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2 März 213 EXPERTEN STATEMENT istockphoto Bevacizumab: neue Daten zur optimalen Therapiedauer beim metastasierten Kolorektalkarzinom Zusammenfassung des Expertenmeeting vom Vorsitz: Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Wien; Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer, Universitätsklinik für Innere Medizin I, MU Innsbruck; Univ.-Prof. Dr. Werner Scheithauer, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Wien Expertengremium: Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Department für Hämato-Onkologie, LKH Leoben; Assoc.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Armin Gerger, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Graz; Priv.-Doz. FA Dr. Birgit Grünberger, Medizinische Abteilung, KH Barmherzige Brüder, Wien; Prim. Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, 3. Medizinische Abteilung, Hanusch-KH, Wien; Prim. Univ.-Doz. Dr. Peter Krippl, Medizinische Abteilung, A.ö. LKH Fürstenfeld; Assoc.-Prof. Priv.- Doz. Dr. Gerald Prager, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, MU Wien; Ass.-Prof. Dr. Renate Schaberl Moser, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Graz; Dr. Thomas Winder, Abteilung für Innere Medizin, LKH Feldkirch Schriftliche Mitarbeit: Priv.-Doz. Dr. Hannes Kaufmann, 1. Medizinische Abteilung, KH Rudolfstiftung, Wien; Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Klinische Abteilung für Onkologie, MU Graz; Prim. Univ.-Doz. Dr. Ewald Wöll, Interne Abteilung, A.ö. KH St. Vinzenz Betriebs GmbH, Zams; OA Dr. Reinhard Ziebermayr, 1. Interne Abteilung, A.ö. KH der Elisabethinen Linz Bereits 1971 wurde erstmals die Angiogenesehemmung als antineoplastisches Wirkprinzip vorgeschlagen. Es mussten jedoch noch Jahrzehnte vergehen, bevor wirksame Angiogenesehemmer wie Bevacizumab (Avastin ) für den klinischen Einsatz zur Verfügung standen. 1. Wirkmechanismus Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein Schlüsselfaktor der Angiogenese und wird von den meisten Tumor- sowie einigen Arten von Tumor-Stroma- Zellen exprimiert (1). Die physiologische Funktion von VEGF besteht in der Förderung des Wachstums von Endothelzellen in arteriellen, venösen und in lymphatischen Gefäßen. Weiters wird die Endothelzell-Apoptose behindert und die Gefäß permeabilität gefördert (2). Bevacizumab (BEV) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an VEGF bindet und damit dessen Bindung an seine an der Oberfläche von Endothelzellen gelegenen Rezeptoren (v.a. VEGFR-1 und VEGFR-2) blockiert. Aufgrund der Tatsache, dass BEV nur an VEGF bindet und damit dessen Downstream-Signalweg blockiert, werden unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen (UAW) aufgrund anderer, nicht VEGF-mediierter Mechanismen vermieden (1,3-6). Es lassen sich drei Hauptwirkungen von BEV unterscheiden: Rückbildung bestehender Tumorgefäße (7-13), Normalisierung verbleibender Gefäße (1-12,14) sowie Hemmung der Neoangiogenese durch den Tumor (7,9,15,16). Während die ersten beiden Effekte früh im Behandlungsverlauf eintreten, ist die Hemmung der Neoangiogenese durch den Tumor als längerfristige Wirkung zu sehen. Zwar steigt im Verlauf der Tumorprogression die Vielfalt der vom Tumor verwendeten angiogenetischen Mechanismen (z.b. bfgf, TGFβ-1, PIGF, PDGF, Pleiotro-

