Neue Aspekte zur Tumorkachexie

Transkript

1 Neue Aspekte zur Tumorkachexie Hartmut Bertz Universitätsklinik Freiburg, Innere Medizin I Abteilung Hämatologie / Onkologie / Stammzelltransplantation Sektion Ernährungsmedizin und Diätetik

2 Therapie der malignen Grundkrankheit! Chirurgie! Chemotherapie! Radiotherapie! Antikörper-Therapie! Molekulare Therapie

3 Therapie der malignen Grundkrankheit II! Da der Tumor die Zytokine produziert, die die Kachexie/ Inflammation unterhalten kann man ohne Antitumortherapie keine Gewichtszunahme, Abnahme des CRPs erreichen

4 Körperliche Aktivität! Ausdauertraining! Krafttraining! Gleichgewichtstraining Cochrane Review 2014 Exercise for cancer cachexia in adults. n= 3154 Pub. --> ausgeschlossen n=3138 " n=16!!! ausgewertet Ergebnis: AUTHORS' CONCLUSIONS: Insuffiziente Evidenz bzgl. Sicherheit und Effekt. Weitere Studien, die derzeit durchgeführt werden, werden das nächste Mal berücksichtigt Cochrane Database Syst Rev Nov Exercise for cancer cachexia in adults. Grande AJ Crit Rev Oncol Hematol Dec;88(3): Effect of physical exercise on muscle mass and strength in cancer patients during treatment--a systematic review. Stene GB

5 Körperliche Aktivität II! Ausdauertraining reduziert die Inflammation Lira et al! Training reduziert Inflammation, damit wirkt sie dem Muskelkatabolismus entgegen! erhöht Proteinsynthese! reduziert Proteindegradation! verbessert Muskelstärke, physische Leistungsfähigkeit und Lebensqualität Gould et al BEWEGUNGSTHERAPIE : DURCHFÜHREN Appl Physiol Nutr Metab Jun;39(6): Exercise training as treatment in cancer cachexia. Lira FSJ Cachexia Sarcopenia Muscle. Jun 2013; 4(2): Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms Douglas W. Gould

6 Medikamentöse Therapien zur Verbesserung des Appetits! Kortikosteroide! Progesteron! Cannabinoide! Ghrelin und sein Analoge! Cyproheptadin! verzweigtkettige Aminosäuren! Kräuter, Bitterstoffe

7 Effektstärke Standarddosis Hydrocortison 1 Prednisolon 5 20 mg Dexamethason 20 4 mg Systematic Review: 6 RCT (n=647) 4 Tage bis 8Wochen:! Stimulation von Appetit, anti-emetisch, verbessert das Wohlbefinden! Effekte verblassen nach 4 Wochen Nebenwirkungen: Kortikosteroide Myopathie, Osteoporose, Thrombosen, Ödeme, Immunsuppression, Insulin Resistenz " Steroiddiabetes Yavuszen T et al. J Clin Oncol 2005

8 Progesterone Megestrolacetat (MA) mg Medroxyprogesteron acetat (MPA) mg! Stimulation des Appetites! Zunahme Körpergewicht aber nicht Lean Body Mass! Verbesserung QoL Nebenwirkungen: Thromboembolien (5%) Impotenz beim Mann vaginale Blutung/Hautveränderungen Bluthochdruck Hyperglykämien Ödeme NNR- Insuffizienz

9 Progesterone II Studien: Cochrane Metaanalyse RCT (n=4123) MA vs PLAC: Appetit & Gewicht + Metaanalyse RCT (n=4430) MA vs PLAC Appetit & Gewicht + auf Überleben & QoL keine Wirkung Berenstein EG et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD Lesniak W et al. Pol Arch Med Wewn 2008; 118:

10 Progesterone III 11 RCTs Gewichtszunahme bei Tumorkachexie " Wasser??? Progesteron schlechter Progesteron besser Maltoni et al. Ann Oncol 2001

11 Marihuana stimuliert den Appetit - Marihuana Extrakte - Delta-9-tetrahydrocannabinol = THC / Dronabinol (Marinol ) Stimulation von Appetit mit 5 mg -20mg / Tag Effekte auf Stimmung, Übelkeit, Schmerzen (aus der AIDS- Therapie) Betäubungsmittel!!! Cannabinoide Nebenwirkungen: Übelkeit undeutliche Sprache

