Projekt Nr.: BMBF-ADHD-C2 EudraCT-Nummer:

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1 Projekt Nr.: BMBF-ADHD-C2 EudraCT-Nummer: Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter Interimanalyse und finale Analyse Statistischer Analyseplan (SAP) Datum: Finale Version 02 Funktion Name Datum Unterschrift Autor Biostatistiker Dr. Erika Graf Leiter der klinischen Prüfung Wissenschaftlicher Projektleiter Prof. Dr. Andreas Warnke Dr. Thomas Jans

2 Inhalt 1. Liste der Abkürzungen Einleitung Studiendesign Zielkriterien Gegenstand und Durchführung der Interimanalyse Analysis Sets Statistische Methoden Deskriptive Datenanalyse Behandlung von fehlenden Werten Multizentrische Studie Multiplizität Berechnung von abgeleiteten Variablen (derived variables) Anpassung der Analysestrategie vor Schließen der Datenbank Software und Kodierung Darstellung der Studienpopulation Patientenrekrutierung Anamnestisches Interview und Basisdaten Verletzung von Ein- und Ausschlusskriterien Seite 2 von 22

3 8.4. Therapie-Compliance Compliance mit geplanten Untersuchungen Patientendisposition Analyse der Wirksamkeit Primäres Zielkriterium, primäre Analyse Primäres Zielkriterium, ergänzende Analyse Sekundäre Zielkriterien Analyse der Sicherheit und Verträglichkeit Unerwünschte Ereignisse Vitalparameter Laborparameter Drogenscreening, Schwangerschaftstest, EKG Weitere Analysen Seite 3 von 22

4 1. Liste der Abkürzungen ADHS ATC BMBF CAARS-S-L CAARS-O-L CRF Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung Anatomisch-Therapeutisch-Chemischer-Code Bundesministerium für Bildung und Forschung Conners Adult ADHD Rating Scales Self-Report: Long Version Conners Adult ADHD Rating Scales Observer: Long Version Case Record Form (Prüfbogen) DMC Data Monitoring Committee DSM IV Diagnostisches und Statistisches Manual Psychischer Störungen, American Psychiatric Association EA Endanalyse FBB FAS FIQ HSQ ITT K-SADS LKP LOCF LMCF MedDRA nvzb ODD PPS Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung Full Analysis Set Family Impact Questionnaire Home Situations Questionnaire Intent-to-treat Kiddie-SADS Present and Lifetime Version (SADS: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia) Leiter der Klinischen Prüfung Last observation carried forward Last mean carried forward Medical Dictionary for Regulatory Activities Nicht-vertraulicher Zwischenbericht Oppositional Defiant Disorder (Störung mit oppositionellem Trotzverhalten) Per Protocol Set Seite 4 von 22

5 SAF Safety Set SCL-90-R SDQ SKID I und II SOP SUE vzb Symptom Checkliste 90 Items überarbeitete Version nach Derogatis Strengths and Difficulties Questionnaire Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV (SKID-I und SKID- II) Achse I: Psychische Störungen / Achse II: Persönlichkeitsstörungen Standard Operating Procedures Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis vertraulicher Zwischenbericht ZKS Zentrum Klinische Studien (inzwischen umbenannt in Studienzentrum des Universitätsklinikums Freiburg; der alte Name wird in Version 02 des Analyseplans beibehalten) Seite 5 von 22

6 2. Einleitung Dieser Statistische Analyseplan (SAP) basiert auf dem Prüfplan Version 1.0 vom der Studie Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern in Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter mit entweder kombiniert verhaltenstherapeutisch-medikamentöser Behandlung (Methylphenidat) oder unspezifisch-beratender Kontrollbehandlung mit den Amendments im Prüfplan Version 1.1 vom , im Prüfplan Version 1.2 vom , im Prüfplan Version 1.3 vom und dem DMC-Charter für die Klinischen Studien C1 und C2, Version 1 vom Die statistische Analyse wird gemäß den SOPs des Zentrums Klinische Studien (ZKS) durchgeführt. Inhalt dieses SAPs ist die Beschreibung der Interimanalyse und der finalen Analyse. 3. Studiendesign Es handelt sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte, nationale multizentrische Phase-III-Studie an Mutter-Kind-Paaren. Die randomisierte Intervention erfolgt bei den Müttern, danach folgt in beiden Armen das Eltern-Kind-Training. Der primäre Endpunkt wird an den Kindern erhoben und als integriertes Urteil aus Mutter- und Kindinterview durch einen Interviewer erfasst, der blind für die Zugehörigkeit der Mutter zu einer der beiden Behandlungsgruppen ist. Erhebungszeitpunkte sind T1 (Baseline, Woche 0), T2 (nach 12. Sitzung der Mütterbehandlung, Woche 13), T3 (nach 12. Sitzung des Elterntrainings, Woche 26), T4 (Abschlussvisite, Woche 52), T5 (Follow-up 1 Jahr nach Behandlungsende, Woche 104). Ausgewählte Skalen werden auch an sogenannten Minivisiten für LMCF (last mean carried forward) erhoben: t2 (Woche 8), t3 (Woche 21), t4 (Woche 40). Näheres siehe Abschnitt 8 des Prüfplans. 4. Zielkriterien Wirksamkeit, primäres Zielkriterium (Abschnitte 9.1 und des Prüfplans) K-SADS: Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien (DSM-IV); 26 dichotom skalierte Items; Summenscore mit Wertebereich Veränderung des Scores zwischen Baselinevisite (T1) und Ende des 12-wöchigen Elterntrainings (T3). Wirksamkeit, sekundäre Zielkriterien, bezogen auf die Symptomatik des Kindes: Alternative Auswertung des K-SADS (Definition des Scores: siehe primäres Zielkriterium): - Therapieresponder: 30-prozentige Reduktion des primären Zielkriteriums (dichotom) - Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ADHS erfüllen (dichotom) Seite 6 von 22

