MEDIZINREPORT. Nahrungsmittelallergien Allergene essen, statt meiden

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1 Allergene essen, statt meiden sind auf dem Vormarsch, Immuntherapien auch. Erstmals zeichnet sich ab, dass mit einer solchen Behandlung dauerhaft Toleranz induziert werden könnte. Gleichwohl gibt es auch Warnungen vor einer verfrühten Euphorie. Experten fordern, es müsse mehr Evidenz her. N ach der dramatischen Zunahme der allergischen Rhinitis nach 1960, der des allergischen Asthma in den 1990ern, sieht die Fachwelt nun die Ära der gekommen. Zwischen 1997 und 2011 weisen Daten aus den USA einen Anstieg von 50 % nach (1). Rund 15 Mio. US-Amerikaner sollen von betroffen sein, allein 8 % der Kinder (2). Viele Patienten überschätzen gleichwohl deren Häufigkeit. In Deutschland gaben 16 % der jungen Erwachsenen auf Befragung an, sie seien von einer Nahrungsmittelallergie betroffen (3). Aber die Prävalenz liegt deutlich niedriger, zum Beispiel hierzulande bei den unter 18-Jährigen bei 3 %. 6 % glauben, sie litten an einer Kuhmilchallergie, aber nur für 0,6 % trifft dies auch zu (4). Zu den Hauptallergenen der IgEvermittelten zählen Kuhmilch, Hühnereiweiß, Soja, Weizen, Erdnuss, Baumnüsse, Fisch, Krustentiere und Samen. Sie äußern sich in unterschiedlichen Symptomen (Grafik). Die häufigsten Allergien im Kindesalter betreffen Reaktionen auf Ku hmi lch, Hühnereiweiß und Erdnüsse. Anaphylaktische Reaktionen werden am häufigsten bei Erdnussallergien beobachtet (5). Die Prävalenz ist zudem altersabhängig: Während etwa Kuhmilch- und Hühnereiallergien unter Kindern noch recht häufig sind, verschwinden sie meist im Schulalter und sind unter Erwachsenen selten, während zum Beispiel Schalen- und Krustentiere oder Baumnüsse Erwachsene eher reagieren lassen (6). Bislang gibt es zwei anerkannte Therapiestrategien: sorgfältiges Fotos: ritablue + benjamingrafico/stock.adobe.com Vermeiden der Allergenaufnahme und das Mitführen eines Notfallsets. Zunehmend bringt sich indes ein ganz anderer Ansatz ins Gespräch, die allergenspezifische Immuntherapie. Diese hat sich bereits zur Behandlung von Allergien gegen Hausstaubmilben, Pollen und Insektengifte bewährt. Sie wird für diese Indikationen entweder subkutan oder sublingual verabreicht. Die orale Immuntherapie oder OIT ist unter den allergenspezifischen Therapien der der hot topic, der am intensivsten beforscht wird (7). Die Eltern sind sehr dankbar und machen uns zu Weihnachten viele Geschenke, gefühlt scheint die OIT also erfolgreich, sagte PD Dr. med. Katharina Blümchen unlängst auf dem Kongress der European Acadamy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) in München. Dann präsentierte die Oberärztin der Pädiatrischen Pneumologie und Allergologie an der Universitätsklinik in Frankfurt gleichwohl eine Vielzahl von Studien, die die Euphorie wissenschaftlich erdeten: Noch haben wir in vielen Punkten nicht genügend Evidenz. Die Therapie stellt eine deutliche Abkehr von dem Paradigma der Karenz hin zur kontrollierten Konfrontation mit dem Allergen dar. Statt Vermeidung werden die Patienten an kleine Mengen von Zubereitungen einzelner Allergene gewöhnt. Unter der täglichen Erhaltungsdosis sollten zufällig verzehrte Allergene nicht mehr zu einer allergischen Reaktion führen (Kasten). Erst dann, wenn die Erhaltungstherapie über mehrere Wochen gestoppt wurde und es danach dennoch keine allergische Reaktion nach Provokation gibt, spricht man von anhaltender klinischer Verträglichkeit oder robuster Toleranz. A 1754 Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018