12 Cannabinoide II Megestrolacetat (M) vs Kombination (C) vs Dronabinol (D) 4 Wochen - Therapie M C D M C D M C D M C D M C D Jatoi A et al. J Clin Oncol 2002

13 RCT (n=164) 6 Wochen Cannabinoide III Cannabis Extrakt (5 mg THC) vs THC (5 mg) vs Placebo: Appetit: kein Unterschied QoL: kein Unterschied Strasser F et al. J Clin Oncol 2009

14 Ghrelin und seine Analoge Ghrelin, Peptid Hormon der Magenmukosa (i.v. Gabe) 2004: RCT (n=7) 3 Stunden Essen: gesteigert 2008: RCT (n=21) 1 Stunden Appetit: keine Änderung 2010: RCT (n=15) 10 Tage Appetit & Essen gesteigert ; weniger Gewichtsverlust 2010: RCT (n=31) 8 Wochen weniger Gewichtsverlust Anamorelin, orales Ghrelin analog 2007: RCT 12 Wochen Gewichtszunahme und Hand-Griff-Stärke 2013: RCT 3 Tage Gewichtszunahme Wird noch in Studien getestet Neary NM et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 Holst B et al. Br J Cancer 2008 Adachi S et al. Gastroenterol 2010 Lundholm K et al Cancer 2010Garcia J et al. Supp Care Cancer 2012 Garcia J et al. Supp Care Cancer 2013

15 Anamorelin = orales Ghrelin Garcia J et al. Supp Care Cancer 2013

16 Andere Appetitsteigernde Substanzen Cyproheptadin # 5-HT2-antagonist: keine RCT bei Erwachsenen RCT bei Kindern: Gewichtszunahme Verzweigt kettige Aminosäuren (BCAA) Reduzieren die Protein Degradation und Steigern die Protein Synthese im Skelettmuskel # RCT (n=28 prä-operativ) 7 Tage: Gewichtszunahme RCT (n=84 HCC) 1 year: Zunahme QoL Bitterstoffe, Kräuter: keine RCT Kardinal CG et al. Cancer 1990 Couluris M et al. J Pediatr Hematol Oncol 2008 Cangiano C et al. J Natl Cancer Inst 1996 Poon RT et al. Aliment Pharmacol Ther 2004

17 Symptomorientierte Medikamente! Antiemetika! Psychoaktive Medikamente! Schmerzmittel Magen-Darm-Trakt Therapeutika! Prokinetika! Motilitäts modulierende Substanzen! Proton-Pumpen Inhibitoren PPI s! Para-Sympathomimetika

18 Antikatabole Substanzen! Insulin / Insulin Sensitivitäts-Modulatoren! Wachstumshormone, IGF-1! Anabole Androgene Steroide! SARMS! Proteasomen Inhibitoren! ß-Receptoren Modulatoren! ß-hydroxy ß-methylbutyrate and amino acids! Hydrazine sufate! Adenosin triphosphat (ATP)

19 Wachstumshormone, IGF-1 Wachstumshormon [Growth hormone (GH) ] vermindert Fett, erhöht Muskelmasse und Knochendichte, verbessert immun und sexual Funktion ABER: Stimulieren Wachstumsfaktoren das Tumorwachstum????? Bei Intensivpatienten erhöhen sie die Mortalität Insulin-like Growth Factor (IGF-1) Stimuliert IGF -1 Tumorwachstum????? JA

20 Anabole Androgene Steroide / SARMs Nandrolon RCT (n=37) 4 w Gewicht(+) Fluoxymesteron RCT (n=475) 4 w Appetit +, Gewicht(+) Oxandrolon RCT (n=155) 12 w Lean Body Mass Zunahme # weniger effektiv als Kortikosteroide oder Progesteron Nebenwirkungen: Depression Thromboembolien Bluthochdruck Selective androgen response modifiers (SARMs) Enobosarm Phase 2b Studie n=100, 113 Tage: Lean Body Mass Zunahme Phase 3 Studie l NSCLC NCT Chlebowski RT et al. Cancer 1986 Loprinzi CL et al. J Clin Oncol 1999 Dobs AS et al. Lancet Oncology 2013