3 phin), aber VEGF wird während der gesamten Tumorentwicklung exprimiert und bleibt auch in späteren Tumorstadien ein zentraler proangiogenetischer Stimulus (17,18). 2. Indikation, Nebenwirkungen und Kontraindikationen Für die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mcrc) ist BEV in Österreich in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zugelassen. Weitere zugelassene Indikationen für BEV sind das metastasierte Mammakarzinom sowie fortgeschrittene Karzinome der Lunge (NSCLC), der Niere, des Ovars, des Eileiters und des Peritoneums. Als eine der numerisch häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von BEV ist arterielle Hypertonie zu erwähnen, die jedoch fast ausnahmslos mit Antihypertensiva nach den geltenden Standards gut behandelbar ist. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass eine antihypertensive Therapie, die erst nach Beginn einer BEV-Behandlung notwendig wird, nach dem Ende der BEV-Gabe auch wieder neu evaluiert und abgesetzt wird. Sowohl bei vorbestehender als auch bei unter BEV neu auftretender Hypertonie sind tägliche Blutdruckkontrollen erforderlich. Patienten unter BEV in Kombination mit Chemotherapie und kardiovaskulären Komorbiditäten oder arterieller Thrombembolie in der Anamnese unterliegen einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse während der Therapie. Bei der Behandlung dieser Patienten mit BEV ist Vorsicht geboten (19). (Tab.1) Als Kontraindikation gilt, neben Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder andere Bestandteile der galenischen Zubereitung, vor allem Schwangerschaft. Hinsichtlich weiterer Kontraindikationen verweist das Panel auf die Austria Codex-Fachinformation (19). 3. Ausgangs-Studienlage Eine als Meilenstein betrachtete Studie wurde 24 von Hurwitz et al. im New England Journal of Medicine publiziert (2). 813 zuvor unbehandelte Patienten mit mcrc wurden randomisiert in zwei Gruppen geteilt. Die experimentelle Gruppe (n=42) erhielt Irinotecan, Bolus-Fluorouracil und Leucovorin (IFL) plus BEV (5mg/kg Körpergewicht, alle zwei Wochen) und die Kontrollgruppe (n=411) IFL plus Plazebo. Der primäre Endpunkt war die Gesamt-Überlebenszeit (OS), sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechrate, die Ansprechdauer, Sicherheit und Lebensqualität. Es zeigte sich in der IFL/BEV- Gruppe eine signifikante Verlängerung des OS (2,3 Monate) gegenüber IFL alleine (15,6 Monate; Hazard-Ratio [HR],66; p<,1). Auch das mediane PFS war unter IFL/BEV-Therapie signifikant länger (1,6 vs. 6,2 Monate; HR für Progression:,54; p<,1). Ähnliches galt für die Ansprechraten (44,8% vs. 34,8%; p=,4). Das mcrc war damit die erste Indikation, in der mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III- Studie ein klarer, auch klinisch signifikanter Nutzen für die Betroffenen erreicht werden konnte. Eine Subanalyse der Hurwitz-Studie befasste sich mit der Frage, welchen Einfluss der KRAS- Status auf die Ergebnisse hatte (21). Der KRAS- Status war in dieser Studie bei 23 Patienten (28,3%) bestimmt worden. Das mediane PFS war sowohl bei KRAS-Wildtyp (13,5 vs. 7,4 Monate; HR:,44; p<,1) als auch bei KRAS- Mutationen (9,3 vs. 5,5 Monate; HR:,41; p=,8) unter BEV-Therapie signifikant länger. Ein signifikant höheres Ansprechen auf IFL plus BEV war allerdings nur bei KRAS-Wildtyp zu beobachten (6,% vs. 37,3%; p=,6; bei KRAS-Mutationen: 43,2% vs. 41,2%). Auch mit einem Oxaliplatin basierten Schema konnte in der NO eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts (PFS) erreicht werden. In dieser Studie wurde FOLFOX/ XELOX mit BEV gegen FOLFOX/XELOX mit Plazebo geprüft. Das PFS wurde durch die Zugabe von BEV zu FOLFOX von 8 Monate auf 9,4 Monate (Hazard-Ratio=,83; p=,23) signifikant verbessert. Dabei erwies sich das Ergebnis einer Subgruppenanalyse bemerkenswert, in der Patienten, die im Sinne einer Erhaltungstherapie mit BEV bis zum Progress behandelt wurden, Tab.1 Zusammenstellung von Grad-3/4-Nebenwirkungen aus Phase-II/III-Studien (19) Grad 3/4 AE (%) Bevacizumab First-Line Bevacizumab Second-Line Kabbinavar et al. Hurwitz et al. (24) Saltz et al. Giantonio et al. ML18147 (TML) Bebyp FU/LV + BEV (n=1) FU/LV + Plazebo (n=14) IFL + BEV (n=393) IFL + Plazebo (n=397) o. XELOX + BEV (n=694) o. XELOX + Plazebo (n=675) + BEV (n=287) (n=285) Bevacizumab + (n=41) (n=49) Bevacizumab + (n=92) (n=92) Hypertension * 2* 4 1 6* 2* Venöse Thromboembolie Arterielle Thromboembolie Thrombotische Ereignisse 3,4 2,5 Proteinurie 1,8,8 <1,7 4 Blutungen 5 3 3,1 2, ,4*,a, Magenperforation 2 1,5 a <1 <1 1 a 2 1 Diarrhoe Neutropenische Komplikationen a) inkludiert Grad 5 Ereignisse *statistisch signifikant 2

4 Abb.1 PFS von 9 First-Line-Phase-III-Studien mit BEV (2,22-35) 18 Monate ,5 Mo + 4,4 Mo + 2,8 Mo Oxaliplatin + Bevacizumab Nicht Unterlegenheit Nicht Unterlegenheit a b c d e f g h i Nicht Unterlegenheit Irinotecan + Bevacizumab Cap + Bev OX/Irino + Bev a) NO FOLFOX/XELOX + Avastin (n=699) on treatment vs. FOLFOX/XELOX (n=71) b) CAIRO 2 XELOX + Avastin (n=368) vs. XELOX + Avastin + Cetuximab (n=368) c) HORIZON III FOLFOX + Avastin (n=713) vs. FOLFOX + Cediranib (n=79) d) Yalcin et al. XELOX + AVASTIN XELOX + Avastin (n=61) XELOX + Avastin Xeloda + Avastin (n=61) e) MACRO XELOX + AVASTIN XELOX + Avastin (n=238) vs. XELOX + Avastin Avastin (n=238) f) Hurwitz et al. IFL + Avastin (n=42) vs. IFL (n=411) g) Pectasides et al. XELIRI + Avastin (n=143) vs. FOLFIRI + Avastin (n=142) h) AGIT MAX Capecitabine + Avastin (n=157) vs. Capecitabine (n=156) i) PACCE Oxali/Irino based + Pan + Ava vs. Oxali/Irino based + Ava das PFS um ein weiteres Monat verbessert werden konnte (7,9 vs. 1,4; Hazard-Ratio=,63; p>,1). Das OS zeigte ebenfalls eine Verbesserung von 19,9 auf 21,3 Monate (Hazard- Ratio=,89; p=,77). Selbst bei einer 5FU basierten Monotherapie konnte in der AGIT MAX eine Verbesserung des PFS von 5,7 auf 8,5 Monate (HR=,63; p<,1) gezeigt werden. In dieser drei-armigen Studien wurden Patienten mit Capecitabine vs. Capecitabine mit BEV vs. Capecitabine mit BEV und Mitomycin geprüft. Der Mytomycin-Arm brachte keine weiteren Verbesserungen (8,4 Monate). (22) In Summe wurde BEV in der Erstlinientherapie des mcrc in insgesamt neun Phase-III- und zahlreichen Phase-II-Studien in Kombination mit unterschiedlichen Irinotecan- und/oder Oxaliplatin-hältigen oder Fluoropyrimidin-hältigen Chemotherapieregimen untersucht und dessen Wirksamkeit bestätigt (2,22-35). (Abb.1) In einer weiteren Phase-III-Studie mit 829 Patienten konnte auch für die Zweitlinientherapie bei mcrc-patienten durch Zugabe von BEV zu FOLFOX-4 ein signifikant besseres PFS und OS erreicht werden (36). 4. Datenlage zur Therapiedauer mit Bevacizumab Die bereits zum Zeitpunkt der vorigen Fassung dieses Expertenstatements vorliegende Evidenz zur Frage, ob BEV bis zur Progression gegeben werden soll, lässt sich anhand der folgenden Daten darstellen. 4.1 Therapie bis zur Progression Die MACRO-Studie (multizentrisch, randomisiert, Phase-III) untersuchte 48 Patienten mit mcrc, die in der palliativen Situation noch nicht vorbehandelt waren (37). Alle Patienten erhielten zunächst sechs Zyklen (alle drei Wochen) des XELOX/BEV-Regimes (Capecitabin, Oxaliplatin, BEV). Danach erhielt eine Gruppe (n=239) XELOX/BEV weiter, die andere eine BEV-Erhaltungstherapie ohne Chemo-Partner ( BEV-Mono ), jeweils bis zur Progression. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 16 Monaten ergaben sich sowohl beim PFS als auch beim OS und der objektiven Ansprechrate keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass BEV- Mono aufgrund der niedrigen Nebenwirkungsrate eine valide Option für die Erhaltungstherapie nach XELOX/BEV-Induktion darstellen könnte. Dies könnte vor allem auch für ältere Patienten gelten. Eine Analyse von 896 Patienten 65 Jahre aus der BRITE-Kohorte zeigte, dass BEV mit First-Line-Chemotherapie auch dieser Gruppe einen Nutzen bringt, allerdings mit reduziertem medianem Überleben (38). Eine weitere Studie (NO16966) mit 1.41 Patienten verwendete ein faktorielles 2x2-Design, wobei einerseits zwei Chemotherapie-Regime (XELOX und FOLFOX), andererseits BEV mit Plazebo verglichen wurden. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Im Vergleich BEV plus XELOX/FOLFOX vs. Plazebo plus XELOX/FOLFOX zeigte sich insgesamt eine signifikante Verlängerung des PFS durch BEV (9,4 vs. 8, Monate; HR,83; p=,23), während die Verlängerung des OS keine statistische Signifikanz erreichte (21,3 vs. 19,9 Monate; p=,77). Dass die Gabe bis zur Progression mit einer Verlängerung des PFS zusammenhängt, lässt sich anhand von zwei bereits erwähnten Studien demonstrieren. In der Studie von Hurwitz et al. (2) ergab sich aus der Tatsache, dass der Großteil der Patienten unter BEV bis zur Progression therapiert wurde (mediane Therapiedauer 4,4 Wochen) im Median eine PFS-Verlängerung von 4,4 Monaten. In dieser Studie lag die Hazard-Ratio für die Reduktion des Progressionsrisikos durch die BEV-Gabe insgesamt bei,54. Da in der NO16966 (26) nur 29% der Patienten mit BEV bis zur Progression behandelt wurden, lag die mediane Behandlungsdauer im BEV-Arm bei rund 27 Wochen. In der NO Studie konnte durch BEV-Therapie eine HR von,83 für PFS erreicht werden. Bei den 29% der Patienten, die mit BEV bis zum Progress therapiert wurden, konnte jedoch eine HR für PFS von,63 erzielt werden (alle Unterschiede BEV zu Plazebo signifikant). 3

5 Tab.2 Die wichtigsten Einschlusskriterien der ML18147-Studie (39) Abb.2 Studiendesign der ML18147 (39) BEV + Standard-First- Line- (entweder Oxaliplatin oder Irinotecan) (n=82) Histologisch bestätigtes mcrc Alter 18 Jahre ECOG-Performance-Status 2 Tumorklassifikation nach RECIST Vorbehandlung mit BEV plus Standard-First-Line-Chemotherapie (inkl. Fluoropyrimidin plus entweder Oxaliplatin oder Irinotecan) Kein Kandidat für primäre Metastasektomie Keine PD unter Therapie <3 Monate Keine Progression >3 Monate nach letzter BEV-Gabe BEV in der First-Line nicht weniger als drei kontinuierliche Monate 4.2 Therapie über die Progression hinaus Wesentliche neue Daten zur Fortsetzung der BEV-Therapie nach der ersten Progression eines mcrc brachte die ML18147-Studie (39). Es handelte sich um eine offene, internationale Phase-III-Studie, die an 22 vorwiegend europäischen Zentren, u.a. auch in Österreich, durchgeführt wurde. 82 Patienten nahmen teil (Einschlusskriterien s. Tab.2). Die Patienten erhielten 1:1 randomisiert eine Second-Line-Chemotherapie entweder mit oder ohne BEV. Die BEV-Dosis betrug entweder 5mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5mg/kg alle 3 Wochen. Das Chemotherapieregime beruhte entweder auf Oxaliplatin oder Irinotecan jeweils in Kombination mit infusionalem 5-FU, abhängig von der First-Line-Therapie (es wurde jeweils auf die andere Option umgestellt) (Abb.2). Der primäre Endpunkt war das OS. Das mittlere OS unter BEV plus Chemotherapie betrug 11,2 Monate, unter Chemotherapie alleine nur 9,8 Monate (HR,81; p=,62) ab Randomisierung. Das UAW-Profil entsprach den bereits bekannten Daten (Tab.1). In einer Subgruppenanalyse hinsichtlich KRAS-Mutationsstatus zeigte sich eine signifikante Verlängerung des PFS für beide Gruppen, eine signifikante Verlängerung des OS hingegen nur für die Gruppe der KRAS-WT-Patienten (4). Der Einfluss des KRAS-Status auf das Ergebnis wurde mittels Interaktionstest überprüft und erwies sich als negativ. Damit wurde die Wirksamkeit in beiden Subgruppen (KRAS-WT, KRAS- MT) nachgewiesen (Abb.3). Auch bei einer Reihe anderer Subgruppen zeigte sich weitgehendste Konsistenz bezüglich OS- und PFS-Benefit (Abb.4) (41). Eine prospektive Phase-II-Studie (BEBYP) einer italienischen Gruppe untersuchte ebenfalls den Einsatz von BEV über die Progression hinaus beim mcrc (42). Die Teilnehmer hatten BEV plus First-Line-Chemotherapie mit einem Fluoropyrimidin-Regime (FOLFIRI, FOLFOX, FOLFOXIRI PD Randomisiert 1:1 Umstellung: Oxaliplatin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin Standard-Second-Line- (Oxaliplatin oder Irinotecan) bis PD (n=411) BEV (2,5mg/kg/Woche) + Standard-Second-Line- (Oxaliplatin oder Irinotecan) bis PD (n=49) oder 5-FU alleine) erhalten und bekamen nun randomisiert entweder Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) allein oder zusammen mit BEV. Es war geplant, 262 Patienten zu randomisieren. Der primäre Endpunkt war das PFS. Die Patientenrekrutierung wurde jedoch im Mai 212 gestoppt, nachdem die Resultate der ML18147-Studie bekannt geworden waren, weil es unethisch erschienen wäre, den Patienten nach Progression die Therapie mit BEV vorzuenthalten. Abb.3 KRAS-Subgruppenanalyse der ML18147-Studie (4) PFS in der KRAS-Gruppe KRAS-Wildtyp KRAS-Mutation Interaktionstest des KRAS-Status ist negativ (p=,4436) OS in der KRAS-Gruppe KRAS-Wildtyp KRAS-Mutation Interaktionstest des KRAS-Status ist negativ (p=,1266) 1,,8 1,,8 BEV + 1,,8 1,,8 BEV + PFS geschätzt,6,4 HR:,61 95% CI:,49,77 p<,1 (log-rank test) PFS geschätzt,6,4 HR:,7 95% CI:,56,89 p=,27 (log-rank test) OS geschätzt,6,4 HR:,69 95% CI:,53,9 p=,521 (log-rank test) OS geschätzt,6,4 HR:,92 95% CI:,71 1,18 p=,4969 (log-rank test),2,2,2,2 4,5 6,4 4,1 5,5 11,1 15,4 1, 1, Monate Monate Monate Monate N at risk BEV N at risk BEV

6 Abb.4 Subgruppenanalyse der ML18147-Studie (41) OS Kategorie Subgruppe n HR (95% CI) n HR (95% CI) Alle Alle 819,81 (,69,94) 819,68 (,59,78) Patientenpopulation AIO 26,86 (,67 1,11) 26,65 (,51,84) ML ,78 (,64,94) 559,69 (,58,82) Geschlecht Weiblich 294,99 (,77 1,28) 294,85 (,67 1,7) Männlich 525,73 (,6,88) 525,6 (,5,72) Alter <65 Jahre 458,79 (,65,98) 458,66 (,55,8) 65 Jahre 361,83 (,66 1,4) 361,71 (,57,87) ECOG-Performance-Status 357,74 (,59,94) 357,59 (,48,74) 1 458,87 (,71 1,6) 458,76 (,63,92) First-Line-PFS 9 Monate 449,89 (,73 1,9) 449,75 (,62,9) >9 Monate 369,73 (,58,92) 369,58 (,47,72) First-Line- Oxaliplatin-basiert 343,79 (,62 1,) 343,68 (,55,85) Irinotecan-basiert 476,82 (,67 1,) 476,67 (,56,81) Zeit vom letzten BEV 42 Tage 63,82 (,69,97) 63,72 (,61,85) >42 Tage 189,76 (,55 1,6) 189,56 (,41,75) Lebermetastasen Nein 592,81 (,67,97) 592,68 (,57,8) Ja 226,79 (,59 1,5) 226,68 (,52,89) Anz. d. Organe mit Metastasen 1 37,83 (,64 1,8) 37,74 (,59,94) >1 511,77 (,64,94) 511,64 (,53,77) PFS HR 1 2 HR Patienten waren bis zu diesem Zeitpunkt bereits randomisiert worden. Das PFS war in der Gruppe mit Chemotherapie plus BEV signifikant länger als unter Chemotherapie allein (6,77 vs. 4,97 Monate; p=,62). In einer hinsichtlich der Stratifizierungsfaktoren sowie Alter und Geschlecht korrigierten Analyse fand sich ebenfalls eine signifikante Verlängerung des PFS in der BEV-Gruppe (HR,7; p=,32). Bezogen auf die Verträglichkeit zeigten sich auch in dieser Studie keine neuen Sicherheitsbedenken. Die positiven Ergebnisse der ML18147-Studie konnten damit in einer zweiten prospektiven randomisierten Studie bekräftigt werden. Untermauert werden diese Ergebnisse von älteren Daten aus zwei prospektiven observationellen Kohortenstudien (BRITE (43), ARIES (44)), die zwar von der Beweiskraft her schwächer waren als randomisierte, kontrollierte Studien, andererseits jedoch den Vorteil haben, der klinischen Praxis eher entsprechendes Patientenkollektiv zu erfassen und somit der klinischen Realität näher zu kommen. Diese Daten dienten als Rationale für die Durchführung von ML18147 und BEBYP. 5. Internationale Empfehlungen 5.1 Erhaltungstherapie Zu einer BEV-Monotherapie zwecks Erhaltung einer mittels Chemotherapie + BEV erzielten Remission oder Krankheitsstabilisierung sagen die aktuellen ESMO-Leitlinien, dass die Datenlage für eine Empfehlung noch nicht ausreichend ist (45). Gleiches trifft für die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) zu (46). 