Die kranke Schilddrüse K. Mann Klinik für Endokrinologie, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Essen

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1 Die kranke childdrüse K. Mann Klinik für ndokrinologie, Zentrum für nnere Medizin, Universitätsklinikum ssen Wie funktioniert die normale childdrüse? Die childdrüse ist ein kleines g schweres hormonproduzierendes Organ, das besonders in Jodmangelgebieten, wie der Bundesrepublik Deutschland, häufig erkrankt. eben Allgemeinmedizinern und nternisten bemühen sich vor allem uklearmediziner und ndokrinologen um die Diagnostik und Therapie der verschiedenen childdrüsenkrankheiten. elbsthilfeorganisationen, wie die childdrüsenliga ( geben in schwierigen ituationen den Patienten untereinander vielfältige Hilfestellungen. Die childdrüse liegt unterhalb des childknorpels vor der uftröhre. eben den beiden childdrüsenlappen gibt es noch einen Ausläufer nach oben, den childdrüsenisthmus. Hinter der childdrüse verlaufen die beiden timmbandnerven, die im alle einer Operation gefährdet sind und bei erletzung oder Zerrung in ihrer unktion soweit gestört werden können, daß Heiserkeit auftritt. n den Händen geübter hirurgen kommt dies glücklicherweise jedoch nur in ca. 1% der älle vor. m Ultraschallbild kann man die Größe und truktur sehr genau abbilden und die Beziehung zu den Halsgefäßen darstellen. in wichtiger Bau-stein für die Bildung von childdrüsen-hormonen ist Jod, das aus der ahrung aufgenommen wird und über die Blutbahn zur childdrüse gelangt. Hierfür gibt es einen besonderen in den letzten Jahren entdeckten Transportmechanismus. s handelt sich hierbei um eine spezielle Pumpe den sog. atriumjodid-symporter, der Jod aktiv in die Zelle pumpt. Mit Hilfe eines speziellen nzyms, der child-

2 drüsenperoxidase, werden dann aus der Aminosäure Thyrosin das orhormon Thyroxin und das stoffwechselwirksame Hormon Triodthyronin, abgekürzt T 4 und T 3, gebildet. Die Hormone werden in der childdrüsenzelle an einen iweißkörper, das Thyreoglobulin, gebunden und in der childdrüse gespeichert. Die kleinste inheit der childdrüse ist ein maulbeerartiges Häufchen an childdrüsenzellen mit einem iweißsee in der Mitte, der überwiegend aus Thyreoglobulin besteht. s handelt sich um den sog. childdrüsenfollikel. ntsprechend dem Hormonbedarf werden dann die childdrüsenhormone aus dem zentralen peicher herausgelöst, durch sog. ndozytose wieder in die childdrüsenzellen aufgenommen und an die Blutbahn abgegeben. n der Blutbahn wird dann wiederum durch spezielle nzyme aus dem orhormon T 4 das aktive Hormon T 3. Die Hormonbildung unterliegt einem sehr feinen physiologischen Regelkreis und zwar über die Hirnanhangdrüse. Das dort gebildete teuerhormon TH sorgt in einem fein abgestimmten Regelkreis dafür, daß immer ausreichend childdrüsenhormon vorliegt. Bei zu niedrigen T 3 -/T 4 -piegeln steigt der TH-piegel an, und es kommt dann zu einer vermehrten Aufnahme von Jod in die childdrüse und zu einer vermehrten T 3 - und T 4 -Bildung in der childdrüse. Bei zu hoher T 3 - und T 4 - Ausschüttung wird TH heruntergeregelt, und es wird so die Hormonbildung unterdrückt. Das ystem funktioniert nur deshalb so gut, weil jede childdrüsenzelle eine ganz bestimmte Bindungsstelle für das TH trägt. Auf diese Bindungsstelle hat sich die orschung in den letzten Jahren konzentriert und die truktur und unktion genau analysiert. Wir wissen heute, daß diese truktur der TH-Rezeptor Dreh- und Angelpunkt für viele childdrüsenkrankheiten ist. Der TH-Rezeptor hat 7 transmembranale chleifen und einen freien Anker nach außen, an dem das Hypophysenhormon TH andockt und dadurch spezielle ignalwege in der Zelle anstößt. Die Aktivierung des TH-Rezeptors

