Das Milchgangspapillom der weiblichen Brust: Wertigkeit der Diagnostik und Therapie

Transkript

1 Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor: Univ.- Prof. Dr. med. M. Zygmunt) der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Das Milchgangspapillom der weiblichen Brust: Wertigkeit der Diagnostik und Therapie Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2007 vorgelegt von: Hilke Frese geb. am: in: Zeven

2 Dekan: Prof. Dr. rer. nat. H. Kroemer 1. Gutachter: Prof. Dr. G. Köhler, Greifswald 2. Gutachter: Prof. Dr. D. Hornung, Lübeck (3. Gutachter:) Ort, Raum: Universitätsfrauenklinik Greifswald, Seminarraum Tag der Disputation:

3 Abkürzungsverzeichnis: Abb. Abbildung ACR Bezeichnet die vom American College of Radiology (ACR) entwickelte Einteilung der Brustdichte bei der Mammographie in 4 Dichtetypen: ACR I-IV ADH Atypisch Duktale Hyperplasie ALH Atypisch Lobuläre Hyperplasie B1-5 BI-RADS 1-5 Ba 1-5 BI-RADS- analog 1-5 BI-RADS Breast Imaging and Reporting Data System DCIS Duktales Carcinoma in situ DE Diagnostische Exstirpation DM Drahtmarkierung et al. et alii (lateinisch), bedeutet: und andere FA Fibroadenom FNAZ Feinnadelaspirationszytologie HB Herdbefund komb. kombinierte Komb. Kombination mamm. mammografischer Mamma-DE Diagnostische Exstirpation an der Mamma max. maximale min. minimale minimalinv. minimalinvasiv MRT Magnetresonanztomografie/ n Stichprobenumfang n. pp. non-palpabel n. d. nicht durchgeführt norm. normales n. v. nicht vorhanden Pap. Papillom Pat. Patientinnen PeP Periphere Papillome pp. palpabel 3

4 r. R. relatives Risiko Sens. Sensitivität son. sonografischer Syn. Synonym Tab. Tabelle unauff. unauffällig Verf. Verfahren 4

5 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Das Milchgangspapillom Problematik und Zielstellung 7 2 Patientengut und Methodik Patientengut Methodenbeschreibung bildgebende Verfahren Methodenbeschreibung der minimalinvasiven Diagnostik Durchführung und Ablauf der Datenerfassung Biostatistische Methoden Methodenkritik 15 3 Ergebnisse Allgemeine Ergebnisse Einzelverfahren der Diagnostik - Häufigkeitsverteilung Einzelverfahren der Diagnostik - Sensitivitäten Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Gesamtkollektiv Patientinnen mit Sekretion Patientinnen ohne Sekretion Einzelbetrachtung der Patientinnen ohne präoperativen Verdacht auf ein Milchgangspapillom 29 4 Diskussion Einzelverfahren in der Papillomdiagnostik Bildgebende Diagnostik Minimalinvasive Diagnostik Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Bildgebende Diagnostik Minimalinvasive Diagnostik Müssen Milchgangspapillome chirurgisch exzidiert werden? 53 5 Zusammenfassung 56 6 Literaturverzeichnis 59 5