5.2 Über die Progression hinaus Die ESMO-Guidelines sprechen klar aus, dass die Fortsetzung einer BEV-Therapie über die Progression hinaus mit Wechsel des Chemotherapie-Partners das OS in der Second-Line nach Progression unter First-Line-BEV plus Chemotherapie verlängert (45). Auch die NCCN-Leitlinien empfehlen bei mit BEV in der First-Line behandelten Patienten eine Therapie nach der Progression mit je nach Vorbehandlung FOLFIRI ± BEV, Irinotecan ± BEV, FOLFOX ± BEV oder CapeOX ± BEV (46). 6. Zusammenfassende Empfehlung der Autoren Aufgrund der Datenlage ist die Zulassung für die Fortführung von BEV über den Progress hinaus seitens EMEA mit erfolgt. Basierend auf den vorher angeführten Daten besteht ausreichende Evidenz, dass bei mcrc die Gabe von BEV in Kombination mit Chemotherapie bis zur Progression in der Erstlinientherapie und darüber hinaus (bis zur Progression in der Second-Line) das progressionsfreie und das Gesamtüberleben verlängert. Falls in einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit BEV der Chemotherapieanteil nicht bis zur Progression fortgeführt werden kann, erachtet das Panel aufgrund der vorliegenden Daten eine Fortsetzung von BEV, idealerweise in Kombination mit Capecitabine, als wirksame und verträgliche Behandlungsoption. Bei Patienten, die länger als drei Monate unter BEV-Therapie progressionsfrei waren und BEV gut vertragen haben, hält das Panel die Fortsetzung des Antikörpers in der Zweit-Linie für einen sinnvollen Therapiealgorithmus (Abb.5). Abb.5 Möglicher Therapiealgorithmus Bevacizumab + Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierte Chemotherapie PD 1 Bevacizumab + Wechsel des Chemotherapie-Backbones PD 2 EGFR-Inhibitor + Irinotecan PD 3 Regorafenib Quelle: Vortrag Univ.-Prof.Dr. Eisterer, mcrc Advice Meeting,

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Oral Presentation (33) Stathopoulos G et al., Chemotherapy with or without Bevacizumab in advanced colorectal cancer: A Phase III trial. ESMO 21. Poster #66 (34) Kabbinavar FF et al., Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25; 23(16): (35) Kabbinavar FF et al., Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 25; 23(16): (36) Giantonio BJ et al., Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin () for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E32. 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Anwendungsgebiete: Avastin (Bevacizumab) wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin- Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet. Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften. Avastin wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet. Avastin wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet. Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile. - Überempfindlichkeit gegen CHO- Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper. - Schwangerschaft (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit ). Liste der sonstigen Bestandteile: α,α-trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 2, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper; ATC-Code: L1X C7. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. IMPRESSUM: Experten Statement ist eine Publikation von MEDahead, Gesellschaft für medizinische Information m.b.h., A-17 Wien, Seidengasse 9/Top 1.3, office@medahead.at. Für den Inhalt verantwortlich: MEDahead. Redaktion: Dr. Norbert Hasenöhrl. Hinweis: Die in dieser Publikation dargestellten Empfehlungen stellen das Wissen und die Erfahrungen der teilnehmenden Ärzte dar. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten entnehmen Sie bitte der aktuellen österreichischen Fachinformation. Trotz sorgfältiger Prüfung übernimmt der Medieninhaber keinerlei Haftung für inhaltliche oder drucktechnische Fehler. 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