Prospektive randomisierte Vergleichsstudie zur präoperativen Kurzzeit-Radiotherapie versus Langzeit-Radiochemotherapie beim ut2-3 Rektumkarzinom

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1 Prospektive randomisierte Vergleichsstudie zur präoperativen Kurzzeit-Radiotherapie versus Langzeit-Radiochemotherapie beim Protokollversion vom Studienleitung Prof. Dr. Dr. h.c. P. M. Schlag Direktor der Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie, Charité, Campus Berlin Buch Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin Lindenberger Weg Berlin Tel Fax Prof. Dr. V. Budach Direktor der Klinik für Strahlentherapie Charité, Campus Mitte und Campus Berlin Buch Schumannstr. 20/ Berlin Tel Fax Biometrie Prof. Dr. K.-D. Wernecke Direktor des Instituts für Medizinische Biometrie Charité, Campus Virchow-Klinikum Spandauer Damm Berlin Tel Fax Sponsor: Berliner Krebsgesellschaft e. V.

2 Protokollkomitee Chirurgie: Prof. Dr. Dr. h.c. P. M. Schlag... Unterschrift Radioonkologie: Prof. Dr. V. Budach, OA Dr. S. Koswig. Unterschrift Internistische Onkologie: OA Dr. A. Kretzschmar... Unterschrift Statistik: Prof. Dr. K.-D. Wernecke... Unterschrift Pathologie: Prof. M. Dietel... Unterschrift Prof. Dr. V. Loy... Unterschrift Studienzentrale: Studienzentrale der Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie Universitätsklinikum Charité Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin, Tel , 1492, 1405 Fax Studienarzt: Dr. R. Siegel... Unterschrift Version v Seite 2 von 41

3 Referenzinstitutionen Chirurgie: Strahlentherapie: Prof. Dr. Dr. h.c. P. M. Schlag Direktor der Klinik für Chirurgie und Chir. Onkologie Charité, Campus Berlin-Buch Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin Lindenberger Weg Berlin Prof. Dr. V. Budach/OA Dr. S. Koswig Direktor der Klinik für Strahlentherapie Charité, Campus Mitte und Campus Berlin Buch Schumannstr. 20/21 / Lindenberger Weg Berlin / Berlin Prof. Dr. med. W. Hinkelbein Direktor der Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie Charité, Benjamin Franklin Hindenburgdamm Berlin Internistische Onkologie: Pathologie: Dr. A. Kretzschmar Oberarzt der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie Charité, Campus Berlin-Buch Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin Lindenberger Weg Berlin Prof. M. Dietel Direktor des Instituts für Pathologie Charité, Campus Mitte Schumannstr. 20/ Berlin Prof. Dr. V. Loy Direktor des Institutes für Pathologie Vivantes Kliniken GmbH Klinikum am Urban Dieffenbachstr Berlin Statistik: Prof. Dr. K.-D. Wernecke Direktor des Instituts für Medizinische Biometrie Charité, Campus Virchow-Klinikum Spandauer Damm Berlin Version v Seite 3 von 41

4 INHALTSVERZEICHNIS 1. SITUATIONSANALYSE UND ZIELSETZUNG Bisherige Erkenntnisse Studienkonzept STUDIENPLAN Allgemeiner Studienaufbau Fragestellung Patientenauswahl Messparameter der durchgeführten Therapie Laufzeit Teilnehmende Prüfärzte/Kliniken DIAGNOSTIK Obligatorische präoperative Diagnostik Tumorspezifisch Allgemeine studienqualifizierende Untersuchungen Obligatorische intraoperative Diagnostik Pathohistologische Diagnostik Nachbeobachtung und Follow up Lebensqualität ALLGEMEINE THERAPIEHINWEISE Zeitliche Koordination von Operation und präoperativer Radiochemotherapie Behandlung nicht randomisierter Patienten Behandlung von Studienpatienten bei Rezidiv SPEZIELLE THERAPIERICHTLINIEN Chirurgie Operatives Vorgehen Dokumentation Strahlentherapie Technische Voraussetzungen Bestrahlungsplanung Definition des Zielvolumens Dosierung und Fraktionierung der Strahlentherapie Nebenwirkungen Dosismodifikationen Dokumentation Adjuvante Chemotherapie Zielsetzung Kontraindikation Dosierung und zeitlicher Ablauf Nebenwirkungen und Überwachung Dosismodifikation bei Knochenmarkstoxizität Dokumentation der Chemotherapie VERLAUFSKONTROLLE AUFKLÄRUNG...25 Version v Seite 4 von 41

5 8. BIOMETRIE Zielkriterium (primärer Endpunkt) Sekundäre Endpunkte Hypothesen Klinisch relevante Differenz δ Ausfallsrate ( Drop-Out-Rate ) Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten Statistische Methodik Benötigter Stichprobenumfang Stratifizierung und Randomisierung Definition von Auswertungskollektiven Zwischenauswertung Studienabbruch Abbruch der Studie Abbruchkriterien der protokollgemäßen Behandlung innerhalb der Studie Datenverarbeitung, Dokumentation und biometrische Betreuung (Monitoring) des Protokolls Qualitätssicherung und Audits Patientenidentifikationsliste Datenerhebung/Dokumentationsbögen Unerwünschte Ereignisse Aufbewahrung der Studienunterlagen Anmeldung der Studie ETHISCHE ASPEKTE Aufkärung Deklaration von Helsinki Ethikkommissionen PROTOKOLLÄNDERUNGEN VERSICHERUNG FINANZIERUNG LITERATUR Literatur zum klinischen Hintergrund Literatur zur Statistik...40 Version v Seite 5 von 41

6 Anlagen: 1 Aufnahmecheckliste 1A (Kopiervorlage1 Seite) 2 Patienteninformation 1B (Kopiervorlage 7 Seiten) 3 Einverständniserklärung 1C (Kopiervorlage 1 Seite) 4 Fragebögen zur Lebensqualität QLQ 30 1D und 38 1E (Kopiervorlage 6 Seiten) 5 CTC und Lentsoma Toxizitätskriterien (9 Seiten) 6 Meldebogen Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse (Kopiervorlage 1 Seite) 7 Klinikbuch (10 Seiten) 8 Ablaufschema (1 Seite) 9 Leitlinien des Tumorzentrums (22 Seiten) 10 Prüfervereinbarung (1 Seite) 11 SOPs der KKS AG (15 Seiten) 12 Musterdokumentationsbögen (20 Seiten) 13 Signaturliste (1 Seite) 14 Muster Randomisationsbogen (1 Seite) 15 Allgemeinzustand Definition nach Karnofsky 16 Kopie Ethikvotum 17 Kopie Versicherungsbestätigung Dokumentationsbögen: 1 Anamnese / Prätherapeutische Diagnostik 2A 2B Radiotherapie Präoperative Chemotherapie ( Nur für Studienarm B!) Nur für Studiienarm B! 3 Operative Therapie 4 Histologie 5 Adjuvante Chemotherapie Nachsorge (3. Monat nach OP) Nachsorge (6. Monat nach OP) Nachsorge (12. Monat nach OP) Nachsorge (18. Monat nach OP) Nachsorge (24. Monat nach OP) Nachsorge (36. Monat nach OP) Nachsorge (48. Monat nach OP) Nachsorge (60. Monat nach OP) 7 Abschlussbogen 8 1 Meldebogen Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse 8 2 Meldebogen Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse 8 3 Meldebogen Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse 8 4 Meldebogen Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse 8 5 Meldebogen Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse Version v Seite 6 von 41

