Endokrinpharmakologie für Zahnmediziner Prof. Dr. Ralf Stumm Institut für Pharmakologie und Toxikologie Drackendorfer Straße Jena

Transkript

1 Endokrinpharmakologie für Zahnmediziner Prof. Dr. Ralf Stumm Institut für Pharmakologie und Toxikologie Drackendorfer Straße Jena Ralf.Stumm@med.uni-jena.de

2 1. Hormone Klassische Definition: Hormone sind Botenstoffe, die von spezialisierten Organen (Drüsen) synthetisiert werden. Sie werden in das Blut abgegeben und erreichen dadurch ihr Zielorgan. Hormonähnliche Mediatoren (z.b. Prostaglandine, Wachstumsfaktoren) wirken nur lokal, wo sie produziert werden. Hormon-produzierende Zelle Hormonrezeptor Zielzelle Blut endokrin parakrin autokrine

3 1.1 Hormonproduzierende Organe Die wichtigsten hormonproduzierenden Organe: Hirn(Hypothalamus) Hypophyse Nebennierenrinde Nebennierenmark Gonaden Schilddrüse Nebenschilddrüse Pankreasinseln Gastrointestinaltrakt Herz Wichtige Hormonklassen: Glykoproteine Steroide Peptide Aminosäurederivate

4 1.2 Regulating der Hormon-Sekretion durch Feedback-Mechanismen in Hypothalamus und Hypophyse Synthese und Freisetzung des Releasing-Hormons (z.b. CRH) Synthese und Freisetzung des Tropins (z.b. ACTH) Hypothalamus vordere Hypoph. Zielorgan Synthese and Freisetzung peripherer Effektorhormone (z.b. Glucocorticoide) periphere Hormone vermitteln negatives Feedback spezialisierte Zellen: - Korticotrophe - Laktotrophe - Somatotrophe - Thyrotrophe - Gonadotrophe Hypothalamische Hormone Corticotrophin-releasing Hormone (CRH, diagnostische Relevanz) Thyrotrophin-releasing Hormone (TRH, diagnostische Relevanz) Growth Hormone-releasing Hormone (GHRH, diagnostische Relevanz) Growth Hormone-release-inhibiting Hormone (Somatostatin, das Derivat Octreotid hat therapeutische Relevanz) Gonadotrophin-releasing Hormone (GnRH, diagnostisch und therapeutisch) Prolactin-release-inhibiting Faktor (Dopamin, therapeutische Relevanz) Prolactin-releasing Hormone (PRH) Melanocyte-stimulating Hormone (MSH)- releasing Hormone MSH release-inhibiting Hormone

5 2. CRH, ACTH und die Nebennierenrindenhormone Hypoth. ADH CRH CRH Steroide Biochemie von CRH und ACTH CRH and ACTH sind Peptidhormone. ACTH und andere Hormone werden aus Pro-Opiomelanokortin (POMC) herausgeschnitten. Hypoph. Korticotrophe: Adrenocorticotrophes Hormon (ACTH, = Korticotrophin) Prä-POMC: Signalpeptid γ-msh α-msh β-msh β-endorphin ACTH Steroide ACTH NN- Rinde Stimulation eines GPCR, camp-anstieg, erhöhte Produktion der Steroidhormone β-lipotropin Vertikale Linien zeigen Schnittstellen für Endoproteasen an (die Erkennungssequenz trägt 2 basische Aminosäuren) ACTH-Sekretion ist früh morgens maximal und minimal am Abend (circadianer Rhythmus). Stress stört den ACTH-Rhythmus ebenso wie schwere Infektionen, Trauma, Geburt und Wehen, Kälte sowie psychologischer Stress (-> ACTH steigt an).

