Bei gesunden Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen ist in Anbetracht der hohen Serokonversionsraten eine Bestimmung des Antikörpertiters nach Impfung nicht erforderlich. Im Gegensatz dazu wird die Kontrolle des Impferfolgs für immundefiziente Impflinge und Beschäftigte im Gesundheitsdienst empfohlen (11, 22). In der täglichen Laborpraxis sind zur Bestimmung von VZV-spezifischen Antikörpern Enzym-linked Immunosorbent Assays (ELISA) und Immunfluoreszenzteste gebräuchlich. Unabhängig vom verwendeten Test kann jedes von einem Labor als VZV-IgG positiv interpretierte Untersuchungsergebnis als Kriterium für eine Immunität gegenüber Varizellen gewertet werden. Personen mit grenzwertigen Befunden sollten als nicht immun eingestuft werden. Die handelsüblichen Teste unterscheiden sich bezüglich der Sensitivität, so dass sehr niedrige Antikörpertiter teilweise nicht erfasst werden. Zur Kontrolle des Impferfolgs und für Impfstudien sollten hochempfindliche Teste wie spezielle Glykoprotein-ELISAs [23] oder der Fluoreszenz-Antikörper-Membran-Antigen-Test (16) eingesetzt werden. Anti-VZV-IgM wird in der Praxis häufig zur Bestätigung einer aktiven VZV-Infektion eingesetzt, wobei nur bei maximal 50-60% der Zoster-Patienten VZV-spezifisches IgM nachweisbar ist. Anti-VZV-IgA lässt sich relativ häufig bei latent mit VZV infizierten Personen nachweisen, hohe Titerwerte korrelieren nahezu regelmäßig mit einem Zoster (17). Die Bestimmung intrathekaler VZV-spezifischer IgG-Antikörper kann für die retrospektive Diagnostik von ZNS-Infektionen von Bedeutung sein. Prophylaxe der Varizellen durch Impfung Die verfügbaren Varizellenimpfstoffe sind attenuierte Lebendimpfstoffe, die auf dem Oka-Stamm des VZV basieren. Dieser Virusstamm wurde Anfang der 70er Jahre in Japan aus Bläscheninhalt eines 3-jährigen Kindes mit Varizellen isoliert, dessen Familienname Oka für die Stammbezeichnung übernommen wurde (27). Varizellenimpfstoffe induzieren sowohl eine humorale als auch eine T-Zell-Immunität. Maßstab für die Bewertung der Immunogenität der Vakzine ist die Serokonversionsrate, d.h. das Auftreten von Antikörpern gegen das VZV 6-8

5 Wochen nach der Impfung bei zuvor seronegativen Personen. Bei gesunden Personen wird mit einer einmaligen Impfdosis eine Serokonversionsrate von über 95% und mit einer zweimaligen Dosis von 98-99% erreicht, während diese bei Risikopatienten zwischen 80 und 90% (2). In den USA wurde nach Einführung der Varizellenimpfung 1995 bis 2008 eine Reduktion der Varizelleninzidenz um ca. 90% festgestellt (4). Bezogen auf alle Altersgruppen, sank die Varizelleninzidenz bis zum Jahr 2000 um 71-84% (25). Varizellen-bedingte Krankenhauseinweisungen gingen um das Drei- bis Vierfache zurück. Dabei betrugen die durchschnittlichen Impfraten bei Kindern in den überwachten Regionen ca. 80%. Eine stark ausgeprägte Herdimmunität hatte auch eine Reduktion der Varizelleninzidenz bei ungeimpften Personen zur Folge. Untersuchungen sprechen dafür, dass bei einem hohen Prozentsatz der Geimpften die Antikörper über Jahrzehnte persistieren. Folge einer nachlassenden Immunität bzw. unzureichenden Immunreaktion nach Impfung können bei massiver Exposition Impfdurchbrüche sein. So wurde trotz hoher Impfraten in den USA von Varizellenausbrüchen in Schulen und Kindertagesstätten sowie von Durchbruchserkrankungen bei geimpften Personen berichtet (3). Dabei