7 1. SITUATIONSANALYSE UND ZIELSETZUNG 1.1 Bisherige Erkenntnisse Ein wesentliches Problem in der Therapie des Rektumkarzinoms stellt der lokale Tumorrückfall dar. Das Lokalrezidiv ist nicht nur in der Regel das Signal einer definitiv unheilbaren Tumorerkrankung, sondern führt zu teilweise kaum beherrschbaren Schmerzsymptomen, welche nur sehr unzureichend behandelt und beeinflusst werden können. Durch Verbesserungen in der operativen Technik (v. a. totale mesorektale Exzision), aber insbesondere auch durch multimodale Behandlungspläne konnte in den letzten Jahren die Rezidivrate deutlich gesenkt werden. Diese sollten in spezialisierten Zentren mittlerweile global unter 10% liegen. Studien der letzten Dekade beschäftigten sich zunächst mit der Frage, ob durch Radiochemotherapie prinzipiell bessere Ergebnisse erzielt werden können als durch alleinige Strahlentherapie. Werden die Verfahren als postoperative adjuvante Therapie eingesetzt, so ist die Überlegenheit der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber alleiniger Bestrahlung belegt (GITSG 7175, NCCTG ). Erst kürzlich wurden die ersten Ergebnisse einer deutschen Studie (INT 0147, NSABP R03, CAO/ ARO/ AIO 94), welche die postoperative Radiochemotherapie mit der präoperativen Radiochemotherapie verglichen hat, vorgestellt. Wenngleich die Ergebnisse dieser Studie in ihrem Langzeitverlauf noch nicht vollständig überblickt werden, so kann doch festgestellt werden, dass nach präoperativer Radiochemotherapie (50.4Gy + 5FU) gegenüber der postoperativen multimodalen Therapie die Inzidenz des Lokalrezidivs geringer ist (7% versus 11% nach 60 Monaten). Allerdings ergab sich für das Gesamtüberleben für beide Gruppen bisher kein Unterschied. Weitere generelle Vorteile der präoperativen RCT liegen in einer Erhöhung der R0-Resektionsquote, der relativen Zunahme kontinenzerhaltender Eingriffe und der Verminderung strahlenbedingter Folgen am Dünndarm. Dies wird vor allem durch eine bessere Radiosensibilität des unbehandelten Tumors im Vergleich zu mikroskopischen Tumorresten nach Operation (schlechtere Oxygenisierung durch Narbenbildung) erklärt. Allerdings sind die bisher gewählten präoperativen Behandlungsregime äußerst unterschiedlich, wobei prinzipiell zwischen einer Kurzzeitbestrahlung mit unmittelbar sich anschließender Operation und einer Langzeit-Radiochemotherapie mit Therapiepause und protrahierter Operation zu unterscheiden ist. Die Wirksamkeit der Vorgehensweise wurde für beide Verfahren im Vergleich zur alleinigen Operation gezeigt. Die Kurzzeitvorbestrahlung ist im Hinblick auf den organisatorischen Ablauf und die Praktikabilität sowohl für Patient als auch Operateur wesentlich günstiger einzustufen. Andererseits kann von einer Kurzzeitvorbestrahlung nicht erwartet werden, dass grenzwertig operable Tumoren durch Tumorverkleinerung resektabel werden oder der Anteil sphinktererhaltender Operationen gesteigert wird. Auch wird durch die Kurzzeitvorbestrahlung kein Effekt auf eventuell vorliegende Mikrometastasen als Ausgangspunkt einer späteren Tumorprogression erwartet werden können. Unklar ist auch, inwieweit die Höhenlokalisation des Tumors Einfluss auf die Effektivität der beiden Verfahren einer Vortherapie besitzt bzw. ob sich durch die tumorbiologisch different zu bewertende Strahlendosis Unterschiede im Nebenwirkungsprofil beider Therapieverfahren ergeben. Die bisher zu beiden Verfahren vorliegenden Ergebnisse legen zwar ähnlich günstige Ergebnisse bezüglich der lokalen Tumorkontrolle für die Kurzzeittherapie nahe. Da aber diese Studienergebnisse auf Grund der jeweiligen Patientenselektion der Studien und auf Grund der unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten nicht verlässlich vergleichbar sind, ist ein Gesamtvorteil für die Langzeitradiochemotherapie als neoadjuvante Behandlung nicht auszuschließen. Die definitive Klärung dieser Annahme erfordert aber eine prospektive randomisierte Studie, welche diese Fragestellung untersucht. Ziel der vorgeschlagenen Studie ist daher festzustellen, inwieweit sich die Ergebnisse nach Kurzzeit- bzw. Langzeitvorbestrahlung bei Patienten mit resektablem Rektumkarzinom im Hinblick auf die Lokalrezidivfrequenz, aber auch die Gesamtüberlebenszeit, die postoperative Morbidität und die Lebensqualität für die Patienten unterscheiden. Version v Seite 7 von 41

8 1.2 Studienkonzept Es soll somit eine Therapieoptimierungsprüfung, die multizentrisch, prospektiv randomisiert, offen im Paralleldesign geplant die Kurzzeitvorbestrahlung (Arm A) mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (Arm B) beim ct2 N+ M0 oder ct3 N0 M0 bzw. ct3 N+ M0 Rektumkarzinom vergleicht durchgeführt werden. Zur Beantwortung des Studienziels sind 430 Patienten pro Arm notwendig (vgl.punkt 8.8). Die Rekrutierung der Patienten ist auf Grund der teilnehmenden Institutionen und der Inzidenz der Erkrankung in 4 Jahren möglich. Nach Einteilung des Patienten in das zutreffende Stratum erfolgt die Randomisierung durch die Studienzentrale (adaptive Randomisierung). Der Studienbeginn ist für vorgesehen. Es ist geplant, die Rekrutierungsphase 2007 abzuschließen. Der letzte in die Studie randomisierte Patient soll mindestens 5 Jahre nachverfolgt werden. Somit ist eine Endauswertung der Studie im Jahre 2012 möglich. ARM A Kurzzeit Vorbestrahlung (5 x 5Gy) OP R0 - Resektion Adjuvante Chemotherapie 5FU (300mg/m²/d) über 12 Wochen ut 2 N pos ut 3 N pos ut 3 N neg R A N D O M Nachsorge (3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60 Monate nach OP) ARM B Neoadjuvante Radiotherapie (ED 1,8 Gy, GD 50,4Gy) und 5FU-Dauerinfusion (225mg/m²/d) OP R0 - Resektion Adjuvante Chemotherapie 5FU (300mg/m²/d) über 12 Wochen 2. STUDIENPLAN 2.1 Allgemeiner Studienaufbau Phase III-Studie (prospektiver randomisierter Gruppenvergleich) Behandlungsarm A: Präoperative Kurzzeitvorbestrahlung (5x5 Gy) über eine Woche, anschließende Tumorresektion (TME-Technik) und adjuvante 5-FU- Dauerinfusionschemotherapie über 12 Wochen. Behandlungsarm B: Neoadjuvante Radiochemotherapie (ED 1,8 Gy, GD 50,4 Gy/5-FU) über 5,5 Wochen, 4-6 Wochen nach Abschluss der Vortherapie operative Tumorresektion (TME- Technik) und adjuvante 5-FU-Dauerinfusionschemotherapie über 12 Wochen. Version v Seite 8 von 41