6 2.1 Hormone der Nebennierenrinde (Corticosteroide) Querschnitt der Nebenniere (NN) Querschnitt Mikroskopisch Z. glomerulosa: Mineralcorticoide (Aldosteron) Z. fasciculata: Glucocorticoide (Hydrocortison/ Cortisol) Z. reticularis: Androgene (Testosteron) Cholesterol ACTH Pregnenolon Sexsteroide (Geschwindigkeitsbestimmender Schritt) Mineralcorticoide Glucocorticoide

7 2.2 Corticosteroid-Rezeptoren Struktur der Mineralcorticoid (MC)- und Glucocorticoid (GC)-Rezeptoren MC-Rezeptoren und GC-Rezeptoren werden von unterschiedlichen Genen kodiert und zeigen hohe Strukturhomologie (94% Identität auf Proteinebene). AF1 (activator function 1)-Domäne: Liganden-abhängige Modulation von Transkriptionsfaktoren Core domain: DNA-Bindung über Zinkfinger: an hormone response elements von corticosteroid-sensiblen Genen. Hinge region: macht den Rezeptor flexibel und ermöglicht Dimerisierung. AF2-Domäne: Ligandenbindung und Modulation von Transkriptionsfaktoren.

8 2.3 Molekularer Wirkungsmechanismus der Corticosteroid-Rezeptoren 1. Die Rezeptoren liegen zytosolisch inaktiv im Komplex mit heatshock-proteinen vor. 2. Nach Ligandenbindung (AF2-Domäne) löst sich der Komplex auf und der Rezeptor gelangt in den Kern. 3a. Wirkung in Abhängigkeit von DNA-Bindung: die Rezeptoren bilden Homodimere und binden an die hormone (z.b. glucocorticoid) response elements spezifischer Gene. Über ihre AF-Domänen und Koaktivatorproteine stellen sie Kontakt zur Transkriptionsmaschinerie her. Die Transkription der Zielgens wird dadurch zumeist aktiviert (Transaktivierung). 3b. Wirkung unabhängig von DNA-Bindung: die Rezeptoren binden als Monomere an andere Transkriptionsfaktoren (z.b. NFκB beim GC-Rezeptor) und hemmen deren Effekt auf Zielgene. Dadurch wird insbesondere die Expression von Entzündungsgenen unterdrückt (Transrepression).

9 2.4 Wirkung von Cortisol an GC- und MC-Rezeptoren Cortisol Aldosteron Progesteron Kd = 10nM Kd = 1nM Kd = 1nM Kd = 60nM GC-Rezeptor (alle Gewebe) Glucocorticoideffekte durch erhöhte oder reduzierte Genexpression MC-Rezeptor (Niere, Colon, Schweißund Speicheldrüsen) Erhöhte Expression von Na + -Kanälen Na + -Retention (z.b. in den distalen Tubuli der Niere) In Aldosteron-responsiven Geweben wird die Mineralcorticoid- Aktivitiät von Cortisol durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase unterdrückt: Das Enzym überführt Cortisol (aktiv) in Cortison (inaktiv). (umgangssprachlich wird das aktive Cortisonacetat fälschlich als Cortison bezeichnet)

10 2.5 Effekte der endogenen Glucocorticoide Metabolische Effekte - Erhöhte Gluconeogenese aus Aminosäuren, - Reduzierte Insulinsensitivität (-> Diabetes mellitus) - Weniger Proteinsynthese, mehr Proteinabbau (-> Ausdünnung der Haut; Muskelschwund, schlechte Wundheilung, Osteoporose) - Lipolytischer Effekt der Katecholamine wird gesteigert (Fett wird von den Extremitäten auf den Nacken und den Torso umverteilt; Fettleibigkeit) Immunsuppression Natrium- und Wasserretention, Exkretion von K + (mineralcorticoider Effekt) (erhöhter Blutdruck) ZNS-Effekte - Abruf von Gedächtnisinhalten gestört - mentale Effekte Endokrine Effekte - Inhibition der CRH- und ACTH-Produktion und -Freisetzung Exogene Glucocorticoide unterdrücken die Produktion der endogenen Hormone. Am Ende einer Glucocorticoidtherapie müssen die Glucocorticoide ausgeschlichen werden!