3 kann man sich wie ein Klappscharnier vorstellen, das durch TH geöffnet wird und bei fehlendem TH geschlossen wird. Aktivierung des TH-Rezeptors THr TH β α Blockierende Antikörper timulierende Antikörper Gs camp - timulation des Wachstums - timulation der Hormonbildung - Zelldifferenzierung MRP A D Q D P R D G G M G P P H P A H T R H T K T Q T P P P R Q D K T R D Q P R T D T Q Q H K T H R T R T D T K T D P M K G T G K P K A D P D D P M T P A Q G T T K G T Q G A G T T Q D P G G G A D K D T K K T A D K T A P K G H K A R T W T K K P H T R A D 281 A P A K R Q R Q R K K H M M G Q K Q G D G K K K Q D T H A H Q D G G Q D K P T M D D G T D H D A Q T Q P K P D H P M M G W D Q T 656 K H T K T T G A T P T P del R 425 G 650 W D A A T G A A A K A M P G A M G A A A D T 670 T G W M A P M G D 672 T T H R T A A A 677 M A T K H K P K A M453 R R 601 W A623 Q R R A T K D K T R R D619 D A M R P Q G P del K G H G Q R M D H T K QQ D T K P P R Q G R A QAQ R K M D H T P K K Q G Q M Q T Th-Rezeptor (THr) 7 chleifen in der Zellmembran 1 extrazellulärer Anteil Bisher beschriebene somatische (nicht erbliche) THr-Mutationen nach Paschke R. Dtsch. Ärzteblatt Wir wissen heute, daß Mutationen an verschiedenen tellen des TH-Rezeptors zu einer törung der Beweglichkeit dieser Klappe führen. Wenn sie ständig offen steht, ist die Regulation durch TH nicht mehr möglich, die Aktivierung ist ungebremst, und es entsteht eine childdrüsenüberfunktion. Man nennt dies eine konstitutive Aktivierung des TH- Rezeptors, und die hieraus resultierende rkrankung ist die sog. childdrüsenautonomie, eine knotige eränderung der childdrüse mit Überfunktion. Die Aktivierung erfolgt jedoch nicht nur durch TH und durch Mutationen am Rezeptor, sondern auch durch ganz spezielle Antikörper, die für die Basedowsche Krankheit spezifisch sind. s handelt sich hierbei um Autoantikörper gegen den TH-Rezeptor, die ähnlich dem TH die Klappe öffnen und so unkontrolliert die childdrüse aktivieren. Der Morbus Basedow ist die zweite wichtige rkrankung mit childdrüsenüberfunktion. elten gibt es auch Antikörper, die an den TH-Rezeptor binden und die unktion hemmen, so daß es hierdurch zu einer childdrüsenunterfunktion kommt. Warum wächst die childdrüse? Auch das Wachstum der childdrüse steht unter der Kontrolle von TH. Wichtig sind jedoch auch bestimmte Wachstumsfaktoren in der childdrüse. ie werden in Abhängigkeit von der Jodkonzentration in der child-