7 - Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ODD erfüllen (dichotom) - Veränderung des K-SADs von T1 zu T2, T3, T4, T5. HSQ: Elternfragebogen über Problemsituationen in der Familie (Home Situations Questionnaire). Fremdbeurteilung des externalisierenden Problemverhaltens des Kindes durch die Mutter. Das Verfahren ist eindimensional; 16 Items; 10-stufige Skalierung von 0-9; Summenscore mit Wertebereich SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch die Mutter. In die Auswertung gehen folgende Scores ein: - Gesamtwert (Total Difficulties Score; gebildet aus dem Summenwert der ersten vier Unterskalen; 20 Items; Skalierung 3-stufig; Wertebereich des Summenscores 0-40); - Teilscores der fünf Unterskalen: 1) emotionale Probleme 2) Verhaltensprobleme 3) Hyperaktivität 4) Verhaltensproblemen mit Gleichaltrigen 5) prosoziales Verhalten; jede Skala 5 Items; Skalierung 3-stufig von 0-2; Wertebereich des Summen scores SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch den Lehrer. Skalen entsprechen denen der oben angeführten Form. FIQ - Familiy Impact Questionnaire: Fremdbeurteilung der Auswirkungen der externalisierenden Symptomatik des Kindes auf die Familie durch die Mutter. In die Auswertung gehen die Scores von 6 Unterskalen ein: Belastung des sozialen Lebens, Negative Gefühle gegenüber der Erziehung, Positive Gefühle gegenüber der Erziehung, Finanzielle Belastung, Belastung der Partnerschaft, Belastung der Geschwister (Skalen mit 7, 9 oder 11 Items; Skalierung 4-stufig von 0 3; Summenscores mit Wertebereichen 0 21, 0 27 oder 0 33). FBB-E - Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung: Beurteilung der Ergebnisund Prozessqualität bezogen auf das Elterntraining aus Sicht der Mutter. 21 Items; Gesamtwert und Scores von 2 Unterskalen: Erfolg der Behandlung, Verlauf der Behandlung; Skalierung 5-stufig von 0 4; Skalenwerte bildet der Mittelwert einer Skala mit Wertebereich 0 4. Erhoben nur an T3. FBB-T - Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung: Beurteilung der Ergebnisund Prozessqualität bezogen auf das Elterntraining aus Sicht des behandelnden Therapeuten. 26 Items; Gesamtwert und Scores von 4 Unterskalen: Therapieerfolg hinsichtlich des Patienten, Therapieerfolg hinsichtlich der Familie, Kooperation mit dem Patienten, Kooperation mit der Mutter. Skalierung siehe FBB-E. Erhoben nur an T3. Wirksamkeit, sekundäre Zielkriterien, bezogen auf die Symptomatik der Mutter: CAARS-S-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Selfreport, Long version (Conners et al. 1999): Selbstbeurteilung der eigenen ADHS-Symptomatik durch die Mutter. Die Langform des Verfahrens (CAARS-S:L) hat 66 Einzelitems und enthält 9 empirisch abgeleitete Skalen, die ausführlich das Problemverhalten charakterisieren. 4 faktorenanalytisch gewonnene Unterskalen beziehen sich auf die Bereiche Unaufmerksamkeit und Gedächtnisprobleme, Hyperaktivität und Seite 7 von 22

8 Unruhe, Impulsivität und Labilität sowie Probleme mit dem Selbstkonzept. Daneben existieren ein Summenscore aus 66 Items, ein ADHD-Index aus 12 Items und ein Inkonsistenz-Index. In die Auswertung gehen der ADHD-Index, die Scores der 4 Unterskalen und der ADHD-Score ein. CAARS-O-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Observer, Long version (Conners et al. 1999): Fremdbeurteilung der ADHS-Symptomatik durch den Untersucher. Skalen entsprechen denen der oben angeführten Form. SCL-90-R - Symptom Checkliste: Selbstbeurteilung körperlicher und psychischer Beschwerden durch die Mutter. 90 Items; 9 Unterskalen: Somatisierung, Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität/Feindseligkeit, Phobische Angst, Paranoides Denken und Psychotizismus. Drei globale Kennwerte geben Auskunft über das Antwortverhalten bei allen Items (GSI: durchschnittliche Belastung durch alle erfragten Beschwerden, PST: Anzahl angegebener Beschwerden, PSDI: durchschnittliche Belastung durch die für den Patienten relevanten Beschwerden). In die Auswertung gehen die Scores der 9 Unterskalen und der GSI-Index ein (6 bis 13 Items pro Unterskala; Skalierung 5-stufig von 0 4; Rohwert sind pro Skala gebildete Mittelwerte mit Wertebereich 0-4). Die Herleitung der oben genannten Summenscores aus den Einzelitems erfolgt in Übereinstimmung mit den Manualen zu den jeweiligen Fragebögen. Die explorative Datenanalyse der sekundären Zielkriterien beinhaltet die Betrachtung von Veränderungen der Scores im Gruppenvergleich über alle Messzeitpunkte T1 bis T5 (Ausnahme FBB: hier nur Gruppenunterschied zu T3). Sicherheit und Verträglichkeit Die Sicherheit und Verträglichkeit werden auf der Basis der berichteten unerwünschten Ereignisse (Mutter und Kind), bei den Müttern zusätzlich auf der Basis der Laborparameter und der Vitalparameter beurteilt. 5. Gegenstand und Durchführung der Interimanalyse Der nachfolgende Abschnitt bleibt in Version 02 des SAPs, die nach der Interimanalyse erstellt wurde, unverändert. Eine Interimanalyse ist im Prüfplan vorgesehen für den Zeitpunkt, nach dem etwa die Hälfte (etwa 72) der Mutter-Kind-Paare randomisiert und bis nach dem Elterntraining (T3) nachbeobachtet sind. Die genaue Anzahl wird im vorliegenden statistischen Analyseplan mit Rücksicht auf die Tatsache, dass gruppenweise randomisiert wird (siehe Abschnitt 6.1 im Prüfplan), aufgrund des bisherigen Verlaufs der Rekrutierung auf die 78 bis Ende 2008 randomisierten Patientenpaare festgelegt. Gegenstand der Interimanalyse ist der Verlauf der Patientenaufnahme, die Compliance sowie Sicherheit und Verträglichkeit für das Patientenkollektiv und den Zeitraum wie oben beschrieben. Parameter für den Wirksamkeitsnachweis werden nicht ausgewertet (nur ihr Vorhandensein, siehe Abschnitt 8.5). Nach Plausibilitätsprüfung der Daten und Auswertung erstellt die Projektstatistikerin einen nicht-vertraulichen und ein vertraulichen Zwischenbericht. Gegenstand des Seite 8 von 22