ließ sich feststellen, dass nur nach zweimaliger Varizellenimpfung ein ausreichender Impfschutz aufgebaut wurde (1). Diese Erkenntnis hat in der Folge zur Einführung eines Zwei-Dosen-Impfschemas bei der Applikation von Varizellenimpfstoffen geführt (31). Eine Verschiebung der Varizellen in höhere Lebensalter ist bei Impfraten, die mit denen bei anderen Impfungen im Kleinkindesalter in Deutschland vergleichbar sind, nicht zu erwarten. Vorbehalte gegenüber der Varizellenimpfung werden meist damit begründet, dass ein Rückgang der Varizelleninzidenz zur Reduktion der Zirkulation von Wildviren führt und dadurch gehäuft ältere Menschen am Zoster erkranken. In den USA konnte bisher kein Einfluss der Impfung auf die Zosterinzidenz belegt werden (6). Varizellenimpfung in der Praxis Im Juli 2004 wurde die Varizellenimpfung als Standardimpfung für alle Kinder und Jugendliche in den Impfkalender aufgenommen (10). Nachdem für Kinder zwischen ein und 13 Jahren zunächst eine einmalige Impfung mit monovalenten Varizellenimpfstoffen empfohlen wurde, sehen die Empfehlungen der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) seit 2009 eine Varizellenimpfung als zweimalige Standardimpfung vor (13). Die erste Impfdosis wird im Alter von Monaten verabreicht, und zwar entweder simultan mit der ersten MasernMumps-Röteln-Impfung oder frühestens 4 Wochen nach dieser. Alternativ kann auch ein Masern-Mumps-RötelnVarizellen (MMRV)-Kombinationsimpfstoff angewendet werden. Die zweite Dosis Varizellen-Impfstoff wird im Alter von Monaten empfohlen. Da nach der ersten Impfung mit MMRV-Kombinationsimpfstoff ein erhöhtes Risiko für Fieberkrämpfe beobachtet wurde, sollte nach dem gegenwärtigen Erkenntnisstand für die erste Impfung gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen die getrennte Gabe der MMR-Impfung einerseits und einer VarizellenImpfung andererseits bevorzugt werden. Bei ungeimpften 5- bis 17-Jährigen ohne Varizellenanamnese sollte eine Nachholeimpfung ebenfalls in zwei Dosen Varizellen- bzw. MMRV-Impfstoff erfolgen. Der Mindestabstand zwischen zwei Dosen Varizellen- bzw. MMRV-Impfstoff beträgt 4-6 Wochen. Weiterhin wird die Varizellenimpfung für die in Tab. 1 aufgeführten Indikationen empfohlen. Derzeit stehen in Deutschland die monovalenten Varizellenimpfstoffe Varilrix des Herstellers GlaxoSmithKline und Varivax des Herstellers Aventis Pasteur MSD sowie der MMRV-Vierfachimpfstoff Priorix-Tetra von GlaxoSmithKline zur Verfügung, die alle subkutan appliziert werden. Nach Kontakt zu Risikopersonen sehen die Impfempfehlungen eine Impfung als Postexpositionsprophylaxe für ungeimpfte Personen ohne Varizellenanamnese bzw. mit unbekanntem VZVImmunstatus vor. Die Impfung sollte innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten des Exanthems beim Indexfall bzw. 5 Tagen nach Kontakt mit dem Indexfall durchgeführt werden. Tab. 1: Indikationsimpfungen gegen Varizellen. Indikation Personen Bemerkungen Allgemein Seronegative Frauen mit Kinderwunsch Nach Angaben des Herstellers