4 drüse in ihrer Aktivität angeregt oder unterdrückt. Der wichtigste aktor eines unkontrollierten Wachstums, was zum Kropf führt, ist der alimentäre Jodmangel. Durch den Jodmangel werden verschiedene Wachstumsfaktoren, insbesondere G-, aktiviert, und dies führt zu einer ermehrung der childdrüsenzellen (Hyperplasie), aber auch zu einer ergrößerung der einzelnen childdrüsenzellen (Hypertrophie). n den letzten Jahren hat sich die Jodversorgung in der Bevölkerung erfreulicherweise wesentlich verbessert, so daß jetzt kaum mehr Jodmangel besteht, und hierdurch ist auch die Häufigkeit des Kropfes (sog. diffusen truma), insbesondere bei Jugendlichen, stark zurückgegangen. Wir finden heute bei Jugendlichen nur noch in ca. 5% Kröpfe, vor 20 Jahren noch bei ca. 20%. Der Jodmangelkropf wandelt sich über viele Jahre häufig zu einer Knotenstruma, die dann besondere diagnostische und therapeutische Anforderungen stellt. Mit Unterstützung der irma Merck AG, Darmstadt Mann et al orum childdrüse e.. Mann K, oigt J, Janßen O.. et al Häufigkeit der truma in Deutschland Papillon tudie (n=17.159) Alter Jahre Jahre Häufigkeit truma insgesamt 5,9% 23,7% Knoten insgesamt 10,9% 39,5% ymptome der truma ormen der Knotenstruma Häufig keine Beschwerden Mißempfindungen am Hals z. B. bei geschlossenem Kragen Druck, nge-, Kloßgefühl chluckbeschwerden vermehrtes Räuspern chmerzen (bei Thyreoiditis) uftnot tridor Heiserkeit obere influßstauung Differentialdiagnostisch kommen in rage childdrüsenzysten, Zunehmende Ausprägung truma n einer umfangreichen Ultraschallscreening- Untersuchung (Papillon-tudie) konnte gezeigt werden, daß bei Männern und rauen im Alter von Jahre in 39,5% Knoten zu diagnostizieren waren. Hierbei besteht eine eindeutige Altersabhängigkeit. o fanden wir im Rahmen der Heinz ixdorf Recall-tudie bei Heinz-ixdorf Recall-tudie trumaknoten >1 cm gescreenten Bürgern des Ruhrgebiets bis zu 36,7% Altersabhängigkeit (n=1596) trumaknoten >1 cm. Die Diagnostik der Alter (Jahre) Häufigkeit Knotenstrumen stellt eine große Herausforderung ,9 % ,8 % 29,7 % dar, da sich hierunter auch childdrüsenkarzinome ,7 % verbergen können. childdrüsenzyste truma uninodosa warmer Knoten kalter Knoten truma multinodosa

5 truma nodosa cystica Differentialdiagnostisch kommen in rage childdrüsenzysten, die im Ultraschall leicht zu erkennen sind sowie sog. warme Knoten, deren Ursache wiederum die oben erwähnten TH- Rezeptor-Mutationen mit childdrüsenautonomie darstellen. Warme Knoten können durch die childdrüsenszintigraphie heute sicher diagnostiziert und therapiert werden. Therapie der Wahl ist die childdüsenoperation bei okalsymptomen. ie kann heute auch minimal invasiv durchgeführt werden. Bei kleineren Knoten ohne ymptome führen wir eine Radiojodtherapie durch, die dazu führt, daß die Knoten um 30-50% kleiner werden und die damit verbundene childdrüsenüberfunktion sicher beseitigt wird. Der Kropf ohne Knoten, insbesondere bei Jugendlichen und jungen rwachsenen, kann effektiv mit Jod in einer Dosierung von 200 µg täglich behandelt werden. childdrüsenkarzinome Auf die inzelheiten der childdrüsenkarzinome kann hier nicht eingegangen werden. Die wichtigste diagnostische Maßnahme ist die sonographisch gezielte einnadelpunktion und die zytologische Untersuchung szintigraphisch kalter Knoten durch einen erfahrenen Pathologen. Die Therapie der Wahl beim childdrüsenkarzinom ist immer die vollständige ntfernung der childdrüse einschl. der Halslymphknoten. m Anschluß daran erfolgt wiederum eine Radiojodtherapie, mit deren Hilfe das restliche childdrüsengewebe und auch mögliche Metastasen beseitigt werden können. Die Prognose differenzierter childdrüsenkarzinome ist heute sehr gut mit Überlebensraten von ca. 90% über zehn Jahre.