11 Therapeutisch ausgenutzte Glucocorticoideffekte Genomische Wirkungen: - Hemmung pro-inflammatorischer Gene (z.b. Zytokine) - Induktion eines Hemmers der Phospholipase A2 (weniger Arachidonsäureprodukte, Schmerz- und Entzündungslinderung) - Immunsuppression (z.b. Hemmung der Immunzellproliferation) Membranstabilisierende Wirkung: - z.b. geringere Gefäßpermeabilität beim anaphylaktischen Schock

12 2.6 Struktur-Aktivitäts-Beziehung synthetischer Glucocorticoide Doppelbindung an C1/C2 verstärkt selektiv die Glucocorticoidaktivität 1 2 R1: Methylierung steigert selektiv die Glucocorticoidaktivität (in Methylprednisolon) Cortisol Prednisolon R2: Halogenreste verstärken die Glucocorticoidaktivität und die Mineralcorticoidaktivität R3: Methyl- oder Hydroxylgruppen eliminieren die Mineralcorticoidaktivität R1 R2 R3 Wirkstoff H H H Prednisolon 6α-methyl H H Methylprednisolon H 9α-fluor 16α-hydroxy Triamcinolon H 9α-fluor 16β-methyl Betamethason H 9α-fluor 16α-methyl Dexamethason

13 2.7 Synthetische Glucocorticoide Synthetische Glucocorticoide werden häufig zur Entzündungshemmung eingesetzt. Der optimalen Substanz fehlen 1. Metabolische Effekte 2. Mineralcorticoide Effekte 1: Glucocorticoide ohne metabolische Wirkung konnten nicht entwicklet werden. 2: Starke, hochselektive synthetische Glucocorticoide sind verfügbar. Corticosteroid relative glucocorticoid relative mineralcorticoid anti-inflammatorische Stärke Stärke Dosis Cortisol α-Fluorcortisol nicht anti-inflammatorisch Prednisolon 4 0,8 5 Triamcinolon Dexamethason ,75 Pharmakokinetische Aspekte: Glucocorticoid Bioverfügbarkeit Cortisol 96% Triamcinolon 23% Dexamethason 80% Budesonid 11% (mg/tag) Budesonid ist optimal für nicht-systemischen Einsatz (z.b. dermal or inhalativ). Dexamethason und Prednisolon sind für den systemischen Einsatz oral verfügbar.

14 2.8 Anwendungsgebiete der Glucocorticoide Systemisch/ orale Anwenung (z.b. Prednisolon, Dexamethason): Rheumatische Erkrankungen, Kollagenosen (z.b. Lupus erythematodes) Allergische Erkrankungen (z.b. anaph. Schock; Prednisolon g i.v.) Lungenerkrankungen (Asthma) Tumore (akute lymphatische Leukämie, ausgeprägte Metastasierung) Gastrointestinale Erkrankungen Multiple Sklerose Hauterkrankungen... Lokale Anwendung: Behandlung von Entzündungen in der Mundhöhle Hauterkrankungen: spezielle Zubereitungen oftmals Esterderivate (Lipophilie) Atemwegserkrankungen (Asthma): Budesonid, Beclametason-diproprionat, Ciclesonid (wird in der Lunge durch Esterasen aktiviert) Augenerkrankungen Gelenkerkrankungen: spezielle Kristallsuspensionen Darmerkrankungen: Budesonid

15 Glucocorticoide in Pasten/Salben zur Anwendung im Mund: z.b.: Prednisolon, Triamcinolon Einsatzgebiete: - Akute entzündliche Zahnfleischtaschen (z.b. Prednisolon in Dontisolon) -Zwischeneinlage bei Wurzelkanalbehandlungen (Triamcinolon in Ledermix-Paste, enthält auch ein Tetracyclin-Antibiotikum)

16 2.9 Nebenwirkungen der Glucocorticoidtherapie Büffelnacken Bluthochdruck dünne Haut dünne Extremitäten/ Muskelschwund Weitere Symptome: - Thromboserisiko - Osteoporose - Hyperglykäme - Appetitzunahme - Infektanfälligkeit/ Pilzanfälligkeit - Übergewicht - Verhaltensänderungen - Magen-Darmulzera - NN-Rindeninsuffizienz intrakranialer Druck gesteigert (gutartig) Katarakt (grauer Star) Mondgesicht Zuwachs von Abdominalfett avaskuläre Nekrose des Femurkopfes Verletzbarkeit schlechte Wundheilung Hochdosierter systemischer Einsatz synthetischer Glucocorticoide verursacht das iatrogene Cushing s Syndrom Glucocorticoid-Entzugssyndrom: Fieber, Muskel- und Gelenkschmerz; allgemeines Krankheitsgefühl Bei inhalativer Anwenung: Heiserkeit und Pilzinfektionen im Mund/Rachenraum Bei lokaler Anwendung an der Haut: Pilz- und bakterielle Infektionen, Akne, Atrophie der Haut