6 1. Seronegative Patienten vor geplanter immunsuppressiver Therapie oder Organtransplantation Medizinisch 2. Empfängliche Patienten mit schwerer Neurodermitis 3. Empfängliche Personen mit Kontakt zu 1. und 2. Beruflich 1. Seronegatives Personal im Gesundheitsdienst, insbesondere in Pädiatrie, Onkologie, Gynäkologie/ Geburtshilfe, Intensivmedizin und bei Betreuung von Immundefizienten 2. Seronegatives Personal bei Neuenstellungen in Gemeinschaftseinrichtungen für Vorschulalter Empfängliche Personen bedeutet: keine Impfung und anamnestisch keine Varizellen oder bei serologischer Testung kein Nachweis spezifischer Antikörper Spezielle Hinweise zur Impfung von Patienten unter immunsuppressiver Therapie ohne den Nachweis spezifischer Antikörper sind zu beachten (11) Seronegativ bedeutet: bei serologischer Testung kein Nachweis spezifischer Antikörper Zu den wichtigen Gegenanzeigen der Varizellenimpfung gehören eine intensive immunsuppressive Therapie sowie eine Schwangerschaft, einschließlich der Zeitraum von 3 Monaten vor einer geplanten Schwangerschaft. Allerdings besteht nach einer versehentlich während oder kurz vor einer Schwangerschaft durchgeführten Varizellenimpfung entsprechend dem derzeitigen Wissenstand kein benennbares Risiko von pränatalen Fehlbildungen (28). In sehr seltenen Fällen wurde eine Übertragung des Impfvirus von immungesunden Geimpften auf empfängliche Kontaktpersonen beschrieben. Dies ist prinzipiell möglich, wenn der Impfling ein Exanthem mit Vesikeln entwickelt (5). Im Gegensatz dazu kann bei immundefizienten Personen mit Impfvarizellen ein erhöhtes Übertragungsrisiko bestehen. Den Kontakt mit Impflingen, die Hauteffloreszenzen aufweisen, sollten Personen mit Risiko für schwer verlaufende Windpocken, aber auch Schwangere mit negativer Varizellenanamnese und

7 Neugeborene von Müttern ohne Varizellenanamnese meiden. Die Schwangerschaft einer Mutter gilt nicht als Kontraindikation für die Impfung ihres ungeschützten Kindes (12). In Folge einer Impfung können als Nebenwirkungen Rötung und Schwellung an der Impfstelle bei ca. 4% sowie Schmerzen am Injektionsort bei 20% der Impflinge auftreten. 3-5% der geimpften Kinder entwickeln an der Impfstelle lokalisierte Effloreszenzen. Bei weiteren 3-5% kommt es 2-6 Wochen nach der Impfung zu geringfügigen varizellenartigen Hauterscheinungen, den sog. Impfvarizellen, die bei Jugendlichen und Erwachsenen etwa doppelt so häufig auftreten. Varizellenartige Exantheme innerhalb der ersten zwei Wochen nach Impfung sind meist Wildvirus-Infektionen. Später auftretende Effloreszenzen werden in aller Regel durch das Impfvirus verursacht. Eine unbeabsichtigte Impfung von seropositiven Personen hat keine Zunahme von Nebenwirkungen zur Folge. Da das Impfvirus zu einer latenten Infektion in sensorischen Ganglien führen kann, ist nach Reaktivierung in seltenen Fällen ein Zoster möglich (19). Passive Immunprophylaxe gegen Varizellen Eine passive VZV-Immunprophylaxe mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) kann den Ausbruch von Windpocken verhindern oder deutlich abschwächen. Die Gabe von VZIG wird deshalb für empfängliche Risikopatienten nach Varizellenexposition empfohlen. Zu diesem Personenkreis zählen (14). - ungeimpfte Schwangere ohne Varizellen-Anamnese, - immundefiziente Patienten mit unbekannter oder fehlender Varizellen-Immunität, - Neugeborene, deren Mutter 5 Tage vor bis 2 Tage nach der Entbindung an Varizellen erkrankte. Bei der passiven Immunisierung von ungeimpften Schwangeren ohne Varizellen-Anamnese ist zu berücksichtigen, dass der Hauptgrund für eine Immunglobulin-Gabe darin besteht, die Schwangere vor schwer verlaufenden Windpocken zu schützen. Bis heute gibt es keinen Beweis dafür, dass durch dieses kostenintensive