6 childdrüsenüberfunktion in mikroskopisch kleinen autonomen Adenomen Die childdrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) entsteht am häufigsten durch die childdrüsenautonomie. Autoradiographische Untersuchungen an childdrüsenschnitten konnten belegen, daß sich in childdrüsenknoten im ergleich zum umgebenden normalen Gewebe vermehrt Jod anreichert und in diesen Bereichen die Hormonbildung stimuliert wird. Gerade in den Zellinseln der Knoten finden sich auch TH-Rezeptor-Mutationen mit der oben beschriebenen funktionellen Aktivierung des Gewebes und timulation der Hormonbildung und des Knotenwachstums. Diese mikroskopischen eränderungen sind bei größeren Knoten >1 cm funktionell mit dem childdrüsenszintigramm darstellbar. Anstatt Jod verwendet man in der Regel Technetium, das ähnlich wie Jod in die childdrüse aufgenommen warmer Knoten wird. Wird in einem Knoten mehr als 2% Technetium innerhalb von 20 Minuten aufgenommen, ist von einer funktionell relevanten childdrüsenautonomie auszugehen. Das Wachstum der warmen childdrüsenknoten entwickelt sich über Jahre, bleibt lange unbemerkt und führt in vielen ällen zur manifesten childdrüsenüberfunktion. Besonders angestoßen werden kann die Überfunktion bei warmen Knoten durch die Gabe von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln oder bestimmten Medika- kalter Knoten

7 menten, wie dem jodhaltigen Amiodaron, das zur Therapie von Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. s ist deshalb notwendig, vor der Anwendung hoher Joddosen eine klinisch möglicherweise noch asymptomatische childdrüsenerkrankung auszuschließen. Morbus Basedow Der Morbus Basedow ist viel seltener als die childdrüsenautonomie. m wissenschaftlichen chrifttum finden sich frühe Beschreibungen von Hiller Parry 1786, Giuseppe lajani 1802, Giuseppe Testa 1810, Robert James Graves, Dublin 1835, und arl von Basedow, Merseburg m englischen chrifttum wird die rkrankung als Graves Disease bezeichnet. Die wichtigsten ymptome sind truma, ein schneller Puls (Tachykardie) und das Glotzauge (endokrine Orbitopathie). ine sehr frühe Darstellung der endokrinen Orbitopathie stammt aus der Mongolei ca Jahre vor hristus in der hier gezeigten Maske. Robert James Graves Dublin 1835: sechs Giuseppe lajani publiziert 1802 Glotzaugen-Kachexie Trias aleb Hillier Parry Bath 1786, publiziert 1825: acht arl A. von Basedow Merseburg 1840: drei Giuseppe Testa publiziert 1810 Hyperthyreose Alle wichtigen ymptome der Basedowhyperthyreose hat ein Künstler des letzten Jahrhunderts, auch in Unkenntnis der medizinischen Hintergründe sehr eindruckvoll dargestellt. Gewichtsverlust bis zur Kachexie, diffuse truma, verstärktes chwitzen und die typischen Zeichen der endokrinen Orbitopathie. Hierzu gehören Ober- und Unterlidschwellungen, Rötung und Brennen der Bindehaut, Druckgefühl hinter dem Auge, Kopfschmerzen und Bewegungsstörungen der Augenmuskeln bis hin zu Doppelbildern.