9 2.2. Fragestellung Überlegenheit der neoadjuvanten Radiochemotherapie (Arm B) im Vergleich zur präoperativen Kurzzeitbestrahlung (Arm A) im Hinblick auf die lokalrezidivfreie Überlebenszeit (Hauptziel). Dabei wird mit einer Lokalrezidivrate von 12% in Arm A und einer Lokalrezidivrate von 7% in Arm B bei 5-jähriger Nachbeobachtung der Patienten ausgegangen. Gleichzeitig wird die tumorfreie und Gesamtüberlebenszeit und der Anteil sphinktererhaltender Operationen, Rate von R0-Resektionen, postoperative Morbidität und Letalität, Behandlungs-Compliance und Lebensqualität analysiert. 2.3 Patientenauswahl In die Studie werden Patienten mit Rektumkarzinom aufgenommen, die folgende Kriterien erfüllen (Bogen 1A): Einschlusskriterien sind: 1. Alter: 18. bis vollendetes 75. Lebensjahr 2. Karnofsky Index > 80% 3. Rektumkarzinom (oberer Tumorrand max. 12 cm von Linea Dentata, gemessen mit starrem Rektoskop) 4. Adenokarzinom oder mucinöses Adenokarzinom (nicht undifferenziertes Karzinom, kloakogenes Karzinom) 5. Karzinom nicht auf dem Boden einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED) oder einer familiären Tumorerkrankung (FAP, HNPCC) 6. Endosonographisch oder durch CT/MRT diagnostizierbarer T2N+ - oder T3N0 bzw. T3N+ Tumor (kein T1- oder T4 Tumor) 7. Ausschluss juxtaregionaler Lymphknotenmetastasen (z.b. Leiste, paracaval, etc.) 8. Fernmetastasen sind ausgeschlossen (Thorax-Röntgen, Abdomen-Sonographie, CT, ggf. Staginglaparoskopie) 9. Chirurgische Therapie durch anteriore Resektion, intersphinktere rekto-anale Resektion oder Rektumexstirpation geplant und kurative Resektion (R0) wahrscheinlich (nicht Patienten mit geplanter lokaler chirurgischer Exzision oder endoskopischer totaler Polypektomie) 10. Knochenmarksreserve (Neutrophile Granulozyten > 2000/µl, Thrombozyten > / µl) 11. Ausreichende Nierenfunktion (Creatinin< 2 - fach ON) 12. Ausreichende Leberfunktion (Bilirubin < 2 fach ON, Quickwert > 70%) 13. Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung 14. Kooperationsbereitschaft und Verfügbarkeit auch für die Nachbeobachtung des Patienten Ausschlusskriterien sind: 1. Patienten mit anderen malignen Tumoren des Rektums als Adenokarzinom oder mucinöses Adenokarzinom 2. Vorangegangene Behandlung des Rektumkarzinoms durch Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie 3. Rezidivtumor Version v Seite 9 von 41

10 4. Endoskopisch nicht passierbarer Tumor 5. Notwendigkeit der präoperativen Anus praeter-anlage 6. Lokal organüberschreitendes bzw. fraglich R0-resektables Karzinom (z. B. Mason IV) 7. Hämatogene Fernmetastasen (auch wenn sie synchron resektabel erscheinen) juxtaregionale Lymphknotenmetastasen (z. B. Leiste) 8. Gleichzeitig bestehendes weiteres primäres Karzinom im Kolorektum (synchrone multiple primäre Tumoren bzw. hereditäres Karzinomsyndrom) 9. Vorangegangene oder gleichzeitig bestehende sonstige maligne Erkrankungen (ausgenommen Basaliom, spinozelluläres Karzinom der Haut oder Carcinoma in situ der Cervix uteri) 10. Jede andere gleichzeitig bestehende Erkrankung oder sonstige Situation, die nach dem Urteil von Internisten oder Strahlentherapeuten oder Chirurgen eine präoperative Radiochemotherapie verbietet (z. B. schwere Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Immunsuppressive Behandlung, HIV-Infektion etc.) 11. Bestehende Schwangerschaft, unzuverlässige Kontrazeption oder Kinderwunsch weiblicher Patienten 12. Patienten, die nach entsprechender Aufklärung die Randomisation ablehnen 13. instabile kardiale Erkrankung ( Angina pectoris) 14. Myokardinfarkt 6 Monate vor Studienbeginn oder Herzinsuffizienz NYHA III; IV 15. Fehlende Einwilligungsfähigkeit. 2.4 Messparameter der durchgeführten Therapie Die Ergebnisse der beiden Behandlungsregime werden nach folgenden Kriterien beurteilt: 1. Krankheitsfreies Intervall 1a. Lokalrezidiv im kleinen Becken (Lokalrezidivfreies Überleben ab OP-Datum) 1b. Fernmetastasen (Metastasenfreies Überleben ab Beginn Vortherapie) 2. Rate kurativer Resektionen (R0) 3. Rate sphinktererhaltender Operationen 4. Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen 4a. Akute Nebenwirkungen der Radio- oder Chemotherapie 4b. Postoperative Komplikationen 4c. Langzeit-Nebenwirkungen 5. Lebensqualität 5a. Unter der Therapie 5b. Im Verlauf 6. Überlebenszeit 6a. Gesamtüberlebenszeit (Zeit von Therapiebeginn bis Tod - präoperative Therapie) 6b. Tumorfreie Überlebenszeit (von OP-Zeitpunkt) 2.5 Laufzeit Die Rekrutierungszeit für die Aufnahme von Patienten beginnt am 1. Januar 2004 und ist für 4 Jahre geplant. Version v Seite 10 von 41

11 2.6 Teilnehmende Prüfärzte/Kliniken Die Konzeption der Studie, an welcher die nachfolgend aufgeführten Chirurgischen und Strahlentherapeutischen Kliniken unter Beratung und Einbeziehung der Medizinischonkologischen Schwerpunkte in Berlin (Charité Universitätsmedizin Berlin mit CBF, CCM, CVK, CBB, UKBF, TZ Moabit, TZ Spandau) und des Vereins der niedergelassenen internistischen Onkologen Berlins beteiligt waren, erfolgte im Rahmen der Projektgruppe Gastrointestinale Tumoren des Tumorzentrums Berlin. Die primär in diese Studie rekrutierenden Kliniken sind nachfolgend aufgeführt. Abhängig von der Möglichkeit, für die Studie eine bundesweite Förderung zu erlangen, ist die Etablierung eines über Berlin hinausgehenden, multizentrischen Studien-Verbundes angestrebt. Die Unterzeichnung der Prüfervereinbarung ist Vorraussetzung für die Teilnahme an der Studie. Chirurgie Prof. Dr. Dr. h.c. P. M. Schlag Direktor der Klinik für Chirurgie und Chir. Onkologie Charité, Campus Berlin-Buch Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin Lindenberger Weg Berlin Prof. Dr. G. Arlt Chefarzt der Abt. für Chirurgie Park-Klinik Weißensee Schönstraße Berlin Telefon: +49 (0) , -3552, Prof. Dr. U. Baer Direktor der Klinik für Chirurgie, Viszeral- u. Gefäßchirurgie Vivantes Klinikum am Urban Dieffenbachstr Berlin Telefon: +49 (0) Dr. E. Bärlehner Chefarzt der Chirurgischen Klinik HELIOS Klinikum Berlin Hobrechtsfelder Chaussee Berlin Telefon: +49 (0) , Prof. Dr. K.-J. Bauknecht Leiter der Klinik für Chirurgie, Viszeral- und Gefäßchirurgie Vivantes Auguste-Viktoria-Klinikum Rubensstr Berlin Telefon: +49(0) Prof. Dr. W. Buchholz Direktor der Klinik für Chirurgie, Viszeral- und Unfallchirurgie Vivantes Klinikum Hellersdorf Myslowitzer Str Berlin Telefon: +49(0) Version v Seite 11 von 41