Vorgehen eine Erkrankung des Feten in Form des fetalen Varizellensyndroms verhindert wird. Die Applikation von VZIG stellt jedoch bislang die einzige Möglichkeit einer Prophylaxe nach Exposition einer ungeschützten Frau in den ersten 20 Schwangerschaftswochen dar (15). Wichtige Voraussetzung für eine zu erwartende Wirksamkeit einer passiven Immunprophylaxe ist die rechtzeitige Gabe innerhalb von 96 Std. nach Expositionsbeginn. Eine Exposition wird dabei definiert mit - 1 Stunde oder länger mit infektiöser Person in einem Raum, - face-to-face-kontakt, - Haushaltskontakt. Für Applikation und Dosierung von VZIG sind die Herstellerangaben zu beachten. Zosterprophylaxe durch Impfung Da die altersabhängige Zunahme der Zosterinzidenz eng mit der Abnahme der VZV-spezifischen T-zellvermittelten Immunität korreliert, hat man versucht, die spezifische zelluläre Immunität bei älteren Menschen zu stimulieren und damit eine Prävention des Zosters zu ermöglichen (7). Als Resultat wurde in Anlehnung an den Varizellenimpfstoff ein Zosterimpfstoff entwickelt, der eine mindestens 14-fach höhere Konzentration des Impfvirus enthält. In einer großen klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass die Impfung von Erwachsenen eine Reduktion der Zosterinzidenz und der Schwere des Zosters um etwa 50% sowie der Häufigkeit der PZN um 67% bewirken kann (8). Nach dem derzeitigen Wissensstand hält der Impfschutz mindestens 7 Jahre an (29). Die Vakzine wird gut vertragen. Nebenwirkungen sind lediglich in Form von lokalen Reaktionen an der Impfstelle wie Rötung, Schwellung, Schmerz und Berührungsempfindlichkeit zu erwarten. Unter dem Warenzeichen Zostavax wurde 2006 der erste Impfstoff zur Prävention des Zosters und der PZN in Europa bei Personen ab dem 50. Lebensjahr zugelassen. Inhaber der europäischen Zulassung ist Sanofi Pasteur MDD, Lyon, Frankreich. Die Vakzine wird subkutan als Einmalgabe verabreicht. Sie ist wie alle Lebendimpfstoffe für Immunsupprimierte und Schwangere kontraindiziert. Der Impfstoff kann gleichzeitig mit einem inaktivierten Influenza-Impfstoff verabreicht werden, während eine simultane Verabreichung mit Pneumokokken-Impfstoff nicht erfolgen sollte. Aus produktionstechnischen Gründen ist Zostavax bis heute noch nicht in Deutschland erhältlich. Gleichermaßen wurde durch die STIKO noch keine Impfempfehlung ausgesprochen.

8 Antivirale Therapie von Varizellen und Zoster Zur Behandlung von VZV-Infektionen steht eine Reihe von Präparaten zur Verfügung, die spezifisch die Virusreplikation hemmen (Tab. 2). Die Spezifität der antiviralen Wirkung der zu den Nukleosidanaloga gehörenden Substanzen Aciclovir, Penciclovir und Brivudin beruht darauf, dass diese Hemmstoffe durch die virale Thymidinkinase zum Mono- bzw. Diphosphat phosphoryliert werden, während die weiteren Phosphorylierungsschritte zum Triphosphat von zellulären Enzymen vorgenommen werden. Die Triphosphate der Nukleosidanaloga hemmen und fixieren die viralen DNA-Polymerasen bzw. werden als falsches Substrat in die wachsende DNA-Kette eingebaut, was zum Stopp der Virusreplikation oder auch zur Bildung von Nonsens-DNA führt. Das Wirkungsspektrum der Präparate wird somit durch das Vorhandensein dieses viralen Schlüsselenzyms vorgegeben. Aciclovir hat den Nachteil, dass es bei oraler Applikation schlecht resorbiert wird, weshalb es vorzugsweise intravenös verabreicht werden