8 Durch den Druck der bei dieser rkrankung stark geschwollenen Augenmuskeln und des ettgewebes hinter dem Auge kann der ehnerv so weit beengt werden, daß es zur inschränkung der ehkraft oder Gesichtsfeldeinschränkungen kommt. Hier muß dann rasch gehandelt werden. ine enge Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Augenarzt ist dabei erforderlich. pezielle augenärztliche Untersuchungen sind hier nötig. Das hervortretende Auge kann mit einem speziellen Gerät, dem xophthalmometer, präzis vermessen werden. Die schweren entzündlichen eränderungen an den Augen werden am besten mit ortison behandelt. Die ortisontherapie kann auch mit einer trahlentherapie des Retroorbitalraums kombiniert werden. iele Patienten leiden allerdings über Jahre an den Augenveränderungen. Wenn sich dann im erlauf das entzündliche Gewebe hinter dem Auge verfestigt, sind Korrekturoperationen an den Augenmuskeln nötig, um die ansonsten bleibenden Doppelbilder zu beseitigen. s sind jedoch nicht nur die Augenmuskeln geschwollen, sondern es ist auch das ettgewebe hinter dem Auge stark vermehrt, und dies kann durch Kernspintomographie gut differenziert werden. s macht dann in einigen ällen inne, diesen ettkörper zu entfernen. in Beispiel hierfür sind die Bilder einer jungen rau vor und nach ettkörperresektion. Auch die schweren idödeme können hierdurch wesentlich gebessert werden. Die erlaufsformen des Morbus Basedow sind unterschiedlich und schwer vorauszusagen. ür den ndokrinologen, nternisten oder uklearmediziner ist das Hauptproblem die Behandlung der childdrüsenüberfunktion. tandardtherapie ist heute eine zunächst medikamentöse Behandlung mit ubstanzen, die die Hormonbildung unterdrücken, sog. Thyreostatika. m günstigen all kommt die rkrankung unter der Behandlung innerhalb von Wochen zur Ruhe. eider entwickeln die Patienten in ca. 50% erlaufsformen des Morbus Basedow ein Rezidiv der rkrankung. Dann helfen nur inmalige Phase der Hyperthyreose radikale definitive Maßnahmen. Hierzu gehören die Remission Thyreostatische Therapie fast vollständige chirurgische ntfernung der 1. Rezidiv rstmanifestation childdrüse oder eine Radiojodtherapie, die die Definitive Therapie Thyreostatische Therapie childdrüse dauerhaft ausschaltet. Alle Patienten Persistenz rührezidive benötigen im Anschluß daran lebenslang eine Hormonersatztherapie mit Thyroxin. Die richtige und rechtzeitige Behandlung der childdrüsenüberfunktion ist auch wichtige oraussetzung für eine Beruhigung des Prozesses an den Augen. Beim Morbus Basedow handelt es sich um

9 eine Autoimmunerkrankung, bei der, wie oben besprochen, Antikörper gegen den TH- Rezeptor die childdrüse funktionell stimulieren, im Grunde also weniger eine rkrankung der childdrüse selbst, als des mmunsystems. Die mmunerkrankung kann jedoch leider bis heute nicht ursächlich behandelt werden, so daß wir lediglich eine symptomatische Therapie zur erfügung haben. Pathogenese der endokrinen Orbitopathie Der rage, warum es zu den ymptomen und der ntwicklung eines xophthalmus kommt, wird wissenschaftlich seit vielen Jahren nachgegangen. in wichtiger Mechanismus ist, daß spezielle immunkompetente Blutzellen (dentrische Zellen und aktivierte T-ymphozyten) Muskeln und Bindegewebe der Augenhöhle infiltrieren und dort spezielle ettverteilung gewebsaktivierende aktoren (Zytokine), in der Orbita freisetzen. Über diese Zellen kommt es auch zur rkennung von körpereigenem Gewebe als remdgewebe und zum Anstoß eines mmunprozesses, einer Autoimmunerkrankung. Wie an der childdrüse, so ist auch im ettgewebe Kaden erlag 2001 nach Olivari 2001 hinter dem Auge der TH-Rezeptor von erheblicher Bedeutung. ür eine timulation des TH-Rezeptors durch Antikörper kommt es zur vermehrten Bildung von sog. Glykosaminglykanen. Glykosaminglykane binden viel Wasser und führen zum Ödem. erner kommt es zur Aktivierung von Bindegewebszellen und zur ermehrung von Bindegewebe zwischen den Muskelzellen sowie zur ermehrung von ettgewebe. All diese aktoren führen zur Raumforderung in der kleinen Augenhöhle, zu Abflussstörungen der ymphe und der kleinen enen, zum Ödem und zur tauung der Bindehaut (Konjunktivitis). Weetmann, A.P.,. ngl. J. Med. 2000;343:1236 ndokrine Orbitopathie hirurgische Therapie. Olivari