12 Prof. Dr. H. J. Buhr Direktor der Chirurgischen Klinik I Universitätsklinikum Benjamin Franklin Hindenburgdamm Berlin Telefon: +49 (0) Dr. G. Decker Chefarzt der Chirurgischen Abteilung Evangelisches Krankenhaus Elisabeth Herzberge Herzbergstr Berlin Telefon: +49 (0) Dr. W. Düsel Abteilung Chirurgie Bundeswehrkrankenhaus Scharnhorststr Berlin Telefon: +49 (0) Dr. G. Ehren Chirurgische Abteilung Krankenhaus Waldfriede Argentinische Allee Berlin Telefon: +49(0) PD Dr. K. H. Fey Chefarzt der Abt. f. Allgemeine und Viszerale Chirurgie Sankt Gertrauden-Krankenhaus Paretzer Str Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. K. Gellert Chirurgische Klinik Krankenhaus Lichtenberg Fanningerstr Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. H. Gögler Chefarzt der Chirurgischen Klinik DRK-Klinik Westend Spandauer Damm Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. Harnoß Chefarzt der Chirurgischen Klinik Martin-Luther-Krankenhaus Caspar-Theyß Str Berlin Telefon: +49(0) Version v Seite 12 von 41

13 Prof. Dr. A. Holzgreve Leiter der Abteilung Chirurgie Klinikum Neukölln Vivantes GmbH Rudower Str Berlin Telefon: +49 (0) Dr. Dette Leiter der Abteilung Chirurgie Vivantes Klinkum Wenckebach Wenckebachstr Berlin Telefon: +49(0) Dr. U. Kleine Direktor der Klinik für Chirurgie, Viszeral-u. Unfallchirurgie Vivantes Klinikum Prenzlauer Berg Fröbelstr Berlin Telefon: +49(0) Prof. Dr. J. Konradt Chefarzt der Chirurgischen Abteilung Zentralklinikum Emil von Behring Gimpelsteig Berlin Telefon: +49 (0) PD Dr. G. Kubo Chefarzt der Chirurgischen Klinik DRK-Kliniken Köpenick Salvador-Allende-Str Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. R. Kunz Leiter der Chirurgischen Abteilung St. Joseph-Krankenhaus Bäumerplan Berlin Telefon: +49(0) Prof. Dr. V. Lange Chefarzt der Abt. für Chirurgie Schlosspark-Klinik Heubnerweg Berlin Telefon: +49 (0) PD Dr. H.-P. Lemmens Leiter der Chirurgischen Abteilung Gemeindekrankenhaus Havelhöhe Kladower Damm Berlin Telefon: +49 (0) Version v Seite 13 von 41

14 Prof. Dr. D. Lorenz Direktor der Klinik für Allgemeinund Viszeralchirurgie Unfallkrankenhaus Berlin Warener Str Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. J. Müller Direktor der Klinik für Chirurgie Universitätsklinikum Charité, Campus Mitte Schumannstr.20/ Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. P. Neuhaus Direktor der Chirurgischen Klinik Universitätsklinikum Charité Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz Berlin Telefon: +49 (0) Dr. G. E. Renouard Chefarzt der Chirurgischen Abteilung Dominikus-Krankenhaus Kurhausstr Berlin Telefon: +49(0) PD Dr. Th. Steinmüller Chefarzt der Abteilung für Allgemeinund Gefäßchirurgie Humboldt Klinikum Vivantes GmbH Am Nordgraben Berlin Telefon: +49 (0) Dr. med. Dipl. Psych. B. Weber Klinik für Chirurgie, Viszeral- u. Gefäßchirurgie Vivantes Klinikum Spandau Neue Bergstraße Berlin Telefon: +49(0) Strahlentherapie Fr. Dr. A. Besserer / Dr. C. Huyer / Dr. Mosquera Gallego Praxis für Radioonkologie und Strahlentherapie im AVK Rubensstr Berlin Telefon: +49 (0) Version v Seite 14 von 41

15 Prof. Dr. V. Budach Direktor der Klinik für Strahlentherapie Unversitätsklinikum Charité, Campus Mitte Schumannstr. 20/ Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. Dr. h.c. R. Felix Direktor der Strahlenklinik und Poliklinik Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz Berlin Telefon: +49 (0) Fr. Prof. Dr. P. Feyer Chefärztin der Klinik für Strahlentherapie und Nuklearmedizin Klinikum Neukölln Vivantes GmbH Rudower Str Berlin Telefon: +49 (0) Prof. Dr. W. Fiegler Institut für Radiologie, Nuklearmedizin und Strahlenmedizin Vivantes Klinikum Spandau Neue Bergstraße Berlin Prof. Dr. W. Hinkelbein Direktor der Klinik u. Poliklinik für Radioonkologie u. Strahlentherapie Universitätsklinikum Benjamin Franklin Hindenburgdamm Berlin Telefon: +49 (0) PD Dr. R. Jacob Chefarzt der Abteilung für Strahlentherapie HELIOS Klinikum Berlin Wiltbergstr Berlin Telefon: +49 (0) Fr. Dr. U. Rühl Direktorin der Klinik für Strahlentherapie und Nuklearmedizin Vivantes Klinikum im Friedrichshain Standort Turmstraße Turmstraße Berlin Telefon: +49 (0) OA Dr. S. Koswig Funktionsbereich Strahlentherapie (Leiter: Prof. Dr. V. Budach) Charité Campus Buch Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin Lindenberger Weg Berlin Telefon: +49 (0) Version v Seite 15 von 41