sollte. Für die orale Applikation stehen das Prodrug von Aciclovir (Valaciclovir) sowie von Penciclovir (Famciclovir) und darüber hinaus auch Brivudin zur Verfügung. Bei einer Behandlung des Zosters innerhalb von 72 Std. nach Auftreten der Hauterscheinungen kann neben der schnelleren Abheilung der Effloreszenzen eine Reduktion des Auftretens oder eine Milderung des zosterassoziierten Schmerzes erreicht werden. Immunsupprimierte mit Zoster oder Varizellen, Patienten mit Zoster ophthalmicus bzw. Zoster oticus, über 50-jährige Zosterpatienten sowie Patienten mit schwerem Zoster an Stamm und Extremitäten oder schwerer Dermatitis atopica und ausgedehnten Ekzemen sollten stets behandelt werden. Eine antivirale Therapie der Varizellen ist bei Schwangeren mit schweren Varizellen, bei Neugeborenen mit neonatalen Varizellen und bei VZV-Enzephalitis indiziert. Zu beachten ist, dass antivirale Therapeutika bislang nicht während der Gravidität zugelassen sind. Deshalb stellt ihr Einsatz einen sog. Heilversuch dar. Ergebnisse eines Schwangerschaftsregisters haben gezeigt, dass durch eine Behandlung mit Aciclovir, Valaciclovir oder Famciclovir nicht mit teratogenen Effekten zu rechnen ist (9, 26). Da die derzeitigen Erfahrungen jedoch noch begrenzt sind, sollte insbesondere eine Gabe vor Ende der 14. Schwangerschaftswoche vermieden werden. Der Einsatz von Aciclovir ist grundsätzlich auch zur Varizellenprophylaxe einer exponierten Person möglich. Chemotherapeutikum Aciclovir Indikation Neonatale Varizellen, Varizellen bei Frühgeborenen in ersten 6 Wochen, Varizellen bei Abwehrgeschwächten, Zoster insbes. bei Immunsuppression, alle VZV-Komplikationen Zoster und Varizellen bei Risikopatienten Applikation Dosierung Bemerkungen intravenös Erwachsene: 3x tgl. 10 mg/kg KG Kinder: 3x tgl. 10 (-15) mg/kg KG (max mg/tag) Beginn so früh wie möglich, Dauer: 7-10 Tage je nach Schwere der Erkrankung, keine Salizylate, Dosisanpassung/ Nierenfunktionsüberwachung bei Nierenfunktionsstörungen u. Gabe von Ciclosporin oder Tacrolimus, Reduktion der renalen Ausscheidung durch Probenecid u. Cimetidin oral Erwachsene: 5x tgl. 800 mg Kinder u. Jugendliche: 5x tgl. 15 mg/kg KG (max mg/tag) Beginn möglichst innerhalb von 24 Std. nach Krankheitsbeginn, Dauer: 5-10 Tage

9 Valaciclovir (Prodrug von Aciclovir) Zoster oral Immunkompetente Erwachsene: 3x tgl mg Beginn so früh wie möglich, Dauer: 7 Tage, nur für Patienten >18 Jahre, Vorsicht bei Patienten mit schlechter Leber- und Nierenfunktion Tab. 2: Antivirale Therapeutika gegen VZV. Chemotherapeutikum Indikation Applikation Dosierung Bemerkungen Immunkompetente Erwachsene: 3x tgl. 250 mg Famciclovir (Prodrug von Pencilovir) Immunsupprimierte Erwachsene o. Zoster ophthalmicus: 3x tgl. 500 mg Zoster oral Immunkompetente Kinder u. Jugendliche: 3x tgl mg Immundefiziente Jugendliche o. Zoster ophthalmicus: 3x tgl. 500 mg Immunkompetente Erwachsene: 1x tgl. 125 mg Brivudin Zoster oral Kinder u. Jugendliche: 1x tgl. 2 mg/kg KG (max. 1x 125 mg/tag) Dauer: 7 Tage, Immunsupprimierte: 10 Tage, Dosisanpassung/ Nierenfunktionsüberwachung bei Nierenfunktionsstörungen, für Kinder u. Jugendliche nicht zugelassen (Abwägung des Nutzen/ Risiko-Verhältnisses und Aufklärung wie unter Studienbedingungen) Beginn so früh wie möglich, Dauer: 7 Tage, keine gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil u.a. 5-Fluoropyrimidinen (Mindestabstand 4 Wochen), für Kinder u. Jugendliche nicht zugelassen (Abwägung des Nutzen/ Risiko-Verhältnisses und Aufklärung wie unter Studienbedingungen)