10 Hypothyreose Die childdrüsenunterfunktion (Hypothyreose) ymptome der Hypothyreose Müdigkeit, eistungsabfall erlangsamter Puls Kälteempfindlichkeit, trockene Haut erlangsamung Depressive timmung, Antriebsarmut Obstipation Ödeme Gewichtszunahme beginnt meistens schleichend und führt gerade bei älteren Patienten zu unspezifischen, zunächst diskreten ymtomen, die häufig lange verkannt werden. Hierzu gehören Müdigkeit, eistungsabfall, eine allgemeine erlangsamung, trockene Haut, Antriebsarmut und eine depressive erstimmung sowie eine mäßige Gewichtszunahme von einigen Kilogramm. Dies ist bedingt durch die verminderte toffwechselaktivität infolge verminderter childdrüsenhormonsynthese, die ntwicklung von Ödemen, einer erschlechterung der Herzleistung mit verlangsamtem Puls und verminderter Pumpfunktion des Herzens. Die Diagnose wird durch Bestimmung des erniedrigten freien T4 (ft 4 ) und einer rhöhung des TH gestellt. Die häufigste zugrunde liegende rkrankung ist die mmunthyreoiditis. Bei uns beobachten wir überwiegend die sog. atrophische Thyreoiditis, bei der langsam über Jahre das childdrüsenvolumen abnimmt und das Organ fast vollständig verschwindet. Die sog. hypertrophe mmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) findet sich häufiger in den jodreichen angloamerikanischen ändern und in Japan. Ursache hierfür ist wiederum eine Zerstörung der childdrüse durch autoimmunologische Prozesse. Ganz im ordergrund stehen hier immunologisch aktive Blutzellen (zytotoxische T-ymphozyten), die das childdrüsengewebe angreifen. Histologische Bilder der mmunthyreoiditis zeigen eine regional unterschiedlich dichte Durchsetzung der childdrüse mit ymphozyten. in klinische messbares Zeichen der mmunthyreoiditis ist der achweis von childdrüsenantikörpern im Blut. Die entscheidenden Antikörper hierfür sind die sog. childdrüsenperoxidase-antikörper, also Antikörper, die gegen das nzym gerichtet sind, das für die Hormonsynthese verantwortlich ist. Bei über 90% der Patienten mit mmunthyreoiditis sind diese Antikörper nachweisbar. Daneben finden sich auch noch Antikörper gegen das iweiß im childdrüsenfollikel, das Thyreoglobulin.

11 Bei der klinischen Untersuchung ist besonders auffällig der verlangsamte Puls und eine erlangsamung der ehnenreflexe. Die Ultraschalluntersuchung zeigt dann das verkleinerte Organ und eine ausgeprägte choarmut, die Autoimmunhyperthyreose Autoimmunthyreoiditis durch die nfiltration mit ymphozyten bedingt TH 42 mu/l ist. Die Durchblutung ist gesteigert, was duplexsonographisch gut belegt ist. n allen ällen einer manifesten Hypothyreose ist eine Hormonersatztherapie mit dem Therapie der childdrüsenunterfunktion (Hypothyreose) childdrüsenhormon Thyroxin erforderlich. Dies gilt natürlich auch für alle ituationen ast immer Thyroxin (T 4 ) Ausnahmsweise T 4 und T3 ehr selten Allergie auf Hilfsstoffe nach umfangreicherer childdrüsenoperation Jüngere Patienten rasche Aufsättigung mit T4 Ältere Patienten einschleichende Dosierung und Radiojodtherapie. Die Gabe von Thyroxin erlaufskontrollen: Klinik, ft4, TH entspricht der natürlichen ituation, und der Organismus bildet nach Bedarf ausreichend das stoffwechselaktive Triodthyronin (T 3 ). ur wenige Patienten kommen mit der Hormonersatztherapie nicht gut zurecht und benötigen ein Kombinationspräparat aus T 3 und T 4. xtrem selten gibt es allergische Reaktionen gegen Hilfsstoffe in den childdrüsenhormonpräparaten. Hierfür stehen dann hilfsstoffreie Thyroxintropfen zur erfügung. Die childdrüsenkrankheiten sind vielfältig und die hier getroffene Auswahl kann nur einen kleinen inblick geben. Wichtig ist, wie generell in der Medizin, eine frühzeitige klare Diagnose. Die therapeutischen Möglichkeiten sind ausgesprochen gut und viele Patienten heilbar.