16 3. DIAGNOSTIK 3.1 Obligatorische präoperative Diagnostik Tumorspezifisch Tumornachweis und Höhenlokalisation mittels starrer Rektoskopie und die Diagnosesicherung durch bioptisch-histologische Untersuchung. Die Tumorinfiltration wird durch endoluminale Sonographie oder Becken-MRT (MERCURY-Technik) bestimmt. Bildgebende Kriterien für Lymphknotenbefall bei der Endosonographie sind eine geringe Echogenität ohne echoreiches Zentrum, runde Form und Größe über 0,5 cm. Die N-Positivität im MRT wird nach den Kriterien von Brown (Radiology, 2003) nachgewiesen ( In T2-Sequenz irreguläre Lymphknotenbegrenzung oder gemischte Signalintensität des Lymphknoten in T2-Sequenz. Alternativ: 1 oder mehr Lymphknoten 8 mm im Durchmesser oder 3 oder mehr Lymphknoten 5 mm im Durchmesser ). Eine totale Koloskopie wird zum Ausschluss von Zweitkarzinomen im Kolon durchgeführt. Der Ausschluss von Fernmetastasen erfolgt durch Röntgen- Thoraxuntersuchung, Sonographie Leber sowie ggf. abdominales bzw. thorakales CT Oberbauch/Becken (Bogen 1) Allgemeine studienqualifizierende Untersuchungen Laborparameter, welche im Rahmen der Einschluss- bzw. Ausschlusskriterien für die Studie vorgesehen sind, müssen durchgeführt und dokumentiert werden (Bogen 1 und 1A). 3.2 Obligatorische intraoperative Diagnostik Intraoperatives Staging durch Operateur mit bioptischer Verifizierung bzw. Falsifizierung von suspekten Läsionen (Metastasen) (Bogen 3). 3.3 Pathohistologische Diagnostik Standardisierte pathohistologische Untersuchung des Tumorresektates hinsichtlich Histomorphologie des Tumors (Typing, Grading und Tumorausbreitung ptnm, R-Klassifikation) entsprechend WHO-Klassifikation (Auflage 2000), welche Grundlage der Dokumentation in Bogen 4 ist. Darüber hinaus wird auch die circumferentiellle Resektionsrandaufarbeitung, welche die laterale, ventrale und dorsale Resektionsebene mit einschließt, vorgenommen. Beurteilung zur Durchführung und Vollständigkeit der totalen Mesorektalen Exzision (TME) erfolgt nach dem MERCURY-Protokoll (Quirke et al.). Alle Operationspräparate sollen mit einer Digitalkamera fotodokumentiert und das Ergebnis auf dem Studienprotokoll visuell sowie nach der TME-Klassifikation (I-III) festgehalten werden. Die Analyse der Tumorregression wird nach der Methode von O. Dworak et al. durchgeführt. Grad 0 = keine Regression Grad 1 = überwiegend Tumor, geringe Fibrose oder Vasculopathie Grad 2 = überwiegend Fibrose, einige wenige Tumorzellen oder Tumorzellgruppen Grad 3 = nur mikroskopisch noch schwer auffindbare Tumorzellen in fibrotischen Gewebe mit oder ohne muzinösen Inseln Grad 4 = keinerlei Tumorzellen, nur Fibrose (Totalregression) Version v Seite 16 von 41

17 Die an der Studie beteiligten Pathologen verpflichten sich zur Einhaltung dieses Untersuchungsstandards. Für die Implementierung, Qualitätskontrolle und zur Beurteilung von Problemfällen wird ein Pathologenpanel, welches von Prof. Dietel (Charité) und Prof. Loy (Vivantes-Kliniken) koordiniert wird, eingerichtet. 3.4 Nachbeobachtung und Follow up Die Nachsorge der Patienten erfolgt nach den Leitlinien des TZ Berlin (Fassung 2002, Anlage 9) unter Berücksichtigung der besonderen Fragestellungen der Studie (u. a. Lebensqualität, Anlage 4) nach folgendem Schema: Nachsorgeempfehlung bei Patienten mit Rektumkarzinom Untersuchungen Anamnese, Körperliche Unters., CEA, (ggf. CA 19 9) Monate postoperativ Abdomensonographie Röntgenthorax Rektoskopie und Endosonographie b. Z. n. Rektumresektion Koloskopie CT-Becken Lebensqualität Die Lebensqualität wird mit dem Fragebogen EORTC QLQ D30 und QLQ D38 (modifiziert nach Koller et al.; Anlage 4) erfasst. Die Erhebung erfolgt zu verschiedenen Messzeitpunkten: 1.: bei Randomisation des Patienten 2.: nach Abschluss der operativen Therapie 3.: 3 Monate postoperativ 4.: 6 Monate postoperativ 5.: 1 Jahr postoperativ 6.: 3 Jahre postoperativ 7.: 5 Jahre postoperativ. Version v Seite 17 von 41

18 4. ALLGEMEINE THERAPIEHINWEISE 4.1 Zeitliche Koordination von Operation und präoperativer Radiochemotherapie Arm A - Präoperative Kurzzeitbestrahlung Die präoperative Kurzzeitbestrahlung beginnt nach der Randomisation. Es erfolgt eine 5-malige Bestrahlung innerhalb einer Woche (Montag-Freitag) mit jeweils 5 Gy. Die Operation erfolgt in der darauffolgenden Woche (spätestens 3-5 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie, Bogen 2A). Arm B - Neoadjuvante Radiochemotherapie Die präoperative Radiochemotherapie (Bögen 2A+2B) beginnt nach der Randomisation. Sie umfasst eine Bestrahlung mit 1,8 Gy Einzeldosis/Tag, 5 mal pro Woche (Montag-Freitag) über insgesamt 5,5 Wochen (Gesamtstrahlendosis 50,4 Gy). Während der gesamten Strahlentherapie erfolgt eine kontinuierliche 5-FU-Chemotherapie mit 225 mg/m² KOF/Tag. Die Operation erfolgt 4-6 Wochen nach Abschluss der Vorbehandlung. 4.2 Behandlung nicht randomisierter Patienten Die an der Studie teilnehmenden Kliniken verpflichten sich alle für die Studie in Frage kommenden Patienten über das Studienkonzept zu informieren (Bogen 1B) und zur Teilnahme an der Studie durch Informed Consent (Bogen 1C) zu gewinnen. Patienten, bei denen die Einschlusskriterien nicht gegeben oder Ausschlusskriterien vorhanden sind, werden leitliniengerecht behandelt. Die teilnehmenden Kliniken reportieren der Studienleitung in halbjährlichen Intervallen die Gesamtzahl aller behandelten Rektumkarzinompatienten während der Studienlaufzeit, um hierdurch eine Transparenz für einen möglichen Selektions- Bias der Kliniken zu erzielen (Anlage 7). 4.3 Behandlung von Studienpatienten bei Rezidiv Die Rezidivtherapie bzw. Behandlung von Fernmetastasen von Studienpatienten richtet sich nach den Leitlinien des Tumorzentrums Berlin (Fassung 2002), soweit hierfür keine Kontraindikationen bestehen (Anlage 9). 5. SPEZIELLE THERAPIERICHTLINIEN 5.1 Chirurgie Operatives Vorgehen Der typische Zugang ist die mediane Laparotomie, ca. 5 cm oberhalb des Nabels beginnend bis zur Symphyse ziehend. Nach Eröffnen des Abdomens werden das gesamte Abdomen inspektorisch und palpatorisch nach Zweittumoren oder Metastasen abgesucht (ggf. bioptische Verifizierung bzw. Ausschluss). Version v Seite 18 von 41