10 Foscarnet Infektionen durch Thymidinkinasenegative VZVStämme intravenös 3x tgl mg/kg KG Dauer: 10 (max. 20) Tage, Kurzinfusion von 1-stündiger Dauer in mindestens 500 ml Kochsalzlösung, Einschränkungen bei Nirenfunktionstörungen beachten Der Erfolg einer antiviralen Therapie wird anhand klinischer Parameter beurteilt. Ist innerhalb von 10 (bis 21) Tagen kein Ansprechen zu verzeichnen, kann von einer klinischen Resistenz ausgegangen werden. Dies sollte Anlass dazu sein, die Diagnose zu überprüfen und eine Resistenztestung zu versuchen. Aciclovir-resistente klinische VZV-Stämme wurden jedoch bislang nur selten in der Literatur beschrieben und haben lediglich für immunsupprimierte Patienten eine klinische Relevanz (18). Im Falle einer Aciclovir-Resistenz steht das Pyrophosphatanalogon Foscarnet alternativ zur Verfügung. Diese intravenös zu applizierende Substanz muss nicht metabolisiert werden und hemmt direkt die virale DNA-Polymerase. Zu beachten sind die relativ häufigen und schweren Nebenwirkungen, die vor allem durch den nierentoxischen Effekt ausgelöst werden. Fazit für die Praxis Als Erstinfektion mit dem VZV stellen die Varizellen eine typische Kinderkrankheit mit meist unkompliziertem Verlauf dar. Komplikationen treten bei bis zu 5% der Erkrankten auf und nehmen mit dem Alter zu. Die Erkrankung des Herpes zoster, die immer durch Reaktivierung des latent im Organismus verbleibenden VZV entsteht, zeigt eine altersabhängige Inzidenz und ist vor allem bei immundefizienten Patienten mit Problemen verbunden. Häufige Komplikation ist die PZN, deren Risiko mit zunehmendem Alter ansteigt. Eine Labordiagnostik ist nur bei atypischen Krankheitsbildern und Komplikationen erforderlich. In diesen Fällen empfiehlt sich der Virusnachweis. Serologische Untersuchungen haben in erster Linie Berechtigung zur Bestimmung des Immunstatus. Zur Impfung gegen Varizellen stehen attenuierte Lebendimpfstoffe zur Verfügung. Sie werden als monovalente oder Kombinationsimpfstoffe prinzipiell in zwei Dosen appliziert. Die STIKO empfiehlt die erste Dosis der Impfung bei Kindern im Alter von Monaten und die zweite frühestens 4 Wochen danach. Bei ungeimpften älteren Kinder und Jugendlichen ohne Varizellenanamnese wird eine Nachholeimpfung empfohlen. Mit der Verabreichung des Varizellenimpfstoffes, allerdings mit wesentlich höherer Impfviruskonzentration, ist auch eine Prophylaxe des Zosters bei älteren Personen möglich. Zur antiviralen Therapie schwer verlaufender VZV-Infektionen stehen hochwirksame Medikamente auf der Basis der Nukleosidanaloga Aciclovir, Penciclovir und Brivudin zur Verfügung. Prof. Dr. Andreas Sauerbrei

11 Institut für Virologie und Antivirale Therapie Konsiliarlabor für HSV und VZV Universitätsklinikum Jena Hans-Knoell-Straße Jena Tel: 03641/ Fax: 03641/ Andreas.Sauerbrei@med.uni-jena.de Literatur: 1. Arvin A, Gershon A. Control of varicella: why is a two-dose schedule necessary? Pediatr Infect Dis J 2006;25: Breuer J. Vaccination to prevent varicella and shingles. J Clin Pathol 2001;54: Chaves SS, Gargiullo P, Zhang JX et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med 2007;15: Chaves SS, Lopez AS, Watson TL et al. Varicella in infants after implementation of the US varicella