9 vertraulichen Zwischenberichts (vzb) sind Sicherheitsaspekte (laut DMC-Charter gilt: Werden Sicherheitsaspekte auf Gruppenebene diskutiert und mitgeteilt, so tagt das DMC geschlossen). Der nicht-vertrauliche Zwischenbericht (nvzb) wird dem Leiter der klinischen Prüfung und dem wissenschaftlichen Projektleiter vorgelegt. Dem Unabhängigen Data Monitoring Committee (DMC, siehe Abschnitt 16.1 im Prüfplan) werden der nvzb und der vzb zur Stellungnahme vorgelegt und von der Studienstatistikerin vorgetragen. Der Inhalt des nvzbs, des vzbs und der Endanalyse (EA) wird im vorliegenden statistischen Analyseplan festgelegt. Gemäß dem DMC-Charter spricht das DMC Empfehlungen an den Leiter der klinischen Prüfung und an den Vorstand des Forschungsverbundes Effects and mechanisms of psychotherapy in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adults aus. Dabei wird spätestens ab dem Zeitpunkt der Interimanalyse, was die Zusammenarbeit zwischen dem DMC und dem Vorstand des Forschungsverbundes betrifft, die Projektstatistikerin nicht mehr die Rolle des ZKS-Vertreters im Vorstand wahrnehmen. 6. Analysis Sets Full analysis set (FAS): Das FAS schließt alle Patientenpaare ein, bei denen Angaben zu dem Hauptzielparameter bei Baselineerhebung T1 vorliegen. Per protocol set (PPS): Das PPS ist eine Untergruppe des FAS und ist definiert als die Gruppe von Patienten (Mutter-Kind-Paaren), bei denen keine ernsthaften Protokollverletzungen vorliegen. Protokollverletzungen, die zu einem Ausschluss aus der PPS führen, sind: Verletzte Auswahlkriterien: Keine Diagnose einer ADHS nach DSM-IV-Kriterien (KIDDIE-SADS) beim Kind oder keine Diagnose einer ADHS nach DSM-IV- Kriterien bei der Mutter Fehlende Messung des primären Endpunktes an T3. Messungen vorgezogener Abschlussvisiten (T4) werden gegebenenfalls berücksichtigt (siehe Abschnitt 7.2). Mangelhafte Therapiecompliance (Definitionen siehe Abschnitt 7.5): - Im Interventionsarm: mangelhafte Compliance mit der Medikation - Im Interventionsarm: Mangelhafte Compliance mit der Gruppentherapie - Im Kontrollarm: Mangelhafte Compliance mit dem Clinical Management - In beiden Armen: Mangelhafte Compliance mit dem Elterntraining Im Kontrollarm wird eine geringere Compliance als im Interventionsarm verlangt, um im PPS die Schätzung einer oberen Grenze für den bestmöglichen Therapieeffekt zu erzielen. Jedoch werden Mutter-Kind-Paare im Interventionsarm, die die Medikation oder die Gruppentherapie abbrechen wegen unerwünschter Ereignisse, für die ein Zusammenhang mit der Studienmedikation oder der Gruppentherapie nicht ausgeschlossen werden kann, in jedem Fall im PPS ausgewertet. Unklare Fälle, die durch diese Kriterien nicht sicher einzuordnen sind, werden von einem Studienbeteiligten, der blind für die Behandlungsbedingung ist, beurteilt. Eine Seite 9 von 22

10 Revision der Kriterienliste für den Ausschluss aus dem PPS nach der Interimanalyse und vor der finalen Analyse wurde wie vorgesehen (Version 01 des SAP) durchgeführt. Diese Untersuchungen berücksichtigen insbesondere die Begleitmedikationen und nicht-medikamentösen medizinischen / psychotherapeutischen Begleitbehandlungen (Mutter und Kind) und wurden in der Art eines blind review durchgeführt, d.h. ohne Kenntnis der Behandlungszuteilung. Im Ergebnis wurde beschlossen, die Definition des PPS primär wie oben beschrieben zu belassen. Sekundär werden darüber hinaus Mutter-Kind-Paare wegen Begleitmedikationen/-behandlungen ausgeschlossen (wenn nicht schon aus anderem Grund ausgeschlossen), die der wissenschaftliche Projektleiter der Biostatistikerin am im Rahmen des Blind Reviews benannte (12 Kinder wegen medikamentöser Behandlungen bis zu T3, 5 Kinder wegen nichtmedikamentöser, regelmäßige Behandlungen bis zu T3, 10 Mütter wegen medikamentöser Behandlungen bis T3). Safety analysis set (SAF): Alle Mutter-Kind-Paare sowohl der Behandlungs- als auch der Kontrollgruppe, deren Mütter mindestens einmal eine Intervention erhalten haben (einmalige Teilnahme an Gruppentherapie oder Kontrollbehandlung, einmalige Medikationseinnahme), werden in die Verträglichkeitsanalyse miteinbezogen. 7. Statistische Methoden 7.1. Deskriptive Datenanalyse In Abhängigkeit vom Messniveau der einzelnen Variablen werden geeignete deskriptive Statistiken, z.b. Häufigkeiten (absolut und/oder prozentual), Anzahl der verfügbaren bzw. nicht verfügbaren Werte (non-missing bzw. missing data), Mittelwert, Standardabweichung, Standardfehler, Median, unteres und oberes Quartil, sowie Minimum und Maximum und Konfidenzintervalle berechnet und dargestellt. Diese Art der Darstellung wird auch für die während der Auswertung sinnvoll zu berechnenden Variablen(kombinationen) verwendet. Die graphische Aufbereitung der wesentlichen Variablen erfolgt in Abhängigkeit vom Messniveau der Variablen mittels Histogrammen, Box-Whisker-Plots, Mittelwertsverläufen oder anderer gebräuchlicher Graphiken Behandlung von fehlenden Werten Für die Zielkriterien der Wirksamkeitsanalyse gilt: Treten bei einem Score bei nicht mehr als 10% der Einzelitems fehlende Werte auf, so wird dieser Score in die Berechnungen mit einbezogen (Missings werden durch den Itemmittelwert, d.h. durch den Mittelwert der übrigen Items des Patienten, ersetzt), es sei denn in den zugehörigen Manualen sind andere Vorgehensweisen festgelegt. Seite 10 von 22