19 Begonnen wird die Präparation am Sigma. Das Sigma wird von lateral mobilisiert (Lösen fetaler Verwachsungen). Es wird darauf geachtet, dass sowohl das Mesenterium des linken Kolons völlig intakt bleibt als auch die Gerota Faszie nicht eröffnet wird. Die Präparation wird von lateral bis fast an die Aorta geführt. Anschließend wird von median her das Peritoneum am Mesocolon descendens inzidiert und die A. mesenterica inferior an ihrem Abgang aus der Aorta präpariert. In diesem Bereich muss besonders darauf geachtet werden, den Plexus hypogastricus superior zu schonen. Die A. mesenterica inferior wird ca. 1-2 cm distal ihres Abgangs aus der Aorta (soweit möglich und gegeben unter Schonung der A. colica sinistra) ligiert und durchtrennt, bei diesem Abstand wird der Plexus hypogastricus superior sicher geschont. Anschließend wird die V. mesenterica inferior am Pankreasunterrand ebenfalls ligiert und durchtrennt. Die Ligaturen an der A. und V. mesenterica inferior werden präparateseitig mit Faden markiert, um dem Pathologen die Absetzungsebene zu markieren. Anschließend wird das Mesosigma durchtrennt und ligiert. Das ganze Lymphabflussgebiet des Rektums verbleibt an der A. rectalis superior und an der A. mesenterica inferior ( Mesenterialer Pedikel ). Empfehlenswert hiernach ist die Durchtrennung des Kolon am descendosigmoidalen Übergang (z. B. mittels Klammernahtgerät). Dadurch kann das gesamte Dünndarmpaket samt linksseitigem Kolon und Netz nach kranial verlagert und mit einem Retraktor dort gehalten werden. Auf diese Art und Weise gewinnt man optimalen Überblick über die nun folgende Präparation des Rektums, welche das Prinzip der totalen mesorektalen Exzision (TME) verfolgt. Ziel dieser Präparation ist es, das Mesorektum komplett zu entfernen und gleichzeitig die nervalen Strukturen im kleinen Becken zu schonen. Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels ist allerdings eine totale Exzision des Mesorektums nicht notwendig, das Mesorektum kann bei Tumoren in dieser Lokalisation (unterer Tumorrand 10 cm oberhalb der ACL) 5 cm distal des unteren Tumorrandes durchtrennt werden. Wichtig ist dabei jedoch, dass das Mesorektum nicht ausgedünnt ( Coning ), sondern horizontal durchtrennt wird. Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels erfolgt die totale mesorektale Exzision, d. h. die Entfernung des gesamten mesorektalen Gewebes ventral, lateral und dorsal bis zum Beckenboden (Levatorenebene). Dabei ist zu beachten, dass das Mesorektum nach distal immer dünner wird. Es verschwindet am Beckenboden vollständig. Das Rektum wird dann hier nach Möglichkeit mit einer Klammernaht verschlossen und durchtrennt, nachdem zuvor nach Setzen einer Abwurfklemme proximal der späteren Dissektionsebene das Ausspülen des Rektumstumpfes mit zytotoxischen Lösungen (z. B. PVJ, Taurolin) erfolgt ist. Anschließend kann das komplette Präparat entfernt werden. Bei sehr tief sitzenden Tumoren wird nach totaler mesorektaler Exzision von peranal, am besten unter Verwendung eines Lone-Star-Retraktors, das Rektum in Höhe der Linea dentata zirkulär durchtrennt und die Präparation dann im intersphinktären Raum weitergeführt (abdomino-peranale Resektion). Bei Tumoren, die den Sphinkterapparat infiltrieren oder die bis zur Linea dentata gehen, muss eine Rektumexstirpation durchgeführt werden. Die Präparation bis zum Beckenboden ist identisch mit der bei der anterioren Rektumresektion. Es wird nur zusätzlich der perineale Akt angeschlossen: Zunähen des Analkanals, Umschneidung des Anus (spindelförmig beim Mann, tropfenförmig bei der Frau), dorsales Eingehen auf das Os coccygis, Eingehen präsakral in den Abdominalraum. Anschließend wird der Sphinkterapparat umschnitten, das Rektum wird ventral von der vaginalen Hinterwand bzw. von der Prostatahinterwand abpräpariert. Das nun komplett dissezierte Rektum wird perineal durchgezogen und entfernt. Der Beckenboden soll ggf. durch Netzplastik verschlossen werden. Ebenfalls primärer Verschluss der perinealen Wunde unter Einlage von Drainagen in die Sakralhöhle. Bei hoher anteriorer Resektion erfolgt die kolorektale Anastomose in der Regel durch Handnaht. Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels und der hierbei zu fordernden totalen mesorektalen Exzision kommt man mit der Resektionsgrenze immer in den Bereich des Beckenbodens. Die Folge bei der Rekonstruktion ist eine kolo-anale Anastomose. Diese wird in der Regel als Klammernahtanastomose (Double-Stapling-Technik) oder nach intersphinkterer Resektion als transanale Handanastomose durchgeführt. Version v Seite 19 von 41

20 Für eine spannungsfreie Kolon-Rektum-Anastomose muss hierfür meist die linke Kolonflexur mobilisiert werden. Die Anlage eines Deviationsstomas ist individuell (Sicherheit der Anastomosierung) zu entscheiden. Zur Beurteilung der Qualität der TME wird vom Chirurgen postoperativ die Farbdarstellung des Mesorektums vorgenommen. Hierbei wird am frischen Tumorresektat die A. rectalis superior freipräpariert und zentral mit einer Knopfkanüle sondiert. Nach Einbringen einer Knopfkanüle werden 10ml eines Gemisches von 1Teil Methylenblau und 9Teile Plasmaexpander injiziert. Hiernach erfolgt die Klassifikation des Präparates nach folgendem Schema: - Klasse 1: Kein Farbaustritt während oder nach der Injektion; Komplette Mesorektumexzision. - Klasse 2: Punktförmige(r) Farbaustritt(e) während oder nach der Injektion; oft makroskopisch nicht eindeutig erkennbare kleine Einrisse des Mesorektums. - Klasse 3: Flächenhafter Farbaustritt; makroskopisch unvollständige Mesorektumexzision Dokumentation Der Chirurg dokumentiert die präoperativen klinischen Befunde, die chirurgische Therapie sowie den postoperativen Verlauf (Bogen 3). Das pathohistologische Ergebnis wird durch den Pathologen dokumentiert (Bogen 4). Die teilnehmende Klinik verpflichtet sich, halbjährlich die Gesamtzahl der behandelten Rektumkarzinompatienten an die Studienzentrale zu melden (siehe 4.2, gemäß Anlage 7) Strahlentherapie Technische Voraussetzungen Die Bestrahlung erfolgt mit hochenergetischen Photonen mit einer Qualität von mind. 6MV (ab 10 MV optimal) eines Linearbeschleunigers Bestrahlungsplanung Es ist grundsätzlich eine 3-D-Bestrahlungsplanung durchzuführen. Voraussetzung dafür ist die Durchführung eines Planungs-CT s. Es sollte idealerweise eine 3 bzw. 4 Felder-Boxtechnik mit individueller Ausblockung (MLC, Bleiabsorbern) verwendet werden. Die Patienten sollten in Bauchlage auf einem Belly-board gelagert werden. Die CT-Planung sollte mit enteraler Kontrastierung erfolgen, damit der Anteil an Dünndarmschlingen im Bestrahlungsfeld objektiviert werden kann. Alle Bestrahlungsfelder müssen am Therapiesimulator dokumentiert werden. Die Referenzdosis D ref wird gemäß ICRU 50 an einem Referenzpunkt im Zielvolumen spezifiziert, der repräsentativ für das Zielvolumen ist. Dieser liegt in der Regel in der Zentralstrahlebene und kommt mit dem Isozentrum zur Deckung. Es wird angestrebt, dass die Maximaldosis (D max ) die Referenzdosis um nicht mehr als 7 % überschreitet und dass die das Zielvolumen vollständig umschließende Dosis (D min ) die Referenzdosis um nicht mehr als 5%unterschreitet (95%-Isodose). Die Planung und tägliche Bestrahlung soll mit gefüllter Blase erfolgen. Der Patient ist darüber zu informieren. Version v Seite 20 von 41