vaccination.pediatrics 2011;128: Hardy I, Gershon AA, Steinberg SP et al. The incidence of zoster after immunization with life attenuated varicella vaccine. N Engl J Med 1991;325: Leung J, Harpaz R, Molinari NA et al. Herpes zoster incidence among insured persons in the United States, : evaluation of impact of varicella vaccination. Clin Infect Dis 2011;52: Levin MJ. Use of varicella vaccines to prevent herpes zoster in older individuals. Arch Virol 2001;17 (Suppl): Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005;352: Pasternak B, Hviid A. Use of acyclovir, valacyclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects. JAMA 2010;304: Robert Koch-Institut. Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut (Stand: Juli 2004). Epidemiol Bull 2004;30: Robert Koch-Institut. Hinweise zu Impfungen für Patienten mit Immundefizienz. Epidemiol Bull 2005;Sonderdruck 12. Robert Koch-Institut. Neuerungen in den aktuellen Impfempfehlungen der STIKO. Epidemiol Bull 2005;31: Robert Koch-Institut. Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut (Stand: Juli 2009). Epidemiol Bull 2009;30: Robert Koch-Institut. Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut (Stand: Juli 2011). Epidemiol Bull 2011;30: Sauerbrei A. Preventing congenital varicella syndrome with immunization. CMAJ 2011;183:E Sauerbrei A, Färber I, Brandstädt A et al. Immunofluorescence test for highly sensitive detection of varicella-zoster virus-specific IgG - alternative to fluorescent antibody to membrane antigen test. J Virol Methods 2004;119: Sauerbrei A, Sommer M, Eichhorn U et al. Die Labordiagnose des Herpes zoster: Virologie oder Serologie? Med Klin 2002;97: Sauerbrei A, Taut J, Zell R et al. Resistance testing of clinical varicella-zoster virus strains. Antiviral Res 2011;90: Sauerbrei A, Uebe B, Wutzler P. Molecular diagnosis of zoster post varicella vaccination. J Clin Virol 2003;27: Sauerbrei A, Wutzler P. Neonatal varicella. J Perinatol 2001;21: Sauerbrei A, Wutzler P. Das fetale Varizellensyndrom. Monatsschr Kinderheilkd 2003;151: Sauerbrei A, Wutzler P. Labordiagnostik der Varizellen. Kinderärztl Prax 2004;Sonderheft Impfen: Sauerbrei A, Wutzler P. Serological detection of varicella-zoster virus-specific immunoglobulin G by an enzyme-linked immunosorbent assay using glycoprotein antigen. J Clin Microbiol 2006;44: Sauerbrei A, Wutzler P. Varicella-Zoster-Virus-Infektionen: Aktuelle Prophylaxe und Therapie. Uni-Med, Bremen London Boston Seward JF, Watson BM, Peterson CL et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, JAMA 2002;287: Stone KM, Reiff-Eldridge R, White AD et al. Pregnancy outcomes following systemic prenatal acyclovir exposure: conclusions from the international acyclovir pregnancy registry, Birth Defects Res Clin Mol Teratol 2004;70: Takahashi M. Development and characterization of a live varicella vaccine (Oka strain). Biken J 1984;27: Wilson E, Goss MA, Marin M et al. Varicella vaccine exposure during pregnancy: data from 10 years of the pregnancy registry. J Infest Dis 2008;197 (Suppl 2):S Wutzler P. Zoster-Vakzine. Klin Monatsbl Augenheilkd 2010;227: Wutzler P, Färber I, Wagenpfeil S et al. Seroprevalence of varicella-zoster virus in the German population. Vaccine 2001;20:121-4

12 31. Wutzler P, Knuf M, Liese J. Varizellen: Besserer Schutz durch zweimalige Impfung im Kindesalter. Dtsch Ärztebl 2008;105:567-72