6 7 Anhang 65 6

7 1 Einleitung 1.1 Das Milchgangspapillom Das Milchgangspapillom ist eine gutartige Neubildung der Brust. Der Anteil an den benignen Tumoren beträgt 5-10%, an sämtlichen Neoplasien der Brustdrüse 1,5% [1]. Milchgangspapillome können in jedem Alter auftreten. Der typische Erkrankungsgipfel liegt zwischen 35 und 55 Jahren. Obwohl Milchgangspapillome von bis zu 10 cm Größe in der Literatur beschrieben werden, sind sie häufig kleiner als 0,5 cm im Durchmesser und daher im Regelfall non-palpabel [2]. Papillome können im gesamten Milchgangssystem, von der Mamille bis zur terminalen duktulo-lobulären Einheit auftreten, wobei sie oft in einem größeren Milchgang in der Subareolarregion gelegen sind. Es können sowohl mehrere zentrale, als auch mehrere periphere Papillome auftreten [3]. Bei Sekretion der Brustdrüse werden Milchgangspapillome in 30-70% als Ursache gefunden [4-6]. Dabei tritt die Sekretion als klinisches Symptom bei zentralen Papillomen in 64-88% auf, bei peripheren hingegen nur in 25-35% [7]. Da das relative Risiko, an einem invasiven Mammakarzinom zu erkranken, bei Milchgangspapillomen erhöht zu sein scheint [7-10], gilt derzeit die komplette Exzision als Standardtherapie [7]. Es wird diskutiert, ob eine Exzision bei einfachen Milchgangspapillomen notwendig ist, oder eine Beobachtung nach histologischer Sicherung ausreicht. Wenn eine Sekretion auftritt, gilt gegenwärtig bei diesen Patientinnen die Galaktografie als diagnostischer Standard. Ferner stehen neben der klinischen Präsentation (Sekretion oder Tastbefund) die Mammografie, die Mammasonografie, das MRT und die derzeit noch experimentelle Methode der Duktoskopie als diagnostische Bildgebung zur Verfügung. Mittels Mamillenabstrich, Feinnadelaspirationszytologie oder durch die Stanzbiopsie kann zyto- bzw. histologisch der Verdacht auf ein Milchgangspapillom gestellt werden. Diese Fülle an diagnostischen Optionen zeigt die Schwierigkeit, die geeignete Diagnostik mit entsprechender Akzeptanz und Effizienz herauszufiltern. Dies ist unter Anbetracht des zunehmenden Kostendruckes im Gesundheitswesen bei gleichzeitiger Forderung nach Qualitätsoptimierung in der Diagnostik von Brusterkrankungen besonders wichtig. 1.2 Problematik und Zielstellung Anhand retrospektiv erhobener Daten von Patientinnen mit einem Milchgangspapillom, das durch offene Biopsie gesichert wurde, soll der Frage der geeigneten 7

8 bildgebenden und minimalinvasiven Diagnostik nachgegangen werden. Die Fragestellung erscheint speziell vor dem Hintergrund relevant, dass die Diagnostik trotz vieler Möglichkeiten unter besonderer Berücksichtigung der neuen Methode Duktoskopie weiterhin eine Herausforderung darstellt. Die Ergebnisse sollen mit dem derzeitigen Standard in der Literatur verglichen und bewertet werden. Ferner soll aufgezeigt werden, welche Verfahren und deren Kombinationen in der Diagnostik der Milchgangspapillome angewendet werden können und welche davon sinnvoll sind. Durch Sichtung der Literatur soll die Frage geklärt werden, ob eine komplette Exzision von Milchgangspapillomen notwendig, oder ob eine histologische Sicherung durch Mamillenabstrich, Feinnadelaspirationszytologie oder Stanzbiopsie mit konsekutiver Beobachtung ausreichend ist, ohne die Patientinnen einem erhöhten Brustkrebsrisiko auszusetzen. 8