21 Definition des Zielvolumens Makroskopisches Tumorvolumen (GTV) Das GTV schließt den makroskopischen Primärtumor und die makroskopisch befallenen Lymphknoten ein. Klinische Zielvolumen (CTV) Das CTV umfasst neben dem GTV die mesorektalen, präsakralen, die iliacal internen Lymphknoten bis S1. Planungszielvolumen (PTV) Das PTV wird als CTV plus 1 cm Sicherheitssaum in alle Richtungen definiert. Somit ergeben sich als Orientierung für die Bestrahlungsfelder folgende Feldgrenzen: Feldgrenzen kraniale Feldgrenze: LWK 5/S1 kaudale Feldgrenze: Tumoren des unteren Rektumdrittels mit Erfassung des Analkanals, sonst ausreichender Sicherheitssaum von 2-3 cm nach kaudal, wenn möglich Schonung des Sphinkters laterale Feldgrenze: ca. 1-1,5 cm lateral der Linea terminalis ventrale Feldgrenze: Vollständige Erfassung der Rektumkontur mit mindestens 2 cm Sicherheitssaum vom ventral Tumorrand Projektion Mitte Hüftköpfe, ca. 2-3 cm vor der Wirbelkörpervorderkante dorsale Feldgrenze: Hinterkante Os sacrum Dosierung und Fraktionierung der Strahlentherapie Arm A Die Einzeldosis (ED) beträgt 5,0 Gy im Referenzpunkt (ICRU 50, siehe auch Punkt 5.2.2). Es erfolgen insgesamt 5 Fraktionen an 5 aufeinanderfolgenden Tagen bis zu einer Gesamtdosis (GD) von 25 Gy. Arm B Die tägliche Einzeldosis (ED) beträgt hier 1,8 Gy im Referenzpunkt (ICRU 50 siehe auch Punkt ). Die Bestrahlung erfolgt 5x wöchentlich (Montag bis Freitag) bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy in somit 28 Fraktionen. Version v Seite 21 von 41

22 Präoperative Radiochemotherapie Bei der präoperativen simultanen Radiochemotherapie erfolgt während der gesamten Strahlentherapie eine kontinuierliche 5-FU-Chemotherapie mit 225 mg/m 2 KOF/Tag. Der Hintergrund der kontinuierlichen 5-FU-Gabe beruht auf dem radiosensibilisierenden Effekt des Präparates. Neben der eigentlichen zytotoxischen Wirkung von 5-FU (Inhibition der Thymidylat-Synthetase und der DNS-Synthese sowie Inhibition des RNS-Processing und der RNA-Funktion) wurde die strahlensensibilisierende Wirkung von 5-FU in strahlenbiologischen Experimenten bewiesen (Einfluss auf die Steilheit der Überlebenskurven, Störung der Zellkinetik, Inhibition der Repopulierung). Für die adjuvante Situation ist die Überlegenheit der kontinuierlichen 5-FU-Gabe im Vergleich zur Bolusgabe in einer prospektiven Studie bewiesen worden (NCCTG ) Nebenwirkungen Als akute Nebenwirkung einer Strahlentherapie sind eine radiogene Enteritis und Zystitis möglich. Die Behandlung sollte symptomatisch (Spasmolytika, Analgetika, Antidiarrhoika) erfolgen. Bei der neoadjuvanten Radiochemotherapie sollte in schweren Fällen zunächst die simultane Chemotherapie reduziert bzw. abgesetzt werden. Nur in Ausnahmefällen sollte die Strahlentherapie für maximal eine Woche unterbrochen werden Dosismodifikationen Bei Grad I Nebenwirkung sollten symptomatische Behandlungen entsprechend des Klinikstandards eingeleitet werden. Dosisreduktion von 5-FU: Eine Dosisreduktion der kontinuierlichen 5-FU-Gabe auf 75 % ist vorgesehen, wenn der Patient während der Strahlentherapie folgende Nebenwirkungen entwickelt: eine Diarrhoe II (CTC) eine Mukositis II (CTC) ein Hand-/Fußsyndrom II (CTC) Pausieren der 5-FU Dauerinfusion: Die kontinuierliche 5-FU Dauerinfusion während der Strahlentherapie wird nicht fortgesetzt und mindestens für eine Woche pausiert, wenn der Patient folgende Nebenwirkungen entwickelt: eine Diarrhoe III (CTC) eine Mukositis III (CTC) ein Hand-/Fußsyndrom III (CTC) neutrophile Granulozyten < 1,5/nl Thrombozyten < 100/nl Falls nach der Pause nur noch Grad I Nebenwirkungen vorliegen, wird die kontinuierliche FU- Gabe mit 75% Dosierung fortgesetzt. Bei persistierender Neutropenie bzw. Thrombozytopenie sollte eine Rücksprache mit der Studienzentrale erfolgen. Version v Seite 22 von 41

23 Beendigung der 5-FU Dauerinfusion Sollten Grad IV Nebenwirkungen auftreten, ist die Therapie sofort abzubrechen. Eine Wiederaufnahme der FU-Gabe ist nicht geplant. Die Studienzentrale ist umgehend zu informieren. Die Strahlentherapie ist bei Grad IV Nebenwirkung ebenfalls zu unterbrechen. Eine Wiederaufnahme der Strahlentherapie sollte individuell und in Rücksprache mit der Studienzentrale erfolgen Dokumentation Bei Ende der Radiotherapie werden die Therapiedaten (Bogen 2A) sowie die Akuttoxizität (nach CTC) durch den Strahlentherapeuten dokumentiert. Zur Beurteilung der chronischen Toxizität der Radiochemotherapie erfolgt eine Nachuntersuchung der Patienten durch den Strahlentherapeuten (vorzugsweise gemeinsam mit dem Chirurgen) 3 Monate, 6 Monate, 12 Monate, 3 und 5 Jahre nach Abschluss der Behandlung. Das Ergebnis und die Spättoxizitäten (nach LENT-SOMA) werden auf den entsprechenden Dokumentationsbögen (Bögen ) dokumentiert. 5.3 Adjuvante Chemotherapie Zielsetzung Vorgesehen ist eine Monotherapie mit 5-Fluourouracil (5-FU) ohne Wirkungsmodulation durch Folinsäure. Diese Therapie wird im Rahmen der präoperativen Langzeitchemotherapie unter der Vorstellung der Verstärkung der lokalen Strahlenwirkung und damit der Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle sowie einer systemischen Verhinderung von Metastasen durchgeführt. Letztere Zielsetzung wird auch unter adjuvanter Intention unter dem Aspekt der Destruktion von Mikrometastasen durchgeführt Kontraindikation Eine Kontraindikation gegen 5-FU ist bei schweren Leberfunktionsstörungen und instabiler Angina pectoris gegeben. Da Patienten mit entsprechenden schwerwiegenden Erkrankungen im Protokoll ausgeschlossen werden, ist bei den im Rahmen dieser Studie zu behandelnden Patienten eine Kontraindikation gegen 5-FU nicht zu erwarten Dosierung und zeitlicher Ablauf Postoperative adjuvante Therapie Alle Studienpatienten erhalten nach R0-Resektion eine adjuvante Chemotherapie als 5-FU- Dauerinfusion über 12 Wochen. Die Chemotherapie wird standardmäßig in einer Dosis von 300 mg/m²/tag über einen zentralen Venenkatheter (vorzugsweise Broviac- oder Hickman-Katheter, alternativ i.v.-port oder in besonderen Situationen auch normaler zentraler Venenkatheter) appliziert. Die Chemotherapie erfolgt in beiden Armen der Studie in der gleichen Dosierung (Bogen 5). Diese Form der adjuvanten Chemotherapie ist einer 24-wöchigen Folinsäure-modulierten 5-FU Bolustherapie gleichwertig bezüglich der Wirksamkeit und hat ein hochsignifikant günstigeres Nebenwirkungsprofil. Version v Seite 23 von 41