2 Längst nicht alle erreichen dieses Optimum, aber dennoch hoffnungsvoll viele. In einer Pilotstudie ließ sich zeigen, dass die Hälfte der Kinder (Alter 1 bis 16 Jahre) nach einer 5 Jahre dauernden OIT-Therapie mit Erdnussallergen und einem Auslassversuch von einem Monat nicht mehr zu einer allergischen Reaktion provoziert werden konnte (8). Andere beziffern die Raten derer, die nach Absetzen der OIT geschützt sind, mit 27 % schon deutlich geringer (9). Es ist noch Luft nach oben Das wird aber nicht das letzte Wort sein, denn: Die meisten Studien, die eine anhaltende klinische Toleranz untersuchten, haben die OIT dafür zu früh beendet, erläuterte Prof. Dr. med. Kirsten Beyer, Leiterin des kinderallergologischen Studienzentrums der Klinik für pädiatrische Pneumologie und Immunologie der Charité Analog zur Immuntherapie bei Pollen- oder Insektengiftallergie sind wahrscheinlich mindestens 3 Jahre notwendig. Wenn auch die Daten zur robusten Toleranz noch spärlich und die Resultate noch zu wünschen übrig lassen, so ließ sich doch durchgängig zeigen, dass zahlreiche Studienteilnehmer unter einer Erhaltungstherapie das Stadium der Desensibi- GRAFIK 1 Symptome IgE-vermittelter * Urtikaria Angioödem Gastrointestinale Symptome Atemnot Laryngospasmus Anaphylaxie Rhinokonjunktivitis lisierung erreichen. Dies sind je nach Allergen und Protokoll 60 bis 95 %. Es gibt zudem viele Ansätze, die Wirksamkeit zu verbessern, so Beyer, etwa indem schon sehr junge Patienten behandelt werden. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Brian P. Vickery von der University of North Carolina in Chapel Hill zeigte unlängst, dass bei Kindern im Alter von 9 bis 36 Monaten bereits unter einer niedrigen OIT-Dosis von 300 mg/tag rasch (im Mittel nach 29 Monaten) und erfolgreich die allergene Reaktion auf Erd nussbestandteile unterdrückt werden konnte. Die Erdnussspezifischen IgE-Konzentrationen sanken signifikant im Vergleich zu einer Standardkontrolle und 91 % der Probanden erzielten eine Toleranz, nachdem die Therapie über 4 Wochen ausgesetzt worden war (10). Zwar müssen die Betroffenen unter der Therapie häufig mit Nebenwirkungen rechnen (in rund 89 %) (11). Aber diese sind zum überwiegenden Teil mild (85 %) oder moderat (15 %). Nur gut ein Fünftel (22 %) der Nebenwirkungen bedurfte einer Therapie. Zu den unerwünschten gastrointestinalen Effekten zählen Bauchschmerzen (sehr häufig), Übelkeit, Erbrechen, Dysphagie und eine eosinophile Ösophagitis. Akut können Urtika- 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % * Außer den IgE-vermittelten gibt es noch nichtallergische Formen (etwa die Fruktose- oder Laktoseintoleranz) sowie zellvermittelte Formen wie die Zöliakie (25). Grafik modifiziert nach Ferrari G, et al. (26). ria, Niesen, Erbrechen, ein Quinckeödem oder auch Anaphylaxie ausgelöst werden (9, 11). Was die allergischen Reaktionen angeht, schneidet die OIT in Studien häufig nicht besser ab als die Strategie der strikten Vermeidung. Ehrlicherweise muss man zugeben, dass damit das Ziel der Therapie, die Patienten vor einer allergischen Reaktion bei unbeabsichtigter Aufnahme des Allergens zu bewahren, noch nicht erreicht ist, räumte Blümchen ein. Die gute Nachricht lautet aber, ergänzt Beyer, dass die Nebenwirkungen im Verlauf der OIT weniger zu werden scheinen. Mit Omalizumab kombinieren Es fehlt überdies nicht an Versuchen, den Nebenwirkungen gerade in der Anfangsphase beizukommen, etwa indem man Risikopatienten identifiziert und diese ganz vorsichtig an die Erhaltungsdosis heranführt. Ideal sind sie jedoch alle nicht, wie Dr. Marta Vázquez- Ortiz, pädiatrische Allergologin am Imperial College in London, in München erläuterte. Ihr Fazit lautete: Die OIT bei schwierigen Patienten bleibt schwierig. Vor allem die Versuche, die Nebenwirkungen mit dem monoklonalen Anti-IgE-Antikörper Omalizumab einzuhegen, bewerten nicht alle Experten als Erfolg. Omalizumab ist zur Behandlung von schwerem allergischen Asthma und Urtikaria zugelassen. Wenn man es zusetzt, lässt sich die Erhaltungsdosis bei der OIT rascher erreichen, mitunter fällt auch das Sicherheitsprofil günstiger aus (12). Aber dies beruht auf wenigen Studien mit geringer Fallzahl, gibt Beyer zu bedenken und fordert: Bevor man solche Kombinationstherapien favorisiert, brauchen wir mehr Evidenz. Das gilt auch für die Einführung eines neuen Players, den Probiotika, die im Hinblick auf die Stabilisierung des Darmmikrobioms in der Theorie höchst attraktiv erscheinen. Kinder, die eine OIT plus Lactobacillus rhamnosus über 18 Monate hinweg erhielten, bestanden nicht nur danach zu 82,1 % einen Provokationstest 2 Wochen nach dem A 1756 Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018

3 Stop der Behandlung. Auch 4 Jahre später konnten noch 67 % Erdnüsse verzehren, ohne allergische Reaktionen zu zeigen (13, 14). Da eine dritte Vergleichsgruppe fehlte, lässt sich jedoch nicht mit Sicherheit sagen, ob das Probiotikum überhaupt Anteil an dem Erfolg hatte, und wenn ja, welchen. Inwiefern hier die verbesserte Lebensqualität eine Rolle spielt, die mit dem Zusatz eines Probiotikums einhergeht, ist ebenfalls offen (15). Unklar ist auch im Zusammenhang mit der OIT, was der nicht unerheblichen Zahl jener Patienten geraten werden sollte, die unter multiplen leiden. Die belaufen sich immerhin auf ca. 30 %. Bisher zeigte eine Erdnuss-OIT nicht die erhoffte Kreuzwirksamkeit auf Baumnuss- und Sesam-IgE-Level (16). Zulassung einer Arznei in Sicht Gleichwohl: Die FDA-Zulassung des ersten kommerziellen Präparates AR101 zur OIT-Behandlung steht bevor. Nachdem vor wenigen Monaten erste Resultate der Phase-3-Zulassungsstudie PALISADE vorgestellt worden sind, plant der Hersteller Aimmune Therapeutics, nach der Vollpublikation Anfang 2019 die Zulassung zu beantragen (17). An der Studie nahmen 554 stark atopische Patienten teil, die zudem hochallergisch auf Erdnüsse waren. Nach einem Jahr der AR101-Therapie von 372 Patienten tolerierten diese 300, 600 oder mg Erdnussprotein zu je 76,6, 67,2 und 50,3 %. In der Placebogruppe (n = 124) tolerierten nur je 8,1 bzw. 4,1 und 2,4 % das Erdnussprotein in diesen Mengen. Wenn wir ein zugelassenes Präparat haben, ist dies ein Meilenstein für die Therapie der Erdnussallergie, sagt Beyer. Außer der OIT laufen auch für andere Verfahren Zulassungsstudien, zum Beispiel die epikutane Immuntherapie. Angesichts dieser Perspektiven und trotz aller noch offenen Fragen ist eine allergenspezifische Therapie nicht zuletzt deshalb attraktiv, weil sie den einzigen kausalen Ansatz darstellt und zumindest die Hoffnung birgt, von jenen loszukommen, die sonst Beispiel Erdnussallergie: aufwendige und langwierige OIT Beispiel für ein Studienschema zur Durchführung einer OIT* a) Desensibilisierung b) Toleranzinduktion (OIT-Dosis Allergen [g]) (OIT-Dosis Allergen [g]) Phase der Dosissteigerung Zeit Provokationstest dauerhaft persistieren. Striktes Vermeiden von Allergenen ist letztlich ein Behelf, der zudem nicht einfach durchzuhalten ist. Die Beratung hierfür sollte durch allergologisch trainierte Ernährungsfachkräfte erfolgen. In Europa sind Sollten kommerzielle Präparate zur Verfügung stehen, beginnt der Patient zunächst mit einer geringen Menge des Allergens, die in kurzen Abständen (etwa halbstündig) mehrfach erhöht wird. Schließlich können die Eltern nach der Auftitrierung das Präparat täglich verabreichen. Das Kind muss eine Zeit beobachtet werden (derzeit in Studien circa 2 Stunden), es sollte kurz vor und nach Allergengabe nicht Sport treiben und dazu eine Kleinigkeit essen das lindert die Hauptbeschwerden, die dabei auftreten können, nämlich Bauchschmerzen. Zudem ist stets das Notfallset mit Adrenalin bereitzuhalten. Die Eltern müssen wissen, dass Infektionen oder bei älteren Mädchen auch die Periode womöglich eine Dosisreduktion notwendig machen. In definierten Abständen, zum Beispiel alle 2 Wochen, kann sodann die Dosis erhöht werden, bis man zu einer Erhaltungsdosis gelangt. Diese wird derzeit je nach Protokoll und Studie in circa 6 bis 9 Monaten erreicht. In Studien erfolgt dann ein erneuter Provokationstest, um zu belegen, dass sich die Schwellendosis erhöht hat und das Stadium der Desensibilisierung erreicht ist (Grafik). Die Therapie wird über Jahre fortgeführt. In Studien werden Auslassversuche vorgenommen, um zu testen, ob eine Toleranz erzielt werden konnte. Unklar ist, was nach längerer Karenzzeit passiert. Daher gehen Experten davon aus, dass eine Art real world Erhaltungsdosis mit einer gewissen Menge natürlicherweise zugeführter Erdnusspräparate die praktikabelste Lösung darstellen wird. Erhaltungstherapie Zieldosis Provokation Regelmäßige Allergenaufnahme ist notwendig Schutz vor Spuren des Allergens im Alltag ist gewährleistet Phase der Dosissteigerung Zeit Provok ationstest Erhaltungstherapie Zieldosis Provokation Regelmäßige Allergenaufnahme ist nicht mehr notwendig Allergenaufnahme im Alltag ist nun ad libitum möglich *mod. nach (7). die 14 wichtigsten Nahrungsmittelallergene zu kennzeichnen, sowohl in verpackter Ware als auch in loser Ware, wie sie in Bäckereien, Restaurants oder Frischtheken ausgegeben wird. Denn auch Bäckereiprodukte enthalten durchaus größere Mengen Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018 A 1757

4 an Kuhmilch (18). Für Spurenhinweise existiert hingegen nach wie vor keine Kennzeichnungspflicht. Patienten, die zum Beispiel auf kleinste Mengen reagieren, sind daher besonders gefährdet, auch jene, die systemisch allergisch reagieren. Umgekehrt darf man es sich in der Abwägung, ob eine OIT begonnen werden sollte, nicht zu leicht machen. Dies erklärt Blümchen den Eltern, die von weit her aus ganz Deutschland in ihre Ambulanz kommen: Sie sollten über alle Aspekte gründlich aufgeklärt werden und wissen, wie aufwendig es ist, gibt Blümchen zu bedenken. Viele halten nicht durch: So betragen je nach Studie und beobachtetem Zeitfenster die Abbruchraten bis zu 40 %. Zudem bergen nicht alle, die im Kindesalter auftreten, das Risiko, länger zu persistieren, das Problem löst sich dann gleichsam mit der Zeit von selbst (19, 20). Wir wissen von unserer großen europäischen Kohortenstudie, dass ungefähr die Hälfte der Kinder mit IgE-vermittelter Hühnerei- und Kuhmilchallergie diese nach ungefähr einem Jahr wieder verloren haben. Demgegenüber hat die Erdnussallergie eine ungleich schlechtere Prognose: Hier entwickeln im Verlauf von 3 Jahren lediglich 20 % eine Toleranz (21). Das dürfte auch der Grund dafür sein, dass sich derzeit viele Bemühungen, eine OIT zu etablieren, auf die Erdnussallergie konzentrieren. Dass die EAACI die OIT für Europa inzwischen freigegeben hat, sprich in ihrer jüngsten Verlautbarung Ärzten zubilligt, sie zur Behandlung von einzusetzen, sehen Beyer und Blümchen gleichwohl mit Sorge. Letzlich sollten nur erfahrene Allergologen solche Behandlungen mit zugelassenen Medikamenten vornehmen, erklären die beiden Forscherinnen. Vorsicht sei auch geboten, wo es um die zum Teil euphorischen Meldungen gehe, die Prävention ebenfalls durch frühen Kontakt mit Allergenen zu revolutionieren. Vor allem die angloamerikanischen Leitlinien waren lange Zeit vom Dogma der Vermeidung geprägt, während man in Europa deutlich zurückhaltender formulierte. Sowohl die nicht allergiegefährdeten Kinder als auch jene mit einer allergischen Disposition (Säuglinge mit einem Ekzem zum Beispiel) sollten hochallergene Lebensmittel vermeiden. Auch Schwangere und stillende Mütter erhielten den Rat, Wenn wir ein zugelassenes Präparat haben, ist dies ein Meilenstein für die Therapie der Erdnussallergie. Kirsten Beyer, Charité durch Karenz einer Allergie des Kindes vorbeugen zu helfen. Das ist nun obsolet. Denn vermutlich lassen sich Allergien nicht verhindern, wenn man die kritischen Lebensmittel spät einführt (22). Hier hat es einen regelrechten Paradigmenwechsel gegeben. So gilt etwa die Empfehlung, Erdnüsse möglichst spät auf den Speiseplan der Babys zu setzen, als überholt. Was ist präventiv möglich? Mehr aber auch nicht obwohl keine Publikation zum Thema Allergie in den letzten Jahren so viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen und zu so vielen Missverständnissen geführt hat wie die aus dem New England Journal of Medicine zum Effekt einer frühen Gabe von erdnusshaltigen Lebensmitteln (23). Denn Kinder mit Ekzemen entwickelten seltener eine Erdnussallergie, wenn sie mehrmals pro Woche über einige Jahre hinweg eine gewisse Menge Erdnussprotein aßen, als jene, die das Allergen strikt vermieden. Getriggert wurde diese Studie durch die Beobachtung, dass zum Beispiel in Israel, wo bereits Säuglinge häufig erdnusshaltige Snacks konsumieren, die Prävalenz von Erdnussallergien bei nur 0,17 % liegt. Das ist signifikant niedriger als etwa die Rate von 1,85 % in England, wo die nationalen Empfehlungen lange Zeit auf Vermeidung pochten. Aber, so betont Blümchen, man muss zwischen Prävention und Therapie genau unterscheiden. Leider verstehen viele das falsch und experimentieren mit Allergengaben an Kinder, die bereits sensibilisiert und damit gefährdet sind. Außerdem warnt die Allergologin davor, flächendeckende Empfehlungen ohne Blick auf die Prävalenzdaten auszusprechen. Hier in Deutschland haben wir eine weit niedrigere Erdnussallergie-Prävalenz als in England. Mit einer weithin propagierten frühen Einführung von Erdnussprotein wäre der Nutzen gering. Da dann aber mehr Allergene in deutsche Haushalte getragen würden, würden mehr Kinder sensibilisiert, der Schaden damit eventuell sogar größer. Sinnvoller wäre es, ergänzt Beyer, wenn die Kinder das, was in der Familie ohnehin auf dem Speiseplan steht, in kindergerechter Form zu essen bekämen. In den letzten fünf Jahren akkumulierte auch in Sachen Hühnerweiß die Evidenz, dass sowohl Kinder mit einem erhöhten Risiko für eine einschlägige Allergie als auch jene mit dem Standardrisiko der Normalbevölkerung keinen Schaden nehmen, wenn die Eltern es früh zufüttern, statt lange zu warten. Aber auch hier ist gewisse Vorsicht angebracht zumindest Säuglinge mit Neurodermitis sollten zuvor einen einschlägigen Allergietest erhalten. Unklar ist nach wie vor, welche Allergenmengen man wie früh und über welche Route einführen soll. Es gibt womöglich ein window of opportunity, eine entscheidende Phase, die sich für die Induktion einer physiologischen Toleranz be - sonders gut eignet (24). Diese verorten viele Experten in der Säuglingsphase und frühen Kindheit, jedoch: Es gibt noch viele unbeantwortete Fragen, räumt Beyer ein, deshalb können wir uns nur vorsichtig herantasten. Dr. med. Martina Lenzen-Schulte Literatur im Internet: oder über QR-Code. A 1758 Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018

5 Zusatzmaterial Heft 40/2018, zu: Allergene essen, statt meiden sind auf dem Vormarsch, Immuntherapien auch. Erstmals zeichnet sich ab, dass mit einer solchen Behandlung dauerhaft Toleranz induziert werden könnte. Gleichwohl gibt es auch Warnungen vor einer verfrühten Euphorie. Experten fordern, es müsse mehr Evidenz her. Literatur 1. Jackson KD, Howie LD, Akinbami LJ: Trends in Allergic Conditions among Children: United States, ; National Center for Health Statistics Data Brief: 2013: Gupta RS, Springston MR, Warrier BS, et al.: The prevalence, severity, and distribution of childhood food allergy in the United States. Pediatrics. 2011l; 128 (1): e Schäfer T: Epidemiologie der. Ernährung Wissenschaft und Praxis 2008; 2 (1): Nwaru BI, Hickstein L, Panesar SS, et al.: Prevalence of common food allergies in Europe: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2014; 69 (8): Anvari S, Anagnostou K: The Nuts and Bolts of Food Immunotherapy: The Future of Food Allergy. Children 2018; 5: Worm M, Reese I, Ballmer-Weber, et al.: Leitlinie zum Management IgE-vermittelter. Allergo J Int 2015; 24: Trendelenburg V, Blümchen K: Allergenspezifische Immuntherapie von im Kindesalter. Aktueller Stand und Perspektiven. Bundesgesundheitsblatt- Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz 2016; 59: Vickery BP, Scrulock AM, Kulis M, et al.: Sustained unresponsiveness to peanut in subjects who have completed peanut oral immunotherapy. JACI 2014; 133: Narisety SD, Frischmeyer-Guerrerio PA, Keet CA, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of sublingual versus oral immunotherapy for the treatment of peanut allergy. J Allergy and Clin Immunology 2015; 135 (5): Vickery BP, Berlund JP, Burk CM, et al.: Early oral immuntherapy in peanut-allergic preschool children is safe and highly effective. JACI 2017; 139: Scurlock AM: Oral and Sublingual Immunotherapy for Treatment of IgE-Mediated Food Allergy. Clinical Reviews in Allergy & Immunology (online) org/ /s (last accessed on 17 July 2018). 12. Lin C, Lee IT, Sampath V, et al.: Combining anti-ige with oral immuntherapy. Pediatr Allergy Immunol 2017; 28: Meyer R: Erdnussallergie: Orale Immuntherapie und Probiotika erzielen nachhaltige Wirkung. Deutsches Ärzteblatt News vom 21. August de/n Hsiao K-C, Ponsonby A-L, Axelrad C, et al.: Long-term clinical and immunological effects of probiotic and peanut oral immunotherapy after treatment cessation: 4-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lances Child & Adolescent Health 2017; 1 (2): Galvin AD, McMahon S, Ponsonby A-L, et al.: The longitudinal impact of probiotic and peanut oral immunotherapy on health-related quality of life.allergy. 2018; 73 (3): Parrish CP, Har D, Bird A: Current Status of Potential Therapies for IgE-Mediated Food Allergy. Current Allergy and Asthma Reports 2018; 18: EAACI: Aimmune Pressemitteilung vom 28. Mai leases/news-release-details/aimmune-the rapeutics-announces-new-clinical-dataar101-peanut. 18. Beyer K, Niggemann B: Immunglobulin- E-vermittelte im Kindesalter. Monatsschrift für Kinderheilkunde. 2017; 165: Xepapadaki P, Fiocchi A, Grabenhenrich L, et al.: Incidence and natural history of hen s egg allergy in the first 2 years of life-the EuroPrevall birth cohort study. Allergy 2016; 71 (3): Schoemaker AA, Sprikkelman AB, Grimshaw KE, et al.: Incidence and natural history of challence-proven cow s milk allergy in European children EuroPrevall birth cohort. Allergy 2015; 70: Peters RL, Allen KJ, Dharmage SC, et al.: Natural history of peanut allergy and predictors of resolution in the first 4 years of live: A population based study. J Allergy Clin immunol 2015; 135: Lavery WJ Assa ad A: How to prevent food allergy during infancy: what has changed since 2013? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018; 18: Du Toit G, RobertsG, Sayre PH, et al.: Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. NEJM 2015; 372: Blümchen K: bei Kindern. Pädiatrische Allergologie 2011; 14 (4): Worm M, Reese I, Ballmer-Weber, et al.: Leitlinie zum Management IgE-vermittelter. Allergo J Int 2015; 24: Ferrari G, Eng PA: IgE-mediated food allergies in Swiss infants and children Swiss Med Wkly. 2011; 141: w Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018 A 5