21 Enobosarm Studie Zeit um Treppe zu steigen und Kraft Dobs AS et al. Lancet Oncology 2013

22 Anti-Inflammatorische Substanzen! Kortikosteroide Progestagen Cannabinoide! Nicht steroidale Anti Rheumatika (NSAR)-Inflammations Medikamente (NSAID) (Ibuprofen, ASS, Indomethazin, Diclophenac, Cox 2 Hemmer)! Ω-3 Fettsäuren! Anti-Zytokine (IL 6 Antikörper )! Melatonin! Antioxidantien! JAK 1/2 Inhibitoren (Ruxolitinib)

23 Lundholm K et al. Cancer Res 1994 Wigmore SJ et al. Br J Cancer 1995 McMillan DC et al. Br J Cancer 1999 Lai V et al. Head Neck 2008 NSAID bei Tumorpatienten RCT (n=135) Indomethazin 100 mg vs Prednisolon 20 mg vs Placebo keine Gewichtszunahme verbessertes Überleben 1-arm trial (n=16) Ibuprofen 1200 mg Kein Einfluss auf CRP/ REE RCT (n=27) 12 wo MA ± Ibuprofen 1200 mg Gewichtszunahme, QoL besser RCT (n=11) 3 wo Celecoxib 400 mg: Gewichtszunahme, QoL besser

24 NSAID bei Tumorpatienten Systematischer Review: 13 Studien, 6 RCT Studien klein nicht randomisiert suboptimales Design 11/13 " Stabilisation oder Verbesserung des Gewichtes oder der Lean Body Mass # NSAID können zu einer Verbesserung des Gewichtes führen # Evidenz ist zu schwach um sie zu empfehlen Solheim T et al. Acta Oncol 2012

25 Ω-3 Fettsäuren (EPA)

26 EPA Studien bei Tumorpatienten Study n, time, dose Body weight FFM QoL / Survival Takatsuka 2001 Single blinded n=16 BMT pts, 180 d 1.8 g EPA (capsules) =? Survival + Morbidity (GvHD) - Gogos 1998 Single blinded Bruera 2003 Single blind Fearon 2006 Double blinded n=60 cancer, 40 d 3.1 g EPA, 2.0 g DHA (capsules) n=60, 14 d Cancer (capsules) n=429 GI and lung ca, 8 wk 2 g EPA vs 4 g EPA vs 0 g =? Survival + Performance + = = QoL = + (trend 2 g EPA)? Survival = Physical function +(trend) Fearon 2003 Double blinded Moses 2004 Double blind Guarcello 2007 Non-blinded Bayram 2009 Non-blinded v.d. Meij 2010 Double blinded n=200 pancreatic ca, 8 wk = Post hoc: + n=24 pancreatic ca, 8 wk 2.2 g EPA, 0.96 g DHA n=46 lung ca, 60 d 2.2 g EPA, 0.96 g DHA vs n=52 children ca, 3 mo 2.2 g EPA, 0.96 g DHA vs no suppl n=40 lung ca, 5 wk 2.2 g EPA, 0.96 g DHA vs = Post hoc: + Survival = QoL / Performance =?? Survival = Physical activity level + +*? QoL +* +? Remission rate QoL / Performance + Physical activity + * Within-group increase (P<0.05 vs. T0)

27 Ω-3 Fettsäuren (EPA) bei Tumorpatienten Systematische Reviews: Cochrane 2007 (5RCT) " insuffiziente Daten schlechte Compliance Colomer 2007 (17 T) " >1.5g/Tag Gewicht und Appetit steigen Studie: 2.2g EPA & 1.2g DHA/d vs Placebo (8 Wochen) 148 Pat.4 w 110 Pat. Komplettierten 8 Wochen " Dewey A et al. Cochrane Database Syst Rev 2007 Colomer R et al. Br J Nutr 2007Fearon et al, GUT, 2003

28 Ω-3 FS (EPA) bei Tumorpatienten II 2 offene Studien n=40/46 NSCLC: n=24/31 Standard-of-care N=16/15 Fish oil: 2.2 g EPA/ Tag // 2.5 g (EPA +DHA) / Tag Chemotherapie: verschiedene 1. Linien-Protokolle / Beobachtung 1 Jahr 1. Studie Ergebnisse Kontrolle Fischöl Körpergewicht -2.3±0.9 kg +0.5±1.0 kg Zunahme Muskelmasse 29% 69% Fettmasse kein Unterschied 2. Studie Ergebnisse Response Rate = CR + PR 26% 60% CR + PR + stable disease 42% 80% Dosis limitierende Tox. kein Unterschied 1-Jahres Überleben 39% 60% Murphy RA et al., Cancer 2011

29 Andere Anti-inflammatorische Substanzen! Infliximab, Etanercept, Pentoxifillin " keine positiven Ergebnisse! Thalidomid verschiedene Studien " Appetit- und Gewichtszunahme Clarithromycin CT (n=66) 3 m: " Gewichtszunahme! Melatonin RCT (n=86) 3 m: " weniger Gewichtsverlust systematischer Review: " Überleben verbessert! Antioxidantien keine verwertbaren Studien ohne Bias! Proteasomen Inhibitors: Pilotstudie ohne Effekt Jatoi et al. S Care Cancer 2005! ß-Blocker Atenolol, Propranolol " Reduktion REE! ß-Mimetikum Formoterol/Ratten " Reduktion Wasting! HMB = ß-hydroxy-ß-methyl-butyrate + GLN + ARG RCT (n=472) 4 wk: keine positiven Ergebnisse! Hydrazine sulfate 5 RCT: " Gewichtszunahme! ATP RCT (n=58) 28 w " weniger Gewichtsverlust RCT (n=99) 8 w " Zunahme Muskel

30 Neue Substanzen! Interleukin 6 Antikörper! IL-6 führt zu Muskelverlust! JAK/STAT3 Pathway! IL-6 aktiviert diesen Pfad! Mystatin Antikörper

31 Ando J Clin Oncol Feb 20;31(6):e69-72./PLOS One 2014 J Pain Symptom Manage Aug;46(2):e9-e13. Favorable responses to tocilizumab in two patients with cancer-related cachexia. Hirata H, Interleukin 6 Antikörper Tocilizumab (RoActemra )! Fallbeispiele (2013/2014)! Lungencarcinom n=33 Messung von IL -6 signifikant höher in kachektischen Patienten <0.001

32 Figure 1. Relationship between serum IL-6 levels and survival. Ando K, Takahashi F, Kato M, Kaneko N, Doi T, et al. (2014) Tocilizumab, a Proposed Therapy for the Cachexia of Interleukin6- Expressing Lung Cancer. PLoS ONE 9(7): e doi: /journal.pone

33 N Engl J Med Sep 16;363(12): Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. Verstovsek S JAK/STAT 3 Pathway! durch IL-6 aktiviert! JAK1/2 Inhibitoren: Ruxolitinib (Jakavi ; Myelofibrose)! Myelofibrose-Studien zeigen Gewichtszunahme der Patienten

34 Ruxolitinib und Myeloibose N Engl J Med Sep 16;363(12): Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. Verstovsek S

35 Ruxolitinib und PankreasKarzinom Phase 2 Studie: Ruxolitinib vs Placebo plus Capecitabin 2. Linie n= 127 Hurwitz et al 2014 ASCO Meeting

36 Ruxolitinib und PankreasKarzinom II Hurwitz et al 2014 ASCO Meeting

37 Myostatin / Antikörper! reguliert den Skelettmuskel; Blockade führt zu Zunahme von Skelettmuskelmasse und Stärke! Lilly hat humanisierten Antikörper in Phase II Studien bei Tumorpatienten mit Muskelverlust

38 Multimodale Behandlungsstrategien Anti-inflammatorische Interventionen! Behandlung der Grunderkrankung (z.b. antitumorale Therapie)! antimikrobiell! anti-inflammatorisch Energieaufnahme steigern! psychologische Unterstützung! Schmerztherapie! GI-Störungen entlasten! anti-anorektische Substanzen! Ernährungstherapie: Substrate, Energie Muskelaufbau! Muskeltraining! Proteinzufuhr: g/kg?! Anabolika: SARM (Phase 3)! JAK Inhibitoren; anti-il6 (Ph2), anti-myostatin (Ph2)

39 PLUS SPORT

40 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT?????????????????????????????????????????????????