24 Die adjuvante Chemotherapie beginnt planmäßig 2-4 Wochen postoperativ, soweit keine Kontraindikation, wie Hinweise auf Nahtinsuffizienz oder Wundheilungsstörungen, bestehen. Es sollte eine Stabilisierung bezüglich einer wieder normalisierten Stuhlentleerung eingetreten sein. Die 5-FU Dosis für 7 Tage wird errechnet und ambulant über tragbare elektrische Pumpen oder mechanische Einwegpumpen appliziert. Vor Therapiefortsetzung wird 1x / Woche ein Blutbild mit Diff.-Blutbild erstellt, wobei die Anamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt wird. Erst hiernach wird über die Therapiefortsetzung und Dosis definitiv entschieden Nebenwirkungen und Überwachung Unter 5-FU-Dauerinfusion nach Vorbestrahlung oder nach kombinierter Radiochemotherapie tritt gelegentlich eine Knochenmarksdepression mit Neutro- und Thrombopenie geringeren Grades auf. Häufig kommt es zu einer moderaten Mucositis mit Diarrhoe, seltener zu einer Stomatitis. Ein Hand-Fuß-Syndrom geringeren Ausmaßes ist häufig. Kardiale Nebenwirkungen von 5-FU (Symptomatik wie Angina pectoris bis hin zur Myokardischämie mit ggfs. EKG-Veränderungen und Enzymanstieg) sind sehr selten. Falls sich ein klinischer Verdacht auf kardiale Nebenwirkungen nach sorgfältiger Diagnostik bestätigt, ist die weitere 5-FU-Behandlung abzubrechen. Über eine 5-FU Reexposition auch z.b. im Rahmen einer adjuvanten Therapie muß der behandelnde Studienarzt entscheiden, ggf. nach Rücksprache mit der Studienleitung. Während der Chemotherapie sind wöchentliche Kontrollen des Blutbildes und Diff-BB und eine Erhebung bezüglich der Nebenwirkungen (graduiert nach CTC, siehe Anlage 5) erforderlich. Dabei ist zu erfassen, welchen Grad die entsprechende Nebenwirkung max. innerhalb der letzten Woche hatte und welchen Grad sie am Weiterbehandlungstag hat. Bezüglich der Graduierung von Diarrhoe ist zu beachten, dass mit der Stuhlfrequenz und konsistenz vor Beginn der adjuvanten Chemotherapie verglichen wird (siehe CTC-Graduierung, Anlage 5). Bei schweren Knochenmarksdepressionen (CTC Grad IV - Neutrophile unter 500/mm 3, Thrombozyten unter 25000/mm 3 ) ist eine engmaschige Überwachung und nochmalige Aufklärung des Patienten über das Verhalten beim Auftreten von Fieber oder Blutungszeichen oder aber die stationäre Aufnahme notwendig Dosismodifikation der adjuvanten Chemotherapie Musste im Rahmen der präoperativen kombinierten Radio-Chemotherapie eine Dosisreduktion von 5-FU vorgenommen werden, sollte als Startdosis der adjuvanten Therapie 133% der letzten applizierten präoperativen 5-FU Dosis verwendet werden (also bei 225/mg/m² vorher, jetzt 300/ mg/m², bei Reduktion auf 170/ mg/m² vorher, jetzt 225/ mg/m², usw.). Nach Beginn der 12-wöchigen Dauerinfusion wird über die Dosierung der nächsten 7- Tagespumpe nach der Anamnese über die Nebenwirkungen der letzten Woche und nach Vorliegen des Blutbildes entschieden. Pausieren der 5-FU Dauerinfusion Die 5-FU Dauerinfusion wird nicht fortgesetzt und für mindestens 1 Woche pausiert, wenn der Patient: eine Diarrhoe I (CTC) eine Mucositis I (CTC) ein Hand-/Fußsyndrom II (CTC) Neutrophile Granulozyten < 1,5/nl Thrombozyten < 100/nl am Tag der Therapiefortsetzung aufweist. Version v Seite 24 von 41

25 Eine Nebenwirkung, die während der Therapie bestanden hat, bis zur Fortsetzung jedoch unter diesen Grad gefallen ist, wird bei der Therapiefortsetzung nicht berücksichtigt, es sei denn, sie erfüllt die unten angegebenen Kriterien für eine Dosisreduktion. Sobald die Nebenwirkung wieder auf den nächst tieferen CTC-Grad gesunken ist, kann die Therapie fortgesetzt werden. Eine Pausierung der 5-FU-Dauerinfusion führt zu einer Verzögerung der Therapie. Diese Therapiewoche sollte später nachgeholt werden. Dosisreduktion von 5-FU: Eine Dosisreduktion von 5-FU um 25% ist vorgesehen, wenn der Patient: eine Diarrhoe II (CTC) eine Stomatitis/Mukositis II (CTC) ein Hand-/Fußsyndrom II (CTC) zu irgend einem Zeitpunkt unter der Therapie entwickelt hat. Die Therapie wird in der reduzierten Form jedoch erst fortgesetzt, wenn die entsprechenden Symptome bis zum erforderlichen Grad, wie oben angegeben (Pausieren), zurückgegangen sind. Die Therapie wird mit der um 25% reduzierten Dosis wieder aufgenommen. Eine einmal reduzierte Dosis wird nicht reeskaliert. Auch eine mehrfache Dosisreduktion um jeweils 25% ist unter diesen Bedingungen möglich. In den Dokumentationsunterlagen wird die Dosisreduktion einschließlich der Begründung festgehalten. Nach einer Toxizität vom Grad IV nach CTC sollte eine Fortsetzung der Chemotherapie erst nach Rücksprache mit der Studienzentrale erfolgen Dokumentation der Chemotherapie Die Therapiedaten der Chemotherapie (Bogen 5) und die Akuttoxizität entsprechend CTC- Kriterien sowie eventuelle Dosisreduktionen oder Therapiepausen werden einheitlich dokumentiert. 6. VERLAUFSKONTROLLE Die Nachsorge der Patienten erfolgt Stadien- und Leitlinienadaptiert. Schematisch ergibt sich das unter 3.4 festgelegte Nachsorgeschema. Die Konsultation erfolgt über die klinischen Folgeerhebungsbögen (Bögen ) sowie die Lebensqualitätsfragebögen (Anlage 4). Im Nachsorgezeitraum ist auch die Spättoxizität zu erfassen. 7. AUFKLÄRUNG Die Aufklärung des Patienten über die Studie erfolgt mündlich in verständlichen Begriffen durch einen fachkundigen und mit der Studie vertrauten Arzt (Chirurg, Radiotherapeut, Internistischer Onkologe) und erstreckt sich auf: - die Art der Erkrankung - die Vorkenntnisse nach dem Stand der Wissenschaft zur Behandlung der Erkrankung - die Fragestellung der Studie - die mit der Studie bzw. der Therapie in Verbindung stehenden möglichen Wirkungen und Nebenwirkungen - die Tatsache und den Sinn der Randomisation - die Entscheidungsfreiheit bezüglich der Teilnahme an der Studie - die absolute Notwendigkeit der Kontrazeption während der Zeit der Radio- und Chemotherapie und bis 6 Monate danach Version v Seite 25 von 41