9 2 Patientengut und Methodik 2.1 Patientengut Diese retrospektive Untersuchung basiert auf Daten von 98 Patientinnen, bei denen im Zeitraum vom 1. Januar 2000 bis zum 30. September 2006 im Funktionsbereich Senologie der Universitätsfrauenklinik Greifswald die histologische Diagnose Milchgangspapillom durch offene Biopsie (Mamma-DE) endgültig gestellt wurde. Bei allen Patientinnen liegen die schriftlichen Befunde der präoperativen Diagnostik und klinischen Präsentation, welche zur Operation geführt hat, vor. Die Patientinnen wurden wegen einer Sekretion, eines tastbaren Tumors oder eines auffälligen Mammografiebefundes vorstellig. Präoperativ wurden die Mammografie, die Mammasonografie, die Galaktografie, die Magnetresonanztomografie und die Duktoskopie als bildgebende Verfahren, der Mamillenabstrich, die Feinnadelaspirationszytologie (FNAZ) und die Stanzbiopsie zur zytologischen bzw. histologischen Diagnosefindung genutzt. Diese Methoden werden als minimalinvasive Diagnostik zusammengefasst, um Irritationen in der Auswertung zu vermeiden, obwohl ein Mamillenabstrich im eigentlichen Sinn ein nicht-invasives Verfahren ist. Da verschiedene klinische Präsentationen der Diagnose Milchgangspapillom zur Vorstellung in der Klinik führten, wurden nicht bei allen Patientinnen die gleichen diagnostischen Verfahren in Kombination angewendet. Unabhängig vom präoperativen Diagnostikpfad wurden die Daten aller Patientinnen mit der histologischen Diagnose Milchgangspapillom ausgewertet. 2.2 Methodenbeschreibung bildgebende Verfahren Mammografie Die Mammografie wurde von zwei verschiedenen Untersuchern am Institut für Diagnostische Radiologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald sowie in drei ambulanten Radiologiepraxen durchgeführt und befundet. Sie wurde als konventionelle und als digitale Mammografie erstellt. Folgende Mammografiegeräte wurden verwendet: ein Siemens Mammomat 3 (München, Deutschland), ein Siemens Mammomat Nova 3000, ein GE Senograph DMR (Conneticut, USA), ein Philips MammoDiagnost (Eindhoven, Niederlande), ein Picker SureView (Cleveland, USA) und ein Planmed

10 Sophie (Helsinki, Finnland). Zur Dignitätseinschätzung wurden die 3. und 4. Ausgabe des BI-RADS- Kataloges benutzt [11, 12]. Mammasonografie Die präoperativen Mammasonografien führten insgesamt sechs Untersucher in der Ultraschallabteilung des Funktionsbereich Senologie der UFK Greifswald durch. Es wurden ein Hitachi EUB 6000 (Tokyo, Japan) mit 7,5/10 MHz (7,5 cm Schallkopfbreite) und 5/7,5/10 MHz (5 cm Schallkopfbreite) Linearschallkopf, ein Hitachi EUB 8500 mit einem 7,5/13 MHz (5 cm Schallkopfbreite) und einem 7,5/10 MHZ (7,5 cm Schallkopfbreite) Linearschallkopf verwendet sowie ein Sonotron Diasonics Prisma (Wien, Österreich) mit 10 MHz Linearschallkopf (5 cm Schallkopfbreite). Zur Beurteilung wurde der standardisierte Mammasonografiebogen der Universitätsfrauenklinik benutzt (siehe Anlage). Die Einteilung erfolgte BI-RADSanalog. Galaktografie Die Galaktografie wurde am Institut für Diagnostische Radiologie der Ernst-Moritz- Arndt-Universität Greifswald durch zwei Untersucher in folgender Weise durchgeführt: Nach Identifikation des sezernierenden Ganges durch Exprimierung eines Sekrettropfens wurden 0,2-0,5 ml eines nicht-ionischen Kontrastmittels in den Milchgang luftfrei unter Druck injiziert und anschließend die Mammografie in zwei Ebenen durchgeführt. MRT Eine Kontrastmittel-Magnetresonaztomografie der Mamma wurde mit dem Siemens- MRT Symphonie, 1,5 Tesla (München, Deutschland) von einem Untersucher im Institut für Diagnostische Radiologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald durchgeführt und bewertet. Als Kontrastmittel wurde Omniscan in einer Dosierung von 0,2 ml/kg Körpergewicht benutzt. Duktoskopie Die Duktoskopie wurde von zwei Operateuren an der UFK Greifswald in Vollnarkose durchgeführt. Es wurden fünf verschiedene Duktoskope mit einer Optik von 0,8-1,25 mm Durchmesser ohne Schafft, eine 1-mm-Optik mit 1,3-mm Führungsschafft der 10

11 Firma Karl Storz (Tuttlingen, Deutschland), sowie zwei Duktoskope mit einem Optikdurchmesser von 0,55 und 1,1 mm der Firma Polydiagnost (Pfaffenhofen, Deutschland) verwendet. Um die entsprechende Optik bzw. einen Führungsschafft einführen zu können, muss der sezