Pubertät und Pubertätsstörungen

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1 Pubertät und Pubertätsstörungen S. Heger a * und O. Hiort b a III, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Deutschland b Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Klinik f ur Kinder- und Jugendmedizin, L ubeck, Deutschland 1 Normale Pubertätsentwicklung 1.1 Einleitung Die Pubertät ist eine wichtige Entwicklungsphase des Lebens, in der der Mensch tief greifende körperliche, kognitive und psychosoziale Veränderungen durchläuft. Die körperlichen Veränderungen, die die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und Ausreifung der Reproduktionsfunktion umfassen, werden durch die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse hervorgerufen. Die kognitiven, psychosozialen und damit verbundenen emotionalen Veränderungen sind Folge von strukturellen und funktionellen Reifungsprozessen innerhalb des zentralen Nervensystems. Umwandlungsprozesse im Bereich des Cortex praefrontalis, einem Hirnareal, das Impulsivität und Affektivität steuert, erfolgen in der Adoleszenz und setzt sich bis zum Ende der 2. Lebensdekade fort, also erheblich länger als die körperlichen Veränderungen. Das Gehirn Jugendlicher ist in dieser Zeit nur eingeschränkt fähig auf Stress zu reagieren und affektive Komponenten unter Belastung zu modulieren. 1.2 Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse Grundlagen Die Pubertät wird durch eine Aktivitätsänderung der Gonadotropin-releasing-Hormon-Neurone (Gonadotropin-releasing-Hormon: GnRH) initiiert. Etwa dieser hochspezialisierten Nervenzellen befinden sich im Hypothalamus und synthetisieren das Dekapeptid GnRH, welches im Bereich der Eminentia mediana uber das portale Blutgefäßsystem zur Adenohypophyse gelangt (Kap. Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen). Die Aussch uttung von GnRH erfolgt zunächst nachts und mit Fortschreiten der Pubertät auch tags uber in pulsatiler Weise. Im Hypophysenvorderlappen werden durch GnRH die Gonadotropine Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) stimuliert. Über das periphere Blutgefäßsystem gelangen LH und FSH zu den Gonaden, wo sie die Synthese und Sekretion der Steroidhormone Testosteron, Östradiol und Progesteron regulieren, die letztendlich zur Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale f uhren. Im Verlauf der Pubertätsentwicklung wird die hypothalamisch-hyphophysär-gonadale Achse (HHG-Achse) uber negative und positive R uckkopplungsmechanismen auf sowohl hypothalamischer, hypophysärer als auch gonadaler Ebene gesteuert. Die gonadalen Steroide, aber auch die gonadalen Peptide, wie Inhibin aus den Sertoli-Zellen der Hoden und Granulosazellen der Ovarien spielen hierbei eine Rolle (Abb. 1) Embryonale Entwicklung der GnRH-Neurone Während der Embryonalentwicklung wandern die GnRH-Neurone von der olfaktorischen Plakode entlang des vomeronasalen Kompartiments durch die Lamina cibrosa in das zentrale Nervensystem (ZNS). Ihre endg ultige Position im medialen basalen Hypothalamus haben sie etwa in der 9. * heger@hka.de Seite 1 von 24

2 Zentrales Nervensystem Transkriptionelle Regulation: Oct-2, TTF-1, EAP-, etc. GnRH-neuronales Netzwerk: KiSS1, TAC3, Glut, GABA, Astrogliazellen etc. Hypothalamus GnRH Neuron Hypophyse LH FSH LH FSH Hoden Leydig-Zelle Sertoli-Zelle Theca-Zelle Granulosa-Zelle Ovar Testosteron Inhibin Testosteron Östradiol Inhibin Rückkopplung Abb. 1 Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse bei Jungen und Mädchen Schwangerschaftswoche erreicht. Im Hypothalamus angekommen, erstrecken sich die Zellkörper der GnRH-Neurone hauptsächlich uber den Bereich des Nucleus arcuatus, Nucleus ventromedialis, Nucleus dorsomedialis und der Fornix. Die neurosekretorischen Axone der GnRH-Neurone befinden sich im Bereich der Eminentia mediana, wo sie Anschluss an das portale Blutkreislauf erhalten. Die Migration der GnRH-Neurone wird durch verschiedene Adhäsionsmolek ule und Wachstumsfaktoren gesteuert. Mutationen in den hieran beteiligten Genen f uhren zum sog. Kallmann-Syndrom und hypogonadotrophen Hypogonadismus (Kap. Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen) Fetale und postnatale Aktivität der GnRH-Neurone Die Entwicklung eines funktionsfähigen HHG-Regelkreises beginnt intrauterin. Schon fr uh, in der 12. Schwangerschaftswoche, gewinnen die Axone der GnRH-Neurone Anschluss an das portale Blutgefäßsystem und beginnen in rhythmisch pulsatiler Weise GnRH zu sezernieren. Dieser Prozess erreicht in der Mitte der 2. Schwangerschaftshälfte sein Maximum und wird dann zunehmend durch plazentare und m utterliche Steroide gehemmt (negatives Feedback). Postnatal fällt diese Suppression abrupt weg und es werden hypophysäre Gonadotropine und demzufolge gonadale Steroide ausgesch uttet. Diese Phase der sog. Minipubertät kann bei Jungen bis zu 6 Monate und Mädchen bis zu 2 Jahre andauern. Gelegentlich kann es bei Mädchen aufgrund des Wegfalls der plazentaren Steroide postnatal zu Vaginalblutungen kommen. Es werden Östradiol- bzw. Testosteronspiegel gemessen, die im unteren Referenzbereich f ur Erwachsene liegen können. Unter dem Einfluss dieser Hormone kommt es zum Descensus testis, zur Differenzierung der Gonozyten in Spermatogonien und Umwandlung der fetalen in juvenile Leydig-Zellen beim Jungen, sowie zur Reifung der Ovarien beim Mädchen (Abb. 2). Seite 2 von 24

3 LH Testosteron 3. Trimemon intrauterin Gonozyten Monate Jahre Fetale Spermatogonien Spermatozyten Spermatiden LH Östradiol Oogonien 3. Trimemon intrauterin Oozyten Monate Jahre Follikelreifung Abb. 2 Chronologischer Verlauf der Gonadenreifung. (Adaptiert nach Hadziselimovic und Herzog 1990) Die Minipubertät wird gefolgt von einer hormonellen Ruhephase während der Kindheit, in der die Sekretion von Gonadotropinen und Sexualhormonen auf ein sehr niedriges Niveau heruntergeregelt wird mit vereinzelten LH-Pulsen und niedrigen Konzentrationen von Östradiol Reaktivierung und neuroendokrine Regulation der GnRH-Sekretion Zu Beginn der Pubertät findet ein Aktivitätsanstieg der GnRH-Neurone statt, der auf eine Zunahme der neuronalen Aktivität des ZNS, des sog. Central Drive zur uckgef uhrt wird. Infolgedessen nimmt zunächst nachts und später auch tags uber die GnRH-Pulsfrequenz zu, die nachfolgend eine pulsatile Aussch uttung der Gonadotropine LH und FSH hervorrufen. Zwei gegensätzliche Systeme initiieren dieses Ereignis: Zum einen wird ein Verlust der tonischen, transsynaptischen, vorwiegend Gamma-Aminobuttersäure (GABA) vermittelten Inhibition postuliert, zum anderen nimmt man an, dass stimulierende/aktivierende Einfl usse auf die GnRH-Neurone zunehmen. Aktivierende Neurotransmitter sind Glutamat, Norepinephrin und insbesondere Kisspeptin, aber auch durch Botenstoffe, die von Astrogliazellen produziert werden (Abb. 1). Die inhibitorische transsynaptische Regulation der GnRH-Neurone wird hauptsächlich durch GABA bewerkstelligt. GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Hypothalamus. Nahezu 50 % aller synaptischen Kontakte im Hypothalamus sind GABAerg. Aber auch Opioide hemmen die pulastile Aussch uttung von LH. Glutamat ist ein wichtiger Neurotransmitter der exzitatorischen transsynaptischen Kommunikation im Hypothalamus. Erhöhung des glutamatergen Einflusses im Hypothalamus f uhrt sowohl zur Steigerung der GnRH-Sekretion als auch zur vorzeitigen Pubertätsentwicklung, wie Tierexperimente belegen. Von zentraler Bedeutung f ur die GnRH-neuronale Regulation ist aktuell Kisspeptin, ein aus 54 Aminosäuren bestehendes Peptid, f ur das das KISS1-Gen auf Chromosom 1q32 kodiert. Seite 3 von 24

4 Zahlreiche Publikation belegen, dass Mutationen im KISS1-Gen und dem entsprechenden Rezeptorgen (GPR54, Chr. 19p13) zu Störungen der Pubertätsentwicklung beim Menschen f uhren können. Urspr unglich wurde das KISS1-Gen wegen seiner antimetastatischen Effekte als Tumorsuppressorgen beschrieben. Neben neuronalen transsynaptischen Einfl ussen besitzen auch Astrogliazellen einen erheblichen Einfluss auf die GnRH-neuronale Funktion. Diesem Zellsystem wurde f ur lange Zeit eine passive Rolle im zentralen Nervensystem zugeschrieben, die sich auf Ernährungs- und St utzfunktionen des neuronalen Netzwerks beschränkte. Heute weiß man jedoch, dass Astrozyten zu weit mehr in der Lage sind. Um Informationen sowohl produzieren als auch prozessieren zu können, sind sie mit einer Vielzahl von Rezeptoren f ur Neurotransmitter ausgestattet und fähig, selbst neuroaktive Substanzen, wie Glutamat, Prostaglandin E 2, Adenosintriphosphat, Calcium und Wachstumsfaktoren zu bilden. Astrogliazellen regulieren die GnRH-Neuronenfunktion uber 2 Mechanismen. Zum einen kommunizieren sie direkt mit GnRH-Neuronen, zum andern steuern sie die GnRH-Sekretion im Bereich der Eminentia mediana durch plastisch-morphologische Veränderungen, die von modifizierten glioependymalen Zellen, den sog. Tanyzyten, bewerkstelligt werden. Hierbei nehmen die tanyzytischen Endf ußchen Kontakt mit dem portalen Gefäßbett auf und bilden eine mechanische Barriere, die verhindert, dass GnRH- Nervenendigungen Kontakt zum portalen Blutgefäßsystem erhalten. Um die Sekretion von GnRH in das portale Blutgefäßsystem zu ermöglichen, ziehen sich die Endf ußchen zur uck und die Axone der GnRH-Neurone erhalten direkten Kontakt mit den Kapillaren Übergeordnete transkriptionelle Regulation der GnRH-Sekretion Es wird postuliert, dass die neuroendokrinologische Regulation der GnRH-Neuronenfunktion und somit des Pubertätsbeginns von hierarchisch ubergeordneten Zentren auf Transkriptionsebene, gesteuert wird (Abb. 1). Mittels Microarray-Studien wurden einige potenzielle Kandidaten identifiziert. Einer von ihnen ist Oct-2, ein Transkriptionsfaktor, der während Embryonalentwicklung im gesamten Prosencephalon, postnatal jedoch nur noch im Diencephalon exprimiert wird. Da das Oct-2-Protein hauptsächlich in Astrogliazellen nachweisbar ist, scheint Oct-2 die Expression von Genen in Astrogliazellen zu steuern. Ein weiterer, f ur die GnRH-Neuronenfunktion bedeutsamer Transkriptionsfaktor ist TTF-1 (thyroid transcription factor 1, NKX2.1). Er gehört zur Gruppe der Homeoboxgene. TTF-1 steuert die Entwicklung des Dienzephalons und wird postnatal sowohl von einigen Nerven- als auch Gliazellen im Hypothalamus exprimiert. Zu diesen gehören GnRH-Neurone, enkephalinerge Neurone und Tanyzyten im Bereich der Eminentia mediana. Ein weiterer Transkriptionsfaktor ist enhanced at puberty-1 (EAP-1). Das EAP-1-Gen kodiert ein nukleäres Protein mit transkriptioneller Aktivität. Wie TTF-1 stimuliert auch EAP-1 die Expression von Genen, die den Pubertätsbeginn fördern, und inhibiert die Expression von Genen, die diesen Prozess hemmen. 1.3 Einflussfaktoren auf die Pubertätsentwicklung Metabolische Komponenten Der Einfluss metabolischer Ursachen auf den Pubertätszeitpunkt wird durch die Ernährungshypothese nach Frisch und Revelle von 1970 unterst utzt. Diese besagt, dass ein kritisches Mindestgewicht f ur das Einsetzen der Menarche erforderlich ist. Es liegt somit nahe, dass das zentrale Nervensystem Informationen uber den Ernährungs- und Gewichtszustand des Individuums aus der Peripherie erhalten muss. Es besteht mittlerweile kein Zweifel daran, dass Leptin, ein Hormon des Fettgewebes, fakultativ f ur den Pubertätsbeginn ist. Sein Rezeptor wird zudem im ZNS exprimiert. Leptin ist in der Lage, Neurotransmitter, die f ur die GnRH-neuronale Funktion bedeutsam sind, zu modulieren und so die Seite 4 von 24

5 reproduktive Achse zu modifizieren. Klinisch resultiert ein schwerer Leptinmangel in Übergewicht und Infertilität. Zusätzlich zu Leptin scheinen Wachstumsfaktoren, insbesondere insulin-like growth factor-1 (IGF1), den Pubertätsbeginn zu beeinflussen. IGF1 wird in der Leber, aber auch im zentralen Nervensystem synthetisiert. Das Ausschalten der Expression von IGF1-Rezeptoren in GnRH-Neuronen im Mausmodell f uhrt zu einem verzögerten Pubertätsbeginn sowohl bei männlichen als auch weiblichen Tieren. Patienten mit extrem niedrigen Wachstumsfaktoren, wie Patienten mit Laron-Syndrom, weisen ebenfalls einen verzögerten Pubertätsbeginn auf. Insulin uberwindet durch aktive Transportmechanismen die Blut-Hirn-Schranke und gelangt somit in das ZNS. Es wirkt als Sättigungssignal im Hypothalamus und scheint dort zusätzlich die Reproduktionsfunktion zu beeinflussen. Dies legen tierexperimentelle Arbeiten nahe. Mäuse, in deren Neuronen der Insulinrezeptor nicht exprimiert wird, zeigen aufgrund eines zentralen Hypogonadismus eine verminderte Spermatogenese und ovarielle Follikelreifung. Es bestehen erste Hinweise darauf, dass Insulin, wie IGF1, einen permissiven Effekt auf die Auslösung des Pubertätsbeginns haben könnte Genetische Komponenten Schätzungsweise % des Pubertätsbeginns werden genetisch determiniert. Sie beginnt fr uher bei Kindern, deren M utter ein fr uhes Menarchealter hatten, die ein niedriges Geburtsgewicht oder eine rasche Gewichtszunahme und Übergewicht im Säuglingsalter und der fr uhen Kindheit aufweisen. Im Jahr 2009 haben vier genomweite Assoziationsstudien gezeigt, dass eine Variante im LIN28B-Gen (6q21) das Menarchealter um einige Wochen nach vorn oder hinten verlagert. LIN28B ist an der Prozessierung sog. microrna beteiligt und kontrolliert somit ganz wesentlich das Tempo der somatischen Entwicklung. Neueste klinische Studien an Patienten mit konstitutioneller Verzögerung der Pubertät und des Wachstums zeigen Varianten im LIN28B-Gen Umweltfaktoren Ein vorzeitiger Pubertätsbeginn wird bei Kindern beobachtet, die aus Entwicklungsländern adoptiert werden. Der Grund hierf ur ist unklar. Der Nachweis von Pestiziden im Serum bei aus Entwicklungsländern stammenden und in Industrieländern aufwachsenden Mädchen mit zentraler Puberts praecox sowie in einigen Ländern beobachteter fr uherer Pubertätsbeginn haben eine Diskussion in Gang gesetzt, die hormonell aktive Substanzen (sog. endokrine Disruptoren) f ur diesen zeitlichen Trend verantwortlich machen. Bisher kann jedoch hierzu kein eindeutiges Statement abgegeben werden. 1.4 Normaler Beginn der Pubertätsentwicklung Querschnittuntersuchungen aus den 1960er-Jahren haben die normale Zeitspanne des Pubertätsbeginns, also das Alter bei dem 95 % der Kinder Tanner-Stadium 2 erreichen, als den Zeitraum zwischen 8 und 13 Jahren bei Mädchen und 9,5 14 Jahren bei Jungen ermittelt. Bis Mitte des zwanzigsten Jahrhunderts wurde eine Abnahme des Menarchealters in den meisten industrialisierten Ländern beobachtet, der als sog. säkularer Trend die verbesserten sozioökonomischen Verhältnisse, die bessere Hygiene und medizinische Versorgung widerspiegelte. In den 1990er-Jahren beobachteten jedoch zwei US-amerikanische Studien ein Fortsetzen des säkularen Trends, insbesondere bei afro-amerikanischen Mädchen und forderten, die Grenzen f ur den normalen Pubertätsbeginn entsprechend anzupassen. Dieser Trend lässt sich in den Europäischen Studien nicht oder nur in abgemilderter Form nachweisen. Viele dieser Studien weisen zudem methodische Probleme auf, da körperliche Untersuchungen der Kinder oder orchidometrische Messungen des Hodenvolumens nicht durchgef uhrt werden konnten, oder die Angaben auf Selbstauskunft beruhten. In einer dänischen Untersuchung, durchgef uhrt an knapp 1000 Mädchen und 1500 Jungen, Seite 5 von 24

6 Abb. 3 a c Pubertätsstadien nach Tanner. a Brustentwicklung, b Pubesbehaarung beim Mädchen, c Pubesbehaarung und Genitalentwicklung beim Jungen. Beschreibung siehe Text wurde jedoch eine Vorverlagerung der Thelarche bei Mädchen um knapp 1 Jahr im Mittel gegen uber den 1990iger Jahren beobachtet. Das Menarchealter, Sexualhormon- und LH-Spiegel waren unverändert. F ur Deutschland gibt es derzeit keine Daten, die den exakten Pubertätsbeginn f ur Jungen und Mädchen festlegen. Lediglich das Menarchealter wurde im Rahmen des Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGS), durchgef uhrt durch das Robert-Koch-Institut von Mai , ermittelt. Erstmals wurden umfassend bundesweit Reifemerkmale von Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 17 Jahren erhoben. Es nahmen Probanden teil (8656 Mädchen und 8985 Jungen). Eine körperliche Untersuchung erfolgte jedoch nicht. Das Menarchealter lag im Mittel bei 12,8 Jahren und ist somit quasi unverändert seit den letzten 25 Jahren. Zusammenfassend kann postuliert werden, dass f ur den europäischen Raum eine Vorverlagerung des Alters bei Brustentwicklung, jedoch nicht des Menarchealters beobachtet wird. Diese fr uhe Thelarche scheint unabhängig von Gonadotropinen zu sein. Ob dies langfristig den gesamten Pubertätsprozess betrifft und welche Konsequenzen sich f ur die Gesundheit der Kinder daraus ergibt, bleibt jedoch abzuwarten. Seite 6 von 24

7 1.5 Körperliche Veränderungen Physiologie Die Einteilung der Pubertätsstadien erfolgt nach Tanner und beschreibt die Entwicklung von Pubesbehaarung (P) und Brustentwicklung (B) beim Mädchen und Genitalentwicklung beim Jungen vom präpubertären Zustand (1) bis zur vollen Ausprägung des Merkmals (5 oder 6; Abb. 3) (Übersichten). Brustentwicklung (B) nach Tanner (Abb. 3a) B 1 Vorpubertär: Keine Brustdr use tastbare, die Brustwarze ist nicht vorgewölbt. B 2 Pubertätsbeginn: Die Brustknospe entwickelt sich, Brustdr usengewebe ist unter der Mamille tastbar; die Areola ist leicht vergrößert. B 3 Die Brust beginnt sich zu wölben, das Dr usengewebe ist größer als die Areola. B 4 Die Brustgröße nimmt zu, Mamille und Areola heben sich von der Brustkontur ab. B 5 Erwachsen: Die Brust erreicht ihre Endgröße, die Areola bildet eine Ebene mit der Brustkontur, die Mamille steht hervor. Entwicklung der Schambehaarung (Pubesbehaarung, P) nach Tanner (Abb. 3b, c) P1 Vorpubertär: Keine echte Behaarung im Schambereich, nur feines Flaumhaar. P2 Wenige lange, pigmentierte Haare auf den äußeren Schamlippen beim Mädchen, bzw. an der Basis des Penis und des Skrotums beim Jungen. P3 Die Schambehaarung wird kräftiger, gekräuselt und dunkler und breitet sich weiter aus. P4 Ausbreitung der Schambehaarung uber die Mons pubis. P5 Erwachsen: Ausbreitung der Schamhaare uber Schenkel und horizontal bis zur Linea alba. P 6 Weitere dreieckförmige Ausdehnung der Schambehaarung auf der Linea alba gegen den Nabel hin. Dieses Stadium wird von 80 % normaler Männer, aber auch von 10 % normaler Frauen erreicht. Genitalentwicklung (G) nach Tanner (Abb. 3c) G 1 Vorpubertär: Das Testesvolumen ist kleiner als 3 ml; der Penis ist klein. G 2 Pubertätsbeginn: Das Hodenvolumen ist größer als 3 ml; die Haut des Skrotums wird rötlicher und erweitert sich; unveränderte Penislänge. G 3 Weitere Vergrößerung des Hodens (6 12 ml); das Skrotum vergrößert sich weiter; die Penislänge nimmt zu. G4 Hodenvolumen zwischen 12 und 20 ml; das Skrotum wird größer und dunkler; die Penisgröße nimmt in Umfang und Länge zu, Entwicklung der Glans. G 5 Erwachsen: Skrotum und Penis sind ausgewachsen, Hodenvolumen entspricht dem eines Erwachsenen. Mädchen Beim Mädchen ist der Beginn der Pubertät durch das Wachstum der Brustd usen (Thelarche) in einem Alter von etwa 11 Jahren (9 14 Jahre) gekennzeichnet (Tanner Stadium B2, Hervorwölbung der Brustwarze und Tasten eines kleinen Dr usenkörpers unterhalb der Mamille). Wird als erstes Seite 7 von 24

8 Knaben Mädchen Stimmbruch Wachstumsschub PH5 nach Tanner PH4 nach Tanner PH3 nach Tanner PH2 nach Tanner G4 nach Tanner G4 nach Tanner G3 nach Tanner G2 nach Tanner Jahre Menarche Wachstumsschub B5 nach Tanner B4 nach Tanner B3 nach Tanner B2 nach Tanner PH5 nach Tanner PH4 nach Tanner PH3 nach Tanner PH2 nach Tanner Jahre Abb. 4 Zeitlicher Verlauf der Pubertätsstadien bei Mädchen und Jungen. (Adaptiert nach Largo und Prader 1983) Pubertätszeichen eine Pubesbehaarung beobachtet, die in einem durchschnittlichen Alter von 10,5 Jahren (8 13 Jahre) auftreten kann, so unterliegt sie meist dem Beginn der Produktion von Androgenen aus der Nebenniere (Adrenarche) und nicht der Bildung von Sexualsteroiden aus den Ovarien. Innerhalb von ca. 2 Jahren nach Beginn der Brustentwicklung, also im Alter von etwa 13 Jahren (11,5 16 Jahre), tritt die erste Regelblutung (Menarche) auf. Zunächst sind die Menstruationszyklen anovulatorisch, und erst am Ende der Pubertät kommt es im Zyklus zum Eisprung (Abb. 4). Der Pubertätswachstumsschub tritt beim Mädchen im Alter von etwa 12 Jahren auf. Jungen Bei den meisten Jungen ist die Vergrößerung des Hodenvolumens auf >3 ml das erste Zeichen der einsetzenden Pubertät. Diese tritt im Mittel im Alter von 12 Jahren (10 14 Jahre) ein. Subjektiv wird jedoch von vielen Jungen ebenfalls die Pubesbehaarung, die in dem meisten Fällen mit 6 Monaten Verzögerung (9 15 Jahre) auftritt, als erstes Zeichen der Pubertät wahrgenommen (Abb. 4). Ein weiteres Charakteristikum dieser Entwicklungsphase ist der Pubertätswachstumsschub. Er wird durch eine vermehrte Sekretion und Wirkung von Wachstumshormon infolge des Anstiegs der Östrogene und Androgene hervorgerufen. Der Pubertätswachstumsschub tritt beim Jungen mit etwa 14 Jahren auf. Der Stimmbruch setzt bei Jungen mit etwa 15 Jahren (12 17 Jahre) ein. Beim Mädchen und beim Jungen bewirken Östrogene den Verschluss der Epiphysenfugen. 2 Konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Entwicklung Definition Die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV) stellt eine Normvariante der körperlichen Entwicklung mit einer Verzögerung von Längenwachstum, Pubertätsbeginn und Pubertätsverlauf dar. Ätiologie und Pathogenese Die Ursachen der verzögerten körperlichen Entwicklung sind unklar. Jungen sind in etwa doppelt so häufig betroffen wie Mädchen. Es besteht eine deutliche familiäre Häufung, Familienmitglieder von 80 % der Jungen und 75 % aller Mädchen weisen ebenfalls eine Seite 8 von 24

9 KEV auf. Ein Vererbungsmodus konnte jedoch bisher nicht identifiziert werden. Minimale Abweichungen in der Regulation des GnRH-neuronalen Netzwerkes und der Funktion der Hypophyse werden als Ursache diskutiert. Zusätzlich finden sich bei Jugendlichen mit KEV diskrete metabolische Veränderungen, wie erniedrigte Leptinspiegel und eine erhöhte Insulinsensitivität, die als permissive Faktoren f ur den Pubertätsbeginn gelten. Klinische Symptome Patienten mit KEV benötigen einen erhöhten Zeitbedarf bis zum Abschluss von Längen- und Pubertätsentwicklung und beginnen mit der Entwicklung später. Sie sind in der Regel klein, wachsen häufig mit niedrig-normaler Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb der 3. Perzentile, Pubertätszeichen treten verzögert auf, das Knochenalter ist gegen uber dem chronologischen Alter retardiert, entsprechen jedoch dem Pubertätsstadium. Nach Abschluss des Längenwachstums wird eine normale Erwachsenengröße erreicht, die jedoch in der Regel im unteren Drittel des genetischen Zielgrößenbereichs liegt. Diagnose Bei nach unten perzentilenabweichendem Wachstumsverlauf kann bei der KEV ein Wachstumshormonmangel durch die ublichen Stimulationstests ausgeschlossen werden. Die Gonadotropine sind in der Regel f ur das Alter niedrig und erlauben keine Unterscheidung zwischen einer KEV und einem idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH). Zur Diskriminierung kann ein Stimulationstest mit einem lang anhaltendem GnRH-Analogon (Buserelin, Nafarelin, Triptorelin, Leuprorelin) verwendet werden. Gegebenenfalls kann auch die Bestimmung von Inhibin B zur Diskriminierung von KEV und IHH hilfreich sein. Bei Patienten mit einer KEV steigt LH signifikant an, bei Vorliegen eines hypogonadotropen Hypogonadismus zeigt sich ein nur geringer Anstieg. In manchen Fällen kann jedoch erst nach spontanem Einsetzen und normalem Verlauf der Pubertät sowie Erreichen einer Endlänge im genetischen Zielgrößenbereich die Diagnose der KEV retrospektiv als gesichert gelten. Therapie Da es sich um eine Normvariante der Entwicklung handelt, ist eine Therapie nicht erforderlich. Bei erheblichem Leidensdruck, insbesondere bei männlichen Patienten, kann jedoch eine vor ubergehende Intervention sinnvoll sein. Die kurzzeitige intramuskuläre (Testosteronenanthat mg alle 4 Wochen f ur 4 6 Monate) oder perkutane Gabe von Testosterongel (im Versuchsstadium) f uhren zum ersten, psychologisch wichtigen Auftreten von Pubertätszeichen und können durch ihre Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse den spontanen Pubertätsbeginn triggern. Das Ansprechen auf diese Therapie ist allerdings sehr unterschiedlich. Das Gleiche gilt f ur die Anwendung oraler Östrogene bei Mädchen mit KEV und entsprechendem Leidensdruck. F ur die Anwendung von Wachstumshormon ohne nachgewiesenen Wachstumshormonmangel bei Patienten mit KEV gibt es keine Indikation. Therapiestudien haben gezeigt, dass durch eine solche Behandlung die Erwachsenengröße nicht positiv beeinflusst werden kann. 3 Verzögerte oder ausbleibende Pubertätsentwicklung (Pubertas tarda) Definition Unter Pubertas tarda versteht man beim Mädchen das Fehlen von sekundären Geschlechtsmerkmalen im Alter von 13,5 Jahren und Ausbleiben der Menarche im Alter von 15 Jahren, sowie einen verzögerten Zeitbedarf von den ersten Pubertätszeichen (B2) bis zur Menarche von mehr als 5 Jahren oder einem Stillstand der Pubertätsentwicklung von mehr als 18 Monaten. Beim Jungen spricht man von einer Pubertas tarda, wenn keine sekundären Geschlechtsmerkmale im Alter von 15 Jahren aufgetreten sind, f ur das Durchlaufen der Pubertät mehr als 5 Jahre benötigt werden oder es zum Pubertätsstillstand f ur mehr als 18 Monate kommt. Seite 9 von 24

10 Ätiologie und Pathogenese Die Ursachen der Pubertas tarda sind vielfältig (Abb. 5). Neben endokrinen und chromosomalen Störungen f uhren schwere Allgemeinerkrankungen, Mangelernährung, körperliches Übertraining und Drogenabusus zum Ausbleiben der Pubertät (Tab. 1). Liegt die Störung im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse, so spricht man von einer zentralen Störung, die Serumkonzentrationen von Gonadotropinen und peripheren Sexualsteroiden sind niedrig (hypogonadotroper Hypogonadismus). Liegt die Störung primär im Bereich der Gonaden, so ist der R uckkopplungsmechanismus zwischen Gonaden und Hypothalamus/Hypophyse gestört. Die Serumkonzentrationen von LH und FSH sind signifikant erhöht (hypergonadotroper Hypogonadismus). Hypogonadismus / Pubertas tarda Vorrübergehende Störung Bleibende Störung Konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Entwicklung (KEV) Hypothalamische (tertiäre) / hypophysäre (sekundäre) Störung GONADALE (PRIMÄRE) STÖRUNG Abb. 5 Ursachen des kindlichen Hypogonadismus Tab. 1 Differenzialdiagnose des hypogonadotropen Hypogonadismus bei Mädchen und Jungen Ursachen Störung/Krankheit Endokrine Ursachen Isolierter Gonadotropinmangel Kallmann-Syndrom Hypothyreose Steroidexzess Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia Tumoren Kraniopharyngeom Germinom Intrakranielle Keimzelltumoren Optikusgliom Astrozytom Hypophysentumoren Prolaktinom Infiltrative Erkrankungen Langerhans-Zell-Histiozytose Hämochromatose, andere Speicherkrankheiten Postinfektiöse Erkrankungen Gefäßprozesse Fehlbildungen Septooptische Dysplasie (De-Morsier-Syndrom) Trauma, Operation, Bestrahlung Chronische Erkrankungen Niereninsuffizienz, Zystische Fibrose, chronisch entz undliche Darmerkrankungen Funktionell Übergewicht, Anorexia nervosa, Stress, Leistungssport Syndromal Prader-Willi-Syndrom Biedl-Bardet-Syndrom Taubheit-Hypogonadismus-Syndrom etc. Seite 10 von 24

11 Diagnose Die Diagnose lässt sich durch die Messung der Sexualsteroide im peripheren Blut sichern. Sind diese erniedrigt, erlaubt die Bestimmung der Gonadotropine LH und FSH eine weitere Unterteilung in hypogonadotropen Hypogonadismus, ausgehend von Störungen im Hypothalamus oder der Hypophyse (sekundärer und tertiärer Hypogonadismus), und in hypergonadotropen Hypogonadismus, der durch Funktionsstörung der Gonaden (primärer Hypogonadismus; Abb. 5) verursacht wird (Übersichten). Ursachen des hypergonadotropen Hypogonadismus beim Jungen Genetische Ursachen Klinefelter-Sydrom (XXY), XYY-Sydrom, XX-Mann-Sydr., Noonan-Sydrom Gemischte Gonadendysgenesie (45,XO/46,XY) LH-Rezeptor Mutationen Testosteronbiosynthesedefekt (z. B. 17a-Hydroxylasemangel) 5a-Reduktasemangel partielle Androgenresistenz Autoimmunbedingt polyglanduläre Insuffizienz Angeborene bilaterale Anorchie (vanishing testes) Erworbene Anorchie (Trauma, Torsion, Operation) Infektion, Noxen (Orchitis, Strahlen; Medikamente) Insuffizienz bei chronischen Systemerkrankungen Tumoren (Seminom) Polysymptomatische Dysmorphiesyndrome Ursachen des hypergonadotropen Hypogonadismus beim Mädchen Genetische Ursachen Ullrich-Turner Syndrom, Trisomie 15 Gemischte Gonadendysgenesie (45,XO/46,XY) LH-Rezeptor Mutationen FSH-Rezeptor Mutationen Steroidbiosynthesedefekt (z. B.17a-Hydroxylasemangel) Autoimmunbedingt polyglanduläre Insuffizienz Primäre Ovarialinsuffizienz Erworben (Trauma, Torsion, Operation) Infektion, Noxen (Bestrahlung; Medikamente Insuffizienz bei chronischen Systemerkrankungen Tumoren 3.1 Hypogonadotroper Hypogonadismus Definition Die Produktion der Sexualhormone unterbleibt aufgrund eines Ausfalls der Aussch uttung von GnRH oder der Gonadotropine LH und FSH (Kap. Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen). Seite 11 von 24

12 Ätiologie und Pathogenese Grundsätzlich werden kongenitale von erworbenen Schädigungen unterschieden. Bei den erworbenen Ursachen können Hypothalamus und/oder Hypophyse durch Traumata, Noxen, Bestrahlung mit Dosen >40 Gy oder Tumoren beschädigt oder zerstört werden (Tab. 1). Das Kraniopharyngeom, welches meist zystisch wächst und sich rasch intra- und suprasellär ausbreiten kann, ist ein relativ häufiger Tumor. Funktionell erworbener Gonadotropinmangel findet sich bei Patienten mit Anorexia nervosa und schweren Systemerkrankungen. Kongenitale Störungen des Gonadotropinmangels können aufgrund einer Funktionsstörung der GnRH-Neurone (Migrationsstörung, Reifungsstörung, verk urzte Lebensdauer), der Adenohypophyse, im Rahmen von Mittelliniendefekten, Defekten einiger hypothalamisch-hypophysären Transkriptionsfaktoren und genetischer Syndrome, wie das Prader-Willi-Syndrom, vorkommen. Das Kallmann-Syndrom beschreibt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren Defekt auf einer Migrationsstörung der embryonalen GnRH-Neurone aus der olfaktorischen Plakode in den Hypothalamus beruht (Kap. Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen). Es finden sich sowohl gonosomale als auch autosomale Gendefekte in derzeit mindestens 10 unterschiedlichen Genen (Tab. 2). Bei der X-chromosomalen Störung liegt eine Mutation im KAL1-Gen (Xp22.3) vor, welches f ur Anosmin-1 kodiert, ein Protein, das f ur die Entwicklung der Geruchsnerven und der Tab. 2 Kandidatengene f ur Kallmann-Syndrom (KS) und idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH) ohne Riechstörung Gen Protein Genlokus Klinischer Phänotyp KAL1 Anosmin 1 Xp22.3 KS FGFR1 Fibroblast-growth-factor Rezeptor 8p12 KS oder IHH FGF8 Fibroblast growth factor 8 10q24.32 KS oder IHH PROK2 Prokineticin 2 3q21.1 KS oder IHH PROKR2 Prokineticin-2-Rezeptor 20p13 KS oder IHH NELF Nasal embryonic factor 9q34.3 KS CDH7 Helicase-DNA-binding Protein 7 8q12.1 KS oder IHH CHARGE-Syndrom HS6ST1 Heparansulfat 6-O Sulfotransferase 1 2q21 IHH WDR 11 WD repeat domain 11 10q26 KS oder IHH SEMA3A Semaphorin-3A 7p12.1 KS GPR54 KiSS1 Rezeptor 19p13 IHH KISS1 Kisspeptin1 1q32 IHH GnRH GnRH 8p11 IHH GnRHR GnRH rezeptor 4q21 IHH TAC3 Neurokinin B 12q13-q21 IHH TACR3 NeurokininB Rezeptor 4q25 IHH DAX1 Dosage sensitive sex reversal 1 Xp21 IHH, NNR-Insuffizienz HESX1 HESX homeobox 1 3p14 IHH, septooptische Dysplasie PROP1 Prophet of Pit1 5q35 IHH, Multiple Hypophysenhormondefizienz LHX-3,-4 LIM homeobox protein 9q34 IHH, Multiple Hypophysenhormondefizienz LHb b-untereinheit LH 19q13 IHH FSHb b-untereinheit FSH 11p13 IHH SF1 Steroidogenic Factor1 9p33 IHH, NNR-Insuffizienz LEP Leptin 7q31 IHH, Adipositas LEPR Leptin-Rezeptor 1p31 IHH, Adipositas PC-1 Prohormon-Convertase 1 5q15 IHH, Adipositas Seite 12 von 24

13 Migration der GnRH-Neurone verantwortlich ist. Bei den betroffenen Patienten liegt neben dem kongenitalen Gonadotropinmangel eine Anosmie vor. Andere assoziierte Fehlbildungen können Nierenagenesie, bimanuale Synkinesie, Gaumenspalten und Zahnanomalien sein. Der Phänotyp variiert innerhalb betroffener Familien erheblich. KAL1-Mutationen finden sich bei 14 % der familiären und 11 % der sporadischen Fälle. Bei der autosomal-dominanten Form des Kallmann-Syndroms (KAL2) liegt ebenfalls ein heterogenes variables Krankheitsbild vor. Die zugrunde liegende genetische Störung ist eine Loss-offunction-Mutation im FGFR1-Gen auf Chromosom 8p11.2-p12. Auch bei Patienten mit unbeeinträchtigtem Geruchssinn und Hypogonadismus wurden Mutationen FGFR1-Gen beschrieben. Weitere genetische Defekte sind in Tab. 2 zusammengefasst. Patienten mit Mutationen im GnRH-Rezeptor-Gen (GNRHR-Gen) haben einen normalen Geruchssinn und einen variablen Phänotyp. Das Gen f ur den GNRHR ist auf Chromosom 4q21.2 lokalisiert. Der variable Phänotyp scheint mit der Lokalisation der Mutationen assoziiert zu sein, die die biologische Aktivität des Rezeptors beeinflussen. Weitere Mutationen und genetische Varianten wurden im GPR54/KISS-1 und Neurokinin-B-Signalkomplex beschrieben, weiteren wichtigen Regulatoren f ur die GnRH- Neuronenfunktion (Tab. 2). Genetische Ursachen f ur ein Kallmann-Syndrom oder einen hypogonadotropen Hypogonadismus lassen sich bei ca. einem Drittel der Patienten nachweisen. Die Genotyp-Phänotyp- Korrelation ist variabel und wird durch sowohl monogenetische als auch polygenetische Defekte mit unterschiedlicher Genpenetranz selbst innerhalb einer betroffenen Familie erklärt. Mutationen in Genen, die f ur Transkriptionsfaktoren kodieren, die an der Embryogenese der Hypophyse beteiligt sind, können ebenfalls zu hypogonadotropem Hypogonadismus f uhren. Je nachdem, welche Transkriptionsfaktoren betroffen sind, kommt es auch zum Ausfall anderer Hormonachsen. Bei Mutationen im PROP1-, HESX1- und LHX4-Gen kommt es zum Panhypopituitarismus, bei Mutationen im LHX3-Gen, ist die Hypophysen-Nebennierenachse nicht betroffen. Sehr selten sind Mittelliniendefekte, bei denen es zu Fehlbildung des Mittelgesichts und mittelständiger Hirnanteile, wie Balken, Chiasma opticum, Hypothalamus und Hypophyse kommen kann. Klinisch zeigen betroffene Patienten neben dem Ausfall endokriner Achsen ggf. einen singulären Schneidezahn, eine Gaumenspalte, einen Nystagmus oder eine Visusminderung. Präsentieren sich Patienten mit dem klinischen Bild einer Adipositas und hypogonadotropen Hypogonadismus, so kann ein Leptinmangel oder eine Leptinresistenz vorliegen, sowie ein Defekt im Prohormonconvertase-Gen 1 (PC1), welches Proinsulin in Insulin umwandelt. Bei einigen syndromalen Erkrankungen, wie dem Prader-Willi-Syndrom, ist der hypogonadotrope Hypogonadismus Bestandteil der Erkrankung. Klinische Symptome Die klinische Einteilung erfolgt nach dem Vorhandensein des Geruchssinns. Man unterscheidet zwischen normosmischem idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (nihh), bei dem der Geruchssinn vollständig erhalten ist, und dem Kallmann-Syndrom (KS), bei dem eine Ansomie oder ein verminderter Geruchssinn vorliegt. Die Patienten zeigen einen fehlenden oder verspäteten Pubertätsbeginn. Bei Jungen finden sich in einigen Fällen eine Mikropenis und/oder ein Kryptorchismus. Die klinischen Zeichen, die nicht das Reproduktionssystem umfassen, können Zeichen eines Mittelliniendefekts (singulärer Scheidezahn, hoher Gaumen, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte), bimanuelle Synkinesie, Nierenfehlbildungen, Hörminderung oder Augennervenlähmungen sein. Der variable Phänotyp äußert sich sowohl in den klinischen Symptomen, als auch im variablen Beginn und Verlauf der Störung. Der Hypogonadismus kann permanent vorhanden sein, jedoch bei ca. 10 % der Patienten einen reversiblen Verlauf nehmen, insbesondere bei denen, die eine spontane Hodenvolumenvergrößerung während einer Substitutionsbehandlung mit Testosteron aufweisen. Diese Patienten benötigen im Erwachsenenalter keine weitere Hormontherapie. Im Gegensatz dazu durchlaufen einige Patienten die Pubertät zunächst normal und entwickeln erst als Erwachsene einen substitutionsbed urftigen Seite 13 von 24

14 hypogonadotropen Hypogonadismus. In Einzelfällen f uhrt ein isolierter LH-Mangel zum klinischen Bild des fertilen Eunuchen. Assoziierte Störungen, wie anatomische Fehlbildungen oder Adipositas können wegweisend f ur weitere genetische Defekte oder syndromale Erkrankungen sein. Diagnose Das Knochenalter ist retardiert. Sexualsteroide und Gonadotropine sind erniedrigt. Zur Differenzierung zwischen sekundärem und tertiärem Hypogonadismus wird ein Stimulationstest mit GnRH durchgef uhrt (60 mg LHRH/m 2 KOF i.v., maximal 100 mg, Blutentnahmen nach 30 und 60 min). Beim tertiären Hypogonadismus steigen LH und FSH normal an. Beim präpubertären Kind und Patienten, dessen Hypophyse noch nicht durch endogenes GnRH ausreichend stimuliert wurde, ist die Fähigkeit der Hypophyse, auf eine einmalige Stimulation zu reagieren, häufig eingeschränkt. Daher ist eine Vorbehandlung mit GnRH z. B. uber 5 Tage erforderlich. In der Kernspintomografie lassen sich beim Kallmann-Syndrom oft Läsionen des Bulbus olfactorius finden. Molekulargenetische Untersuchungen sollten in Abhängigkeit von den zusätzlichen Befunden durchgef uhrt werden. 3.2 Hypergonadotroper Hypogonadismus Definition Die Sekretion der Sexualhormone unterbleibt aufgrund einer primären Störung der gonadalen Funktion. Solche Störungen finden sich nach Anlagestörungen oder destruktiven Prozessen der Gonaden (Übersichten, s. oben) sowie im Rahmen von pleiomorphen Genopathien, wie Ullrich-Turner-, Noonanoder Klinefelter-Syndrom. Mit einer Inzidenz von 1:2500 Mädchen ist das Ullrich-Turner-Syndrom keine seltene Ursache des Hypogonadismus. Ebenso ist das Klinefelter-Syndrom mit einer Inzidenz von ca. 1:1000 männlichen Neugeborenen eine wichtige Ursache f ur Hypogonadismus und Infertilität beim Mann. Beide Chromosomenaberrationen werden in Kap. Chromosomale Diagnostik, chromosomale Aberrationen beschrieben. Therapie des Hypogonadismus Mädchen Zur Pubertätsinduktion werden ab einem chronologischen Alter von etwa 13 Jahren steigende Dosen von nat urlichen oder synthetischen Östrogenen verabreicht. Patientinnen mit Ullrich-Turner- Syndrom sollten ggf. erst mit Jahren behandelt werden, um einen negativen Effekt auf das noch zu erwartende Längenwachstum zu vermeiden (Kap. Chromosomale Diagnostik, chromosomale Aberrationen). Die Substitution erfolgt zunächst durch eine tägliche Gabe von 200 mg Östradiolvalerat, 5 mg Ethinylöstradiol oder durch die Gabe konjugierter Östrogene. Nach 3( 6) Monaten wird die Dosis zunächst auf 500 mg Östradiolvalerat angehoben, nach weiteren 3( 6) Monaten auf 1 mg Östradiolvalerat bzw. eine äquivalente Ethinylöstradioldosis bzw. äquivalente Dosis konjungierter Östrogene. Die Therapie mit dieser Dosis erfolgt f ur 6 weitere Monate. Dann wird die Therapie durch die Gabe eines progesteronverwandten Gestagens, z. B. 5 mg Medroxyprogesteronacetat vom Zyklustag ergänzt oder auf ein geeignetes Kombinationspräparat umgestellt. Eine Vollsubstitution ist mit einer Dosis von 2,0 mg Östradiolvalerat bei gleicher Gestagendosis erreicht. Die Östrogensubstitution kann auch durch transdermale Systeme (z. B. Estraderm) erfolgen. Dies haftet jedoch insbesondere bei sportlichen Aktivitäten häufig schlecht und kann daher unzuverlässig in der Substitution sein. Das Gestagen muss oral gegeben werden. Jungen Die Pubertätsinduktion bei Jungen erfolgt durch einschleichende Substitution mit Androgenen und sollte in einem Alter von etwa 14 Jahren eingeleitet werden. Da eine orale Substitution aufgrund des Seite 14 von 24

15 First-Pass-Effekts in der Leber nicht nur unzureichend in der Wirkung, sondern auch langfristig lebertoxisch ist, bleiben nur die transdermale Applikation und die Injektion. Die transdermale Applikation ist im Kindes- und Jugendalter zurzeit noch nicht zugelassen. Im Vergleich der zu applizierenden Östrogenmenge beim Mädchen sind die Androgendosen um das etwa 1000-Fache höher. Zurzeit bleibt f ur die Androgentherapie die intramuskuläre Applikation von Testosteronenanthat als wichtigste Therapieform des Hypogonadismus beim Jungen. Bei sehr zierlichen Patienten wird mit einer Dosis von zunächst 50 mg/monat i.m. f ur zunächst 3 Monate begonnen, bei älteren oder kräftigeren Jungen kann gleich mit 100 mg/monat i.m. therapiert werden. Nach 1 Jahr wird auf die Vollsubstitution mit 250 mg/3 4 Wochen gesteigert. Unter der alleinigen Substitution mit Androgenen wird eine Virilisierung, aber kein physiologisches Hodenwachstum erreicht. Daher kann beim sekundären und tertiären Hypogonadismus auch eine Indikation zur kombinierten Therapie mit HCG (entspricht LH) und FSH gegeben sein. Eine weitere Therapiemöglichkeit bei hypothalamischem (tertiärem) Hypogonadismus besteht in der pulsatilen GnRH-Gabe. Mittels einer Pumpe werden Pulse im 120-Minuten-Rhythmus subkutan appliziert. Diese Therapieform spielt in der Kinderheilkunde eine deutlich untergeordnete Rolle. Sie hat ihren Platz in der andrologischen und gynäkologischen Fertilitätstherapie. 4 Vorzeitige Pubertätsentwicklung (Pubertas praecox) Definition Hierunter versteht man das Auftreten von Pubertätsmerkmalen vor dem vollendeten 8. Lebensjahr beim Mädchen bzw. vor dem 9. Lebensjahr beim Jungen. Abb. 6 gibt eine Einteilung mit Differenzialdiagnose der vorzeitigen Pubertätsentwicklung. Es ist zwischen Normvarianten der Pubertätsentwicklung, einer echten Pubertas praecox und einer Pseudopubertas praecox zu unterscheiden (Abb. 6). 4.1 Normvarianten der vorzeitigen Pubertätsentwicklung Prämature Adrenarche (prämature Pubarche) Definition Das isolierte vorzeitige Auftreten von Sekundärbehaarung wird als prämature Pubarche bezeichnet. Unter prämaturer Adrenarche ist streng genommen die vorzeitige Maturation der Zona reticularis der Nebennierenrinde zur verstehen, deren biochemische Marker (DHEA und DHEAS) altersbezogen erhöht sind. Ätiologie und Pathogenese DHEA und DHEAS werden zunächst von der fetalen Nebennierenrinde (NNR) gebildet und sind mit deren Involution nicht mehr vorhanden. Mit sehr genauen Messmethoden kann DHEAS jedoch ab dem 3. Lebensjahr wieder nachgewiesen werden, so dass postuliert werden kann, dass die Adrenarche kein abruptes Ereignis, sondern vielmehr ein kontinuierlicher Entwicklungsprozess ist, der bereits im fr uhen Alter beginnt und unabhängig von der Entwicklung der Gonadarche erfolgt. Während die Gonadarche auf der Aktivierung des GnRH-Pulsgenerators beruht, so konnte bisher kein zentraler Faktor identifiziert werden, der die Adrenarche aktiviert. Klinische Symptome Bei der prämaturen Pubarche tritt eine vorzeitige Entwicklung von Scham- und Achselbehaarung auf. Mädchen zwischen dem 4. und 7. Lebensjahr sind fast 10-mal häufiger betroffen als Jungen. Bis auf das Auftreten von Scham- und Achselbehaarung bestehen keine Pubertätszeichen. Weitere Zeichen der Androgenisierung (Klitorishypertrophie, Akne etc.) fehlen ebenfalls. Bei der prämaturen Adrenarche können sich zu den oben genannten klinischen Symptomen auch als Zeichen des Seite 15 von 24

16 Ursachen der vorzeitigen Pubertätsentwicklung Beim Mädchen Beim Jungen Zentrale Pubertas praecox Idiopathische Pubertas praecox Hirnorganische Störungen Tumor Hydrocephalus, Z.n. Trauma, Infektionen; angeborene Fehlbildungen, etc. Langbestehende unbehandelte Hypothyreose Langdauernde behandelte Formen der Pseudopubertas praecox (AGS, Testotoxikose) Iatrogen (Anwendung von Gonadotropinen) Genetische Störungen (GPR54, KISS1, UPD14) Isosexuelle Pseudopubertas praecox Autonome Ovarialzysten McCune-Albright-Syndrom Ovarialtumoren Exogene Östrogenzufuhr Testotoxikose Kongenitales AGS Leydigzelltumor Teratom hcg-sezernierende Tumoren Exogene Androgenzufuhr Heterosexuelle Pseudopubertas praecox Kongenitales AGS Nebennierenrindentumor Androgenproduzierender Tumor Exogene Androgenzufuhr Sertoli-Zell-Tumor Exogene Östrogenzufuhr Abb. 6 Differenzialdiagnose der vorzeitigen Pubertätsentwicklung milden Androgenexzesses zusätzlich dermatologische Veränderungen manifestieren, wie Mikrokomedonen, fettige Haare und vermehrte Schweißgeruch. Das Knochenalter kann leicht akzeleriert sein. Der Pubertätsbeginn und die Endgröße sind in der Regel nicht beeinträchtigt. Mädchen mit einer prämaturen Adrenarche und zusätzlich einem geringen Geburtsgewicht (SGA) können jedoch ein höheres Risiko f ur das Auftreten einer fr uhnormalen Pubertät und eines fr uhen Menarchealters haben. Ob diese Kinder auch ein erhöhtes Risiko f ur die Entwicklung eines Polyzystischen-Ovar-Syndroms (PCOS) oder eines metabolischen Syndroms haben, kann anhand der derzeit vorliegenden Datenlage nicht eindeutig beantwortet werden. Diagnose Laborchemisch finden sich oft leicht erhöhte adrenale Androgene (DHEAS u. a.), die einem fr uhen Pubertätsstadium (Tanner II III) entsprechen. Gonadotropine und Östradiol sind normwertig. Bei schwieriger Abgrenzung gegen uber einer echten Pubertas praecox ist die Durchf uhrung eines GnRH-Tests indiziert. Differenzialdiagnostisch muss eine Pseudopubertas praecox aufgrund eines Late-onset-AGS oder eines androgenproduzierenden Tumors ausgeschlossen werden. Wenn die Bestimmung weiterer Nebennierenrindenhormone, 17a-Hydroxyprogesteron sowie sonografischer Darstellung von Nebennieren und Ovarien keine eindeutige Diagnose erlauben, muss die Diagnostik ggf. um einen ACTH-Test erweitert werden. Seite 16 von 24

17 Therapie Eine Behandlung ist nicht erforderlich, engmaschige klinische Kontrollen (alle 3 6 Monate) sind jedoch indiziert, um einen Übergang in eine Pubertas praecox/pseudopubertas praecox rechtzeitig zu erfassen Prämature Thelarche Definition Die isolierte vorzeitige Brustentwicklung wird als prämature Thelarche bezeichnet. Ätiologie und Pathogenese Die Ursache dieser Störung ist unbekannt. Es wird angenommen, dass wechselnd große ovarielle Follikelzysten gen ugend Östrogene produzieren, um ein Brustwachstum ohne weitere Zeichen der Pubertät zu bewirken. Die HHG-Achse ist nicht aktiviert. Klinische Symptome Betroffen sind meist Mädchen während der ersten beiden Lebensjahre. Es besteht eine transiente ein- oder beidseitige Brustdr usenvergrößerung meist ohne begleitende Vergrößerung der Brustwarzen und Warzenhöfe. Andere Zeichen der Pubertät fehlen. Insbesondere finden sich kein beschleunigtes Längenwachstum, keine Akzeleration des Knochenalters und keine sonografisch fassbare Vergrößerung des Uterus. Diagnose Das Skelettalter entspricht dem chronologischen Alter. Die Plasmaöstradiolwerte liegen meist im präpubertären Bereich, können jedoch leicht erhöht sein und korrelieren dann häufig mit einzelnen, in ihrer Größe schwankenden Ovarialzysten. Häufig findet sich eine leicht erhöhte FSH-Konzentration, die nach GnRH-Stimulation weiter ansteigt, bei altersgerechten Werten f ur LH. Die als Thelarche-Variante bezeichnete Form der nach dem 4. Lebensjahr auftretenden prämaturen Thelarche geht häufig mit einer leichten Akzeleration von Wachstum, Skelettentwicklung sowie endokrinologischen (Östradiol, Gonadotropine) und sonografischen Befunden (Uterusgröße, Befund der Ovarien) einher. Therapie Eine Behandlung ist nicht erforderlich. Meist bildet sich der Befund nach wenigen Monaten spontan zur uck. Auch die Thelarche-Variante bedarf keiner Therapie, da die Endlängenprognose nicht beeinträchtigt ist. Es sollten engmaschige (alle 3 Monate) Kontrollen erfolgen, um einen Übergang in eine Pubertas praecox rechtzeitig zu erfassen Prämature Menarche Definition Das isolierte Auftreten zyklischer vaginaler Blutungen ohne andere Zeichen einer Pubertätsentwicklung wird als prämature Menarche bezeichnet. Ätiologie und Pathogenese Die Ursache dieser Störung ist unbekannt. Sie ist insgesamt sehr selten. Ähnlich wie bei der prämaturen Thelarche wird angenommen, dass passagere ovarielle Follikelzysten intermittierend so viel Östrogen produzieren, dass das Endometrium aufgebaut wird und es nach R uckbildung der Zysten zur Abbruchblutung kommt. Klinische Symptome Bis auf die intermittierenden Blutungen bestehen keine Pubertätszeichen, insbesondere auch keine Brustentwicklung. In der Regel kommt es zu 1 3 Blutungen. Der spätere Pubertätsverlauf sowie die Menstruationszyklen sind unbeeinträchtigt. Seite 17 von 24

18 Diagnose Das Skelettalter entspricht dem chronologischen Alter. Endokrinologische Tests sind bei eindeutiger Klinik nicht erforderlich. Wichtig ist jedoch bei unklarer vaginaler Blutung Fremdkörper, Tumoren, Infektionen und sexuellen Missbrauch durch vaginoskopische und sonografische Untersuchungen auszuschließen. Therapie Eine Behandlung ist nicht erforderlich. Engmaschige klinische und sonografische Verlaufskontrollen (alle 3 6 Monate) sind jedoch notwendig Pubertätsgynäkomastie Definition Bei dieser physiologischen Normvariante handelt es sich um eine vor ubergehende ein- oder beidseitige Brustdr usenschwellung bei pubertierenden, meist Jahre alten Jungen ohne eine zugrunde liegende chromosomale, endokrinologische oder iatrogene Ursache Ätiologie und Pathogenese Ursache der Brustdr usenvergrößerung ist vermutlich ein vor ubergehendes relatives Überwiegen endogener Östrogene gegen uber Androgenen aufgrund einer vermehrten Aromatisierung. Klinische Symptome Meist besteht die Vergrößerung des Brustdr usenkörpers beidseits, gelegentlich auch einseitig. Es fehlen Zeichen einer Erkrankung, die mit einer Gynäkomastie einhergehen, wie Klinefelter-Syndrom oder partielle Androgenresistenz sowie anamnestische Hinweise auf die Einnahme bestimmter Medikamente (Östrogene auch topisch Spironolacton, Cimetidin). Diagnose Die Diagnose einer Pubertätsgynäkomastie kann klinisch gestellt werden, endokrinologische Testungen sind nicht erforderlich. In Zweifelsfällen m ussen jedoch die oben genannten Störungen durch geeignete Untersuchungen (s. dort) ausgeschlossen werden. Therapie Eine Behandlung ist nicht erforderlich, da sich die Gynäkomastie nach Abschluss der Pubertät meist spontan zur uck bildet. Wichtig ist es jedoch, den betroffenen Jugendlichen die Harmlosigkeit der Störung zu verdeutlichen. Ist die Gynäkomastie sehr ausgeprägt, bildet sie sich nicht ausreichend zur uck oder ist die psychische Belastung f ur den Patienten zu groß, kann eine chirurgische Therapie (Mastektomie nach Mamillenrandschnitt) erwogen werden. Versuche mit medikamentöser Therapie (Tamoxifen, Danazol, Testolacton) sind meist erfolglos. 4.2 Pubertas praecox, Pseudopubertas praecox und ursächliche Krankheiten Pubertas praecox Definition Unter der echten Pubertas praecox versteht man das vorzeitige Einsetzen einer sonst normal verlaufenden Pubertät. Ätiologie und Pathogenese Die Inzidenz der idiopathischen Pubertas praecox liegt bei 1:5000 bis 1: Die Ursache ist ungeklärt. Durch ein vorzeitiges Anspringen des hypothalamischen Pulsgenerators kommt es zur Aktivierung des gesamten hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Regelkreises, wie dies auch bei der eigentlichen Pubertät der Fall ist. Die dadurch stimulierte Keimdr usenaktivität f uhrt zur isosexuellen vorzeitigen Pubertät. Von dieser Störung sind Mädchen ca. 8- bis 10-mal häufiger betroffen als Jungen. Seite 18 von 24