17 3. GnRH, FSH, LH und die Sexualhormone Hypothalamus GnRH pulsatile Freisetzung Hypophyse Gonadotrophe Zelle: FSH,LH Gonaden Sexualhormone (Testosteron, Estrogene, Progesteron)

18 3.1 Sexualhormone beim weiblichen Organismus Hypothalamus Hormonschwankungen während des Menstruationszyklus Adenohypophyse Ovar Wirkung auf Reproduktionstrakt und andere Organe Mittelwerte +/- Standardabw. (n = 40); schattierte Bereiche zeigen die beobachtete Schwankungsbreite

19 3.2 Estrogenrezeptoren (ER) Die Estrogenrezeptoren gehören zur gleichen Familie wie die Corticosteroidrezeptoren. ER (Erα, ERβ) sind nukleäre Rezeptoren. Erα: Erβ: Starke Expression in weibl. Geschlechtsorganen, Brustdrüse, Knochen, glatte Muskulatur der Blutgefäße, Hypothalamus Vermittelt die Östrogeneffekte in den Geschlechtsorganen, Brust, Knochen, im kardiovaskulären System, Hypothalamus/Hypophysen-Achse Es fehlt die AF1-Domäne. Scheint an der Regulation der Ovulation beteiligt zu sein

20 3.3 Effekte der Estrogene Sexualspezifische Effekte Induktion der Progesteronrezeptoren (kein Gestageneffekt ohne vorherigen Östrogeneffekt) Anabole Effekte in den Geschlechtsorganen Präparation des Uterus für Nidation des befruchteten Eis Aufrechterhaltung der Schwangerschaft Sexualunspezifische Effekte Proteinanabole Effekte Inhibition der Osteoklasten Longitudinales Wachstum von Knochen und Verschluss der Epiphysenfugen Induktion von Koagulationsfaktoren in der Leber Verstärkte fibrinolytische Aktivität Dilatation kleiner Blutgefäße Wasserretention Reduziertes LDL, erhöhtes HDL Hemmung der Talgdrüsen Psychische Effekte

21 3.3 Einsatz der Estrogene (1) 1. Hormonersatztherapie in der Postmenopause mit Estradiol und Estradiolvalerat (oral oder transdermal). Estrogene müssen mit Gestagenen kombiniert werden (sonst 5-15x erhöhtes Risiko für Endometriumcarcinom). Selten: Konjugierte equine Estrogene. Ziel: - Osteoporose vorbeugen/ aufhalten - Kardiovaskulären Erkrankungen vorbeugen (?!) - Wechseljahresbeschwerden verbessern World Health Initiative-Study (2002 abgebrochen!) zeigte: - weniger Knochenfrakturen, - weniger Wechseljahresbeschwerden - weniger kolorektale Carcinome Aber: - 41% erhöhtes Risiko für Schlaganfall - 29% erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit - 100% Erhöhung der Lungenembolien - 26% Erhöhung der Mammacarcinome Keine Langzeit-Estrogentherapie in der Postmenopause!

22 4. Calciumstoffwechsel Calciumverteilung im Körper: 99% im Knochen, 1% im Serum -> die Knochen sind Calciumspeicher. Knochenauf-/abbau und die Calciumkonzentration im Blut beeinflussen sich über hormonelle Regelkreise gegenseitig. Nebenschilddrüse (G. parathyroidea) [Ca 2+ ] Parathormon Parathormon kontinuierlich intermittierend Knochen Knochenabbau Ca 2+ Darm Calcium- und Phosphataufnahme Niere Calcitriolbildung Phosphatausscheidung Calciumresorption Calcitriol [Ca 2+ ] [Ca 2+ ]

23 4.1 Hormonelle Regulation des Knochenstoffwechsels Parathormon - setzt Calcium aus Knochen frei - steigert Calciumaufnahme in der Niere - regt Calcitriolsynthese an -> schafft Bedingungen für aktiven Knochenumbau Glucocorticoide - hemmen Osteoblasten und Calciumaufnahme aus dem Darm -> Osteoporose Vitamin D/ Calcitriol - Calciumaufnahme aus dem Darm wird angeregt - setzt Calcium aus Knochen frei - steigert Calciumaufnahme in der Niere -> schafft Bedingungen für aktiven Knochenumbau Estrogene - hemmen Osteoklasten und senken die Osteoklastenzahl -> wirken Osteoporose entgegen Calcitonin - hemmt die Osteoklastenaktivität - analgetische Wirkung (wird bei Frakturen ausgenutzt)

24 4.2 Erkrankungen des Knochens: Osteoporose Knochenschwund (Osteoporose) ist eine der häufigsten Knochenerkrankungen. Auslöser sind: Östrogenmangel nach den Wechseljahren (bei Frauen) Hypogonadismus (es fehlen Estrogen bzw. Testosteron) Schwere Nierenfunktionsstörungen Hypercortisolismus primärer Hyperparathyreoidismus Systemische Glucocorticoidtherapie Malabsorption im Darm Anorexia nervosa Weitere Knochenerkrankungen Morbus Paget (Ostitis deformans) Rachitis/ Osteomalazie (Vitamin D Mangel)

25 4.3 Vitamin D und Calcitriol: Bereitstellung Haut 7-Dehydrocholesterin Tablette UV-Licht Vitamin D3/ Colecalciferol Nahrung, Tablette Vitamin D3 Leber Tablette: 1-(OH)-D3 (Alfacalcidiol); Dihydrotachysterol Hydroxylierung an Position (OH)-D3 1,25-(OH) 2 -D3 (Calcitriol) Darm, Knochen, Niere Niere 1,25-(OH) 2 -D3 Hydroxylierung an Position 1 25-(OH)-D3 1,25-(OH) 2 -D3 (Calcitriol); 25-(OH)- Dihydrotachysterol

26 4.4 Vitamin D und Calcitriol: Verwendung Vitamin D (Colecalciferol) - bei Säuglingen zur Rachitisprophylaxe oft zusammen mit Fluorid (bei GI-Beschwerden Vitamin D allein) - bei Frauen nach der Menopause zur Osteoporoseprophylaxe (1g Calcium/ Tag) - Basistherapie der Osteoporose - Vorbeugung von Vitamin D Mangel im Alter Calcitriol Alfacalcidiol Dihydrotachysterol Calcitriol - Niereninsuffizienz - Hyperparathyreoidismus (als sekundäre Störung infolge von Vitamin D Mangel/ oder Nierenerkrankungen; Vorbeugung von renal bedingtem Knochenabbau) - Hypoparathyreoidismus - Leberfunktionsstörungen Achtung: Vitamin D-Derivate können lebensbedrohlichen Calciumanstieg im Blut und Calciumphosphatausfällungen zur Folge haben.

27 4.5 Bisphosphonate zur Therapie der bestehenden Osteoporose Bisphosphonate: Etidronat, Alendronat, Risedronat, Ibandronat Wirkungsmechanismus: Imitieren Pyrophosphat und werden zusammen mit Calcium auf der Knochenoberfläche abgelagert. Die abgelagerten Substanzen werden von Osteoklasten phagozytiert und schädigen die Zellen, weil Phosphatasen die Bisphosphonatstruktur nicht abbauen können (Etidronat: es entstehen toxische ATP-Analoga; Alendronat: Prenylierungsreaktionen werden gestört) Etidronat und Analoga: Hemmen Mineralisation und Knochenabbau Alendronat und Analoga: Hemmen insbesondere Knochenabbau (basischer Charakter führt zu Anreicherung im sauren Milieu) Aus den unterschiedlichen Wirkungen resultieren z.t. unterschiedliche Einsatzgebiete.

28 4.6 Weitere Einsatzgebiete der Bisphosphonate - Morbus Paget (Ostitis deformans): chronische Krankheit gekennzeichnet durch: Knochenabbau und Aufbau von minderwertigem Knochengewebe. Etidronat, Risedronat als Tablette Zoledronat als Infusion - Osteolyse und Hypercalzämie durch Knochenmetastasen: Metastasen schädigen das Knochengewebe, das Frakturrisiko steigt. Gefahr der Hypercalcämie. Schmerzen. Clodronat als Tablette und zur Infusion Zoledronat als Infusion Die Hypercalcämie wird durch Tabletten oder Infusion behandelt bis normale Calciumspiegel resultieren. Der Osteolyse wird mit Zoledronat-Infusionen in 3 4 wöchigem Abstand vorgebeugt. - Osteoblastische Metastasen: Einsatz von Bisphosphonaten, welche die Mineralisation hemmen (z.b. Etidronat). - Vorbeugung von Knochenmetastasen (Zoledronat als Infusion)

29 4.7 Pharmakokinetische Besonderheit der Bisphosphonate Bisphosphonate sind starke Säuren, die Schleimhautschäden (Speiseröhre, Reflux!) hervorrufen können. Die Substanzen werden schlecht resorbiert und schnell wieder ausgeschieden. Der Anteil des Bisphosphonats, der am Knochen abgelagert wird, verlässt den Körper u.u. über Jahre nicht. Bei oraler Gabe: - Einnahme auf nüchternen Magen in aufrechter Haltung - mind. 30 min vor den Mahlzeiten und vor Einnahme anderer Medikamente (Empfohlen: direkt nach dem Aufstehen). - Einnahme zusammen mit 200 ml Leitungswasser - Danach für 30 min. nicht hinlegen (aufrechte Körperhaltung wahren) Unerwünschte Wirkungen: - Verdauungsstörungen, gastrointestinale Beschwerden - Entzündungen von Ösaphagus, Magen, Duodenum; Ulzera, Blutungen, Perforationen - Kiefernekrosen (v.a. nach Zahnbehandlungen bei Tumorpatienten, die stickstoffhaltige Bisphosphonate wie Zoledronat erhalten). Wechselwirkungen: - Nahrungsmittel inkl. Mineralwasser, Antacida und Calcium hemmen Resorption

30 4.8 Bisphosphonate und Kiefernekrosen Es wird eine zunehmende Inzidenz an Osteonekrosen der Kiefer (Osteonecrosis of the jaw = ONJ), die vorwiegend im Zusammenhang mit einer hoch dosierten, intravenösen Applikation von stickstoffhaltigen Bisphosphonaten (BP) bei Tumorpatienten auftreten, beobachtet. Die Ursache ist vermutlich multifaktoriell: - Kieferknochen sind besonders exponiert - Tumorpatienten sind oft immunsupprimiert - Tumorpatienten erhalten oft Chemotherapie, die die Gewebsregeneration und Blutgefäßbildung hemmt (z.b. Glucocorticoide) - Tumorpatienten erhalten oft hoch dosierte basische Bisphosphonate, die ebenfalls die Gewebsregeneration hemmen. Vor Zahn- und Kierferbehandlungen sollen bei Tumorpatienten die BP über längere Zeit ausgesetzt werden. Das ONJ Risiko ist gering, wenn Patienten BP zur Osteoporoseprophylaxe erhalten (Absetzen des BP nicht erforderlich).

31 5. Cinacalcet bei Hyperparathyreoidismus Calcium senkt die Parathormonfreisetzung über den G Protein-gekoppelten Calciumsensor der Nebenschilddrüsenzellen. Cinacalcet ist ein allosterischer Verstärker der Calciumwirkung am Calciumsensor -> die Parathormonfreisetzung nimmt ab. Einsatzgebiete: -Primärer Hyperparathyreoidismus (infolge eines Karzinoms) -Sekundärer Hyperparathyreoidismus (bei Dialysepatienten). Als Alternative zu Calcitriol, das die Phosphataufnahme aus dem Darm fördert (unter Calcitriol können bei Nierenkranken erhöhte Calcium/Phosphat-Spiegel resultieren, was zu Calciumphosphat-Ausfällungen in den Geweben führt).