11 Vorhandene Werte einschließlich vorgezogener Abschlussvisiten (T4) werden entsprechend der Anzahl Wochen zwischen Randomisation und vorgezogener Erhebung den jeweils passendsten prüfplangemäßen Erhebungszeitpunkten zugeordnet. Für die die ADHS- und ODD-Kriterien im K-SADS und für die CAARS-Bögen erfolgt die Zuordnung folgendermaßen: Als Erhebung in Woche 8 gelten Messungen aus Woche >6-10.5, Woche 13: > , Woche 21: >18-23, Woche 26: >23-33, Woche 40: > 33-46, Woche 52: >46-Ende (ohne T5). Bei mehreren Erhebungen je Zeitfenster gilt in der Primäranalyse nur die jeweils letzte. Andere fehlende Werte werden über LMCF-Verfahren nach Carpenter, JR, Roger, JH and Kenward MG (2012; Analysis of longitudinal trials with protocol deviation: a framework for relevant, accessible assumptions and inference via multiple imputation. Revision submitted to Journal of Biopharmaceutical Statistics) in die Analyse einbezogen. Dies ist eine Änderung im Vergleich zu der im Prüfplan vorgesehenen Auswertung (dort: LOCF). Grund: LMCF garantiert im Gegensatz zu LOCF korrekt geschätzte Standardfehler. Die Änderung ist formal, nicht inhaltlich, denn beide Verfahren unterstellen eine im Mittel stabile Response ab dem Ausscheiden. Die Entscheidung wurde vor Entblindung getroffen. Mit Entblindung ist in dieser offenen Studie die Auswertung der Daten getrennt nach randomisierter oder erhaltener Behandlung gemeint. Bei der Implementierung der multiplen Imputation via LMCF wird primär eine unstrukturierte Kovarianzmatrix für wiederholte Messungen innerhalb eines Patienten (Kind bzw. Mutter) unterstellt. Sollten sich Konvergenzprobleme ergeben, so werden nach einem prä-spezifizierten Schema sukzessive alternative Kovarianzmatrizen verwendet, bis sich Konvergenz ergibt. Bei fehlenden Werten des an T2, T3, T4 durch den verblindeten Rater erhobenen CAARS-O-L werden die an den Minivisiten t2, t3, t4 erhobenen Selbstbeurteilungen der Mütter (CAARS-S-L) für das LMCF mit herangezogen. FBB-E und FBB-T werden nur an T3 erhoben, so dass kein LMCF möglich ist. Bei den übrigen Zielkriterien werden die vorhandenen Werte analysiert und, wo zutreffend, die Anzahl fehlender Werte berichtet Multizentrische Studie In den multivariaten Analysen der Wirksamkeits-Endpunkte wird der Faktor Zentrum als fester Effekt berücksichtigt Multiplizität Die primäre Auswertung des primären Endpunktes erfolgt einmalig, daher ist keine Adjustierung für multiple Vergleiche erforderlich. Die Sekundäranalysen sind explorativ und werden nicht bezüglich multipler Vergleiche adjustiert. Seite 11 von 22

12 7.5. Berechnung von abgeleiteten Variablen (derived variables) Primäre und sekundäre Zielparameter der Wirksamkeit: werden aus den Einzelitems errechnet, wie in den jeweils zugehörigen Manualen sowie unter Zielkriterien (Abschnitt 4) und unter Behandlung fehlender Werte (Abschnitt 7.2) geschildert. Subtyp der ADHS-Diagnose (Kind): Die Unterteilung der ADHS-Diagnosen des Kindes in die Subtypen kombinierter Typus, vorwiegend unaufmerksamer Typus und vorwiegend hyperaktiv-impulsiver Typus Typ erfolgt anhand der wörtlich eingetragenen Diagnosen (bei unklaren Angaben wurden Queries gestellt; bei den Müttern erfolgt die Abfrage im CRF). Einteilung der sonstigen Diagnosen nach K-SADS (Kind), der Diagnosen nach SKID-I (Klinische Störungen, Mutter) und der Diagnosen nach SKID-II (Persönlichkeitsstörungen, Mutter): Zusammenfassung nach Oberkategorien des DSM-IV Alter des Kindes in Jahren beim anamnestischen Interview: Alter des Kindes beim anamnestischen Interview (dort: Jahre, Monate), errechnet als Jahre + (Monate / 12) Alter des Kindes bei Randomisation: Alter des Kindes in Jahren beim anamnestischen Interview plus Zeit zwischen anamnestischen Interview und Randomisation. Diese wird errechnet in Jahren aus der Anzahl Tage zwischen anamnestischem Interview und Randomisation, geteilt durch Woche X: Wenn nicht anders festgelegt, werden Datumsangaben wie folgt in Wochen ab Randomisation umgerechnet: Tage seit Randomisation, geteilt durch 7, gerundet auf eine Nachkommastelle Mangelhafte Compliance mit der Medikation (im Interventionsarm): Mangelhafte Compliance liegt vor, wenn eins der nachfolgenden Kriterien zutrifft: - Einnahme nicht begonnen oder - Einnahme vor Woche 24 abgebrochen oder - [Summe der laut CRF bis Woche 24 eingenommenen Tabletten] / [Summe der laut CRF bis Woche 24 verordneten Tabletten] ist <80% oder > 125%. Die Wochenangabe 24 wird hier nicht gegen das Randomisationsdatum abgeglichen, da die Compliance bei Verschiebungen nur an den tatsächlich erfolgten Visiten errechnet werden kann. Non-compliance mit der Medikation zwischen T3 und T4 (im Interventionsarm): Non-compliance liegt vor, wenn eins der nachfolgenden Kriterien zutrifft: - Einnahme nicht begonnen oder - Einnahme nach Woche 24 und vor Woche 48 abgebrochen oder - [Summe der laut CRF nach Woche 24 bis Woche 48 eingenommenen Tabletten] / [Summe der laut CRF nach Woche 24 bis Woche 48 verordneten Tabletten] ist <80% oder > 125%. Die Wochenangaben laut CRF werden hier nicht gegen das Randomisationsdatum abgeglichen, da die Compliance bei Verschiebungen nur an den tatsächlich erfolgten Visiten errechnet werden kann. Seite 12 von 22

13 Mangelhafte Compliance mit der Gruppentherapie (im Interventionsarm): Mangelhafte Compliance liegt vor bei Teilnahme an weniger als 10 (von den 15 prüfplangemäßen) Gruppenterminen bis Woche 26. Non-compliance mit der Gruppentherapie zwischen T3 und T4 (im Interventionsarm): Non-compliance liegt vor bei Teilnahme an weniger als 5 (von den 7 prüfplangemäßen) Gruppenterminen nach Woche 24 bis Woche 52. Mangelhafte Compliance mit dem Clinical Management (im Kontrollarm): Mangelhafte Compliance liegt vor, wenn bis Woche 26 kein Clinical Management stattfand. Mangelhafte Compliance mit dem Elterntraining (in beiden Armen): Mangelhafte Compliance liegt vor bei Teilnahme an weniger als 8 (von den 12 prüfplangemäßen) Terminen für das Elterntraining bis Woche Anpassung der Analysestrategie vor Schließen der Datenbank Vor dem endgültigen Schließen der Datenbank werden die folgenden Punkte überprüft und geprüft, ob alle Vorgaben des Analyseplans in dieser Form eingehalten werden können: Verteilung der primären und sekundären Zielgrößen Transformation möglich/ erforderlich Streuung Extremwerte fehlende Werte Abbruchrate Protokollverletzungen Definition von FAS und PPS, Ausschluss von Patienten aus diesen Kollektiven Diese Untersuchungen werden in der Art eines blind review durchgeführt, d.h. ohne Kenntnis der Behandlungszuteilung. Sollten Transformationen, z.b. zur Normalisierung oder zur Varianzstabilisierung der Daten, erforderlich werden, so werden sie ausführlich in einem aktualisierten SAP begründet. Die Auswertungsmethoden können in Ergänzung des Prüfplans genauer spezifiziert werden. Nach Möglichkeit sollten die Auswertungsmethoden des Prüfplans anwendbar sein. Falls jedoch Prüfplanänderungen unumgänglich sind, sind diese in einem Amendment zum Prüfplan aufzuführen. Erst wenn die neue Version des SAPs bzw. das Amendment von allen Beteiligten unterzeichnet wurde, darf mit der Auswertung begonnen werden Software und Kodierung Die Studie wird am ZKS mit SAS ausgewertet. Medikationen werden vom ZKS mit ATC kodiert. Unerwünschte Ereignisse werden vom ZKS mit MedDRA kodiert. Bei Angabe mehrerer Diagnosen/Symptome wird das unerwünschte Ereignis vor der Kodierung gesplittet. Seite 13 von 22

14 Psychische Störungen werden vom Untersucher nach DSM-IV kodiert. Befunde der somatischen Anamnese werden vom Untersucher nach Organsystem laut CRF gruppiert. 8. Darstellung der Studienpopulation 8.1. Patientenrekrutierung Folgende Parameter werden im nvzb und in der EA ausgewertet: Rekrutierung (Randomisierung) nach randomisiertem Arm Rekrutierung (Randomisierung) im zeitlichen Verlauf Rekrutierung (Randomisierung) nach Studienzentren 8.2. Anamnestisches Interview und Basisdaten Folgende Parameter aus den anamnestischen Interviews und den Erhebungen der Basisdaten werden zusammenfassend ausgewertet im nvzb für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA in FAS+PPS gesamt sowie getrennt nach randomisierter Gruppe und für die das Kind betreffenden Parameter getrennt nach Geschlecht des Kindes. Demographische Angaben (Kind, Mutter, Vater) Eigenanamnese (Kind) Somatische Anamnese (Kind): Befunde je Organsystem zurückliegend und aktuell Psychiatrische / psychotherapeutische Behandlung in der Vorgeschichte (Kind) Aktuelle Medikation zusammengefasst nach ATC-Kategorie, frühere Psychopharmakotherapie (Kind) Befunde laut Krankenblatt (Kind) Diagnosen nach K-SADS (Kind): Subtyp der ADHS-Diagnose, Alter bei Beginn der ADHS-Diagnose, sonstige aktuelle und remittierte Befunde zusammengefasst nach Oberkategorien des DSM-IV, Anzahl sonstiger und remittierter Befunde je Kind Somatische Anamnese (Mutter): Befunde je Organsystem zurückliegend und aktuell, körperliche Untersuchung Körperliche Untersuchung (Mutter), darunter klinische Befunde je Organsystem Aktuelle Medikation nach ATC-Kategorie, frühere Psychopharmakotherapie (Mutter) ADHS-Anamnese (Mutter) Diagnosen nach SKID-I+II (Mutter): Aktuelle und frühere Diagnosen nach SKID- I (Klinische Störungen) zusammengefasst nach Oberkategorien des DSM-IV, Anzahl aktueller und früherer SKID-I-Diagnosen je Mutter, aktuelle Diagnosen nach SKID-II (Persönlichkeitsstörungen) zusammengefasst nach Oberkategorien des DSM-IV, Anzahl aktueller SKID-II-Diagnosen je Mutter Seite 14 von 22

15 Weitere Auswertungen von Befunden der Screening- und Baselineuntersuchung sind bei der Analyse der Wirksamkeit (Abschnitt 9) und bei der Analyse der Sicherheit und Verträglichkeit (Abschnitt 10) dargestellt. Folgende Daten werden patientenweise gelistet im nvzb für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare (einschließlich Angabe Zugehörigkeit FAS/PPS/SAF) getrennt nach randomisierter Gruppe: Alter, Geschlecht, Staatsangehörigkeit, ethnische Zugehörigkeit (Kind+Mutter) Somatische Anamnese (Kind) Psychiatrische / psychotherapeutische Behandlung in der Vorgeschichte (Kind) Aktuelle Medikation mit ATC-Kategorie (Kind) Neurologischer Befund und EEG (Kind) Diagnosen nach K-SADS mit DSM-IV-Kategorie (Kind) Somatische Anamnese (Mutter) Psychiatrische / psychotherapeutische Behandlung in der Vorgeschichte (Mutter) Aktuelle Medikation mit ATC-Kategorie (Mutter) Körperliche Untersuchung (Mutter) Diagnosen nach SKID-I+II mit DSM-IV-Kategorie (Mutter) 8.3. Verletzung von Ein- und Ausschlusskriterien Folgende Parameter werden zusammenfassend ausgewertet im nvzb für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA im FAS nach randomisierter Gruppe und gesamt. Verletzungen der Ein- und Ausschlusskriterien je Kriterium Anzahl mindestens ein Einschlusskriterium verletzt oder ein Ausschlusskriterium erfüllt 8.4. Therapie-Compliance Folgende Parameter werden zusammenfassend ausgewertet im nvzb für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA im FAS+PPS, in beiden Berichten jeweils nach randomisierter Gruppe (Definitionen siehe Abschnitt 7.5). Zum Interventionsarm randomisierte Mütter - Mangelhafte Compliance mit der Medikation - Nur EA: Non-compliance mit der Medikation zwischen T3 und T4 - Mangelhafte Compliance mit der Gruppentherapie - Nur EA: Non-compliance mit der Gruppentherapie zwischen T3 und T4 - Nur EA: Anzahl wahrgenommener, entschuldigt und unentschuldigt versäumter Gruppentermine, Anzahl wahrgenommener Gruppentermine mit Hauptinhalt laut CRF (12 Kategorien, Anzahl je Kategorie), Anzahl, Hauptinhalte und Gründe für die bis zu drei zusätzlich zur Gruppentherapie wahrgenommenen Einzelpsychotherapiesitzungen Seite 15 von 22

16 Zum Kontrollarm randomisierte Mütter - Mangelhafte Compliance mit dem Clinical Management - Nur EA: Anzahl wahrgenommener, entschuldigt und unentschuldigt versäumter Clinical Management Termine Beide Arme - Mangelhafte Compliance mit dem Elterntraining - Nur EA: Anzahl wahrgenommener, entschuldigt und unentschuldigt versäumter Termine für das Elterntraining, Anzahl wahrgenommener Termine mit Teilnehmenden laut CRF (5 Teilnehmerkreise, Anzahl je Teilnehmerkreis), Teilnahme Vater an mindestens einem Termin, Durchführung schulspezifischer Interventionen 8.5. Compliance mit geplanten Untersuchungen Folgende Parameter werden zusammenfassend ausgewertet im nvzb für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA im FAS nach randomisierter Gruppe und gesamt. Vorliegen (ja/nein) und Erhebungswoche (Definition siehe Abschnitt 7.5) der Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien an den Zeitpunken T1 bis T3 inklusive Minivisiten, in der EA außerdem an T4 und T5 Anzahl wahrgenommener Telefonvisiten (Kind) bis einschließlich Woche 26, getrennt nach Kindern, deren letzte studienbedingte Untersuchung vor bzw. nach Woche 26 stattfand Nur EA: Anzahl wahrgenommener Telefonvisiten (Kind) nach Woche 26 Für weitere Parameter geht die Anzahl vorliegender/fehlender Befunde aus der Analyse der Wirksamkeit (Abschnitt 9) und der Sicherheit und Verträglichkeit (Abschnitt 10) hervor Patientendisposition Folgende Parameter werden zusammenfassend ausgewertet: Anzahl Screening Failures (unter Studienbedingungen gescreente Patienten- Paare, die nicht randomisiert wurden) - nvzb und EA Nur EA: Gründe für Drop-out vor Randomisierung bei Screening Failures Anzahl Mutter-Kind-Paare in den Analyse Sets FAS/PPS/SAF (im nvzb: vorläufige Zuordnung zum PPS) mit Kombinationen im nvzb und der EA für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare nach randomisierter Gruppe und gesamt. Im vzb und der EA im FAS+PPS (vzb: vorläufige Zuordnung zum PPS) nach randomisierter Gruppe und gesamt: Woche und wichtigster Grund für - Letzte Einnahme der Medikation (Interventionsarm) - Letzte Teilnahme an der Gruppenpsychotherapie (Interventionsarm) - Letzte Teilnahme am Clinical Management (Kontrollarm) - Letzte Teilnahme am Elterntraining Seite 16 von 22

17 - Letzte studienbedingte Untersuchung in der einjährigen Studienphase (Kind+Mutter) Folgende Daten werden patientenweise gelistet im vzb und der EA für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare, getrennt nach randomisierter Gruppe: Zugehörigkeit FAS/PPS/SAF (vzb: vorläufige Zuordnung zum PPS), Datum Randomisation, Erhebungswoche der Summe erfüllter ADHS- und ODD- Kriterien an T1, Woche und wichtigster Grund für - Letzte Einnahme der Medikation (Interventionsarm) - Letzte Teilnahme an der Gruppenpsychotherapie (Interventionsarm) - Letzte Teilnahme am Clinical Management (Kontrollarm) - Letzte Teilnahme am Elterntraining - Letzte studienbedingte Untersuchung in der einjährigen Studienphase (Kind+Mutter) Aus PPS ausgeschlossene Patienten: Gründe für den Ausschluss Nur EA, aus PPS ausgeschlossene Patienten: demographische Variablen, primäre und sekundäre Zielparameter 9. Analyse der Wirksamkeit Die in Abschnitt 9 beschriebenen Auswertungen erfolgen ausschließlich in der EA. Diese Studie wird nach dem "Intention-to-treat" Prinzip ausgewertet, d.h. dass die zu den Behandlungsarmen randomisierten Patienten als zum jeweiligen Arm zugehörig analysiert werden, unabhängig davon, ob sie die Therapie verweigert, abgebrochen haben oder andere Protokollverletzungen bekannt werden. Die primäre ITT-Analyse der Studie wird auf der Basis des Full Analysis Sets (FAS) durchgeführt. Die Auswertung des Per Protocol Sets (PPS) erfolgt als Sensitivitätsanalyse. Generell kann angenommen werden, dass mögliche Studienabbrüche eher wegen fehlender Wirksamkeit (und damit häufiger in der Kontroll-Gruppe) beobachtet werden als wegen unerwünschter Ereignisse (und damit häufiger in der Interventionsgruppe). Die primäre Auswertungsstrategie mit multipler Imputation nach den LMCF-Verfahren im FAS wird voraussichtlich die Kontroll-Gruppe begünstigen, da für Patientenpaare nach Studienabbruch ein im Mittel konstanter weiterer Verlauf angenommen wird, und kann daher als konservativ angesehen werden. Die Sensitivitätsanalyse im PPS begünstigt eher den Interventionsarm, da vorwiegend Patientenpaare mit schlechter Compliance im Interventionsarm ausgeschlossen werden Primäres Zielkriterium, primäre Analyse Die primäre Analyse zum Vergleich der Behandlungen in Bezug auf die primäre Zielgröße (Veränderung der Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien zwischen Baseline, T1, und dem Ende der beiden 12-wöchigen Therapiephasen, T3) erfolgt im FAS innerhalb eines linearen Regressionsmodells mit der unabhängigen Variable Behandlungsbedingung (2 Gruppen). Baselinewerte des Summenscores und Seite 17 von 22

18 Studienzentren werden als weitere Kovariablen im Modell berücksichtigt. Behandlungseffekte werden mit einem zweiseitigen 95%-Konfidenzintervall berichtet. Es wird die Hypothese H 0 : Es besteht kein Unterschied in Bezug auf das primäre Zielkriterium zwischen den Behandlungsgruppen (Interventionsgruppe Medikation+Gruppentherapie gegen Kontrollgruppe Clinical Management) zum Niveau α=5% getestet gegen die Alternative H 1 : Es besteht ein Unterschied in Bezug auf das primäre Zielkriterium zwischen den Behandlungsgruppen. H 0 wird abgelehnt, wenn das Konfidenzintervall die 0 nicht überdeckt. Die Berücksichtigung der Baselinewerte steht in Einklang mit der EMEA Richtlinie Points to Consider on Adjustment for Baseline Covariates (CPMP/EWP/2863/99) und führt dazu, dass Ergebnisse des Behandlungsvergleichs unabhängig davon sind, ob Veränderungswerte (von T1 nach T3) oder Outcomes nach Beendigung der Therapie (T3) analysiert werden Primäres Zielkriterium, ergänzende Analyse Durchführung der primären Analyse im PPS Die Verteilung der Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien wird im FAS deskriptiv ausgewertet - für alle Erhebungszeitpunkte und für die Veränderungen von T1 zu T2, T3, T4 und T5 - jeweils ohne LMCF sowie über Least Squares Means mit LMCF (siehe Abschnitt 7.2) - jeweils gesamt und getrennt nach randomisierter Gruppe Effekte in der Zeit: Analyse der Veränderung der Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien im FAS mit der gleichen Methodik wie für das primäre Zielkriterium unter 9.1 beschrieben, jeweils für folgende Veränderungen: - von Baselinemessung T1 zum Ende der 12-wöchigen Behandlungsphase der Mutter T2 (hat allein schon die Behandlung der ADHS der Mutter Auswirkungen auf die Symptomatik des Kindes?); - vom Zeitpunkt vor dem Elterntraining T2 zu dem nach 12-wöchigem Elterntraining T3 (zeigt Elterntraining bei vorab störungsspezifisch behandelten Müttern größere Wirksamkeit?); - vom Zeitpunkt nach den zwei 12-wöchigen Therapiephasen T3 zum Followup T4 (sind die Behandlungseffekte stabil?), - vom Zeitpunkt T4 zum ein-jahres-follow-up T5 (sind die Behandlungseffekte längerfristig stabil?). Sollten nach Durchsicht der Ergebnisse ergänzende explorative Auswertungen der eben beschriebenen Effekte in der Zeit sinnvoll scheinen, so werden diese im FAS mit linearen Modellen an den vorhandenen Daten durchgeführt durchgeführt. Die Untersuchung von Prädiktoren des Therapieerfolgs erfolgt, indem diese Variablen als Kovariablen (Haupteffekt und Interaktionseffekt mit der Behandlung) jeweils in das oben beschriebenen Modell für die primäre Analyse aufgenommen werden, jedoch nicht via multipler Imputation mit LMCF, sondern Seite 18 von 22

19 an den vorhandenen Daten. Mit Prädiktoren sind dabei Faktoren gemeint, anhand derer Subgruppen identifiziert werden sollen, die besonders von der Intervention profitieren. Zu untersuchende Prädiktoren sind - primär: Alter Kind, Geschlecht Kind, Alter Mutter, aktuelle Diagnosen Kind, remittierte Diagnosen Kind, aktuelle Diagnosen Mutter, remittierte Diagnosen Mutter, Diagnosen Persönlichkeitsstörungen Mutter, K-SADS zur Baseline T1, CAARS Fremdrating zur Baseline T1 (Mutter), Caars-Fremdrating Response T1 T2 (Mutter) - sekundär: Schulbesuch (dichotomisierte Variable: regelrecht oder nicht), Medikation Kind (dichotomisierte Variable: ADHS-Medikation, d.h. MPH, Amphetamin, Atomoxetin oder keines dieser Medikamente), Behandlungen Mutter (dichotomisierte Variable: Vorbehandlung stationär oder ambulant vs. keine), familiäre Belastung mit ADHS - tertiär: Familienstand Mutter, Schulabschluss Mutter, Entwicklungsrückstand Kind (dichotomisierte Variable: mindestens ein Rückstand in einem der drei Bereiche Sprache, Motorik, Sauberkeit), Schultyp (dichotomisierte Variable: Regelschule vs. Sonderschule), IQ Mutter, HSQ Gesamtwert zur Baseline T1, SCL-90-R: GSI-Wert (Mutter) zur Baseline T1 Dabei fällt der Therapieresponse der Mutter eine besondere Rolle zu, weil es sich um eine Postbaseline-Variable handelt, auf die die Intervention abzielt, wie bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt und erläutert werden muss. Die Kodierung der Variablen im Regressionsmodell kann datengesteuert in Abhängigkeit von der Verteilung eines Faktors, jedoch nicht in Abhängigkeit seines geschätzten Einflusses auf die primäre Zielgröße festgelegt werden. Die Liste der untersuchten Prädiktoren kann noch ergänzt werden, sie muss jedoch stets vollständig berichtet werden Sekundäre Zielkriterien Sekundäre Zielgrößen werden mit dem linearen Modell analysiert, das auch für die primäre Analyse der primären Zielgröße angewendet wird. Die binären Variablen des K-SADS (Anteil der Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ADHS und der ODD bzw. das Therapieresponse-Kriterium erfüllen) werden mit einem logistischen Regressionsmodell untersucht, wobei der Behandlungseffekt als geschätztes Odds Ratio beschrieben wird. FBB-E und FBB-T werden nur an T3 erhoben, so dass kein LMCF möglich ist. Die Analyse erfolgt in explorativen Regressionsmodellen. Falls dies aufgrund differentieller Missingpatterns nötig erscheint, auch durch Berücksichtigung von Kovariablen, die Einfluss auf das Fehlen zum Zeitpunkt T3 zeigen, mit Methoden nach Carpenter und Kenward (Missing data in randomised controlled trials a practical guide, sofern Normalverteilung angenommen werden kann entsprechend Kapitel 3, bei diskreten Ausprägungen entsprechend Kapitel 5. Seite 19 von 22

20 Alle weiteren Studienvariablen werden ebenfalls deskriptiv ausgewertet. Sofern dabei p-werte angegeben werden, sind diese nur deskriptiv zu interpretieren. Die Verteilung der Zielkriterien für die Wirksamkeit mit Unterskalen (siehe Abschnitt 4) nach LMCF wird via Least Squares Means im FAS deskriptiv ausgewertet - für alle Erhebungszeitpunkte und für die Veränderungen von T1 zu T2, T3, T4 und T5 - jeweils getrennt nach randomisierter Gruppe - die Anzahl fehlender Werte vor LMCF wird dabei angegeben. 10. Analyse der Sicherheit und Verträglichkeit Analysen zu Sicherheit und Verträglichkeit erfolgen im SAF und werden im vzb und in der EA berichtet. Falls die Mutter die Einnahme von Studienmedikation begonnen hat, wird das Mutter-Kind-Paar im SAF der Interventionsgruppe zugeordnet (unabhängig davon, ob sie die Gruppentherapie begonnen hat), ansonsten dem Kontrollarm Unerwünschte Ereignisse Im vzb werden nur unerwünschte Ereignisse (UEs) berücksichtigt, deren Anfang vor Woche 26 liegt. In der EA werden alle unerwünschten Ereignisse berücksichtigt. Sollten UEs mit Anfangsdatum vor dem Randomisationsdatum berichtet worden sein, so gehen diese nicht in zusammenfassende Auswertungen ein, sondern werden nur in einem separaten Listing aufgeführt. Über SUSARs (suspected unexpected serious adverse reactions) wird im Rahmen des Annual Safety Reports berichtet. Raten beziehen sich jeweils auf die Anzahl Patienten (Kinder oder Mütter) mit mindestens einem UE, nicht auf die Anzahl UEs. Folgendes wird getrennt nach Behandlungsgruppe und gesamt jeweils für Kind und Mutter ausgewertet, wobei Raten mit exaktem zweiseitigem 95%-Konfidenzintervall berichtet werden: Anzahl Patienten mit mindestens einem UE, mit UE-Rate; Gesamtzahl UEs, minimale, maximale, mittlere Anzahl UEs je Patient Die gleichen Parameter für SUEs Die gleichen Parameter für (S)UEs, für die ein Zusammenhang mit der Studienmedikation nicht ausgeschlossen werden kann Die gleichen Parameter für (S)UEs, für die ein Zusammenhang mit der Gruppentherapie / mit dem Clinical Management nicht ausgeschlossen werden kann Die gleichen Parameter für (S)UEs, für die ein Zusammenhang mit dem Elterntraining nicht ausgeschlossen werden kann Anzahl Patienten mit mindestens einem (S)UE mit (S)UE-Rate je Organsystem (SOC) und Preferred Term (PT) nach MedDRA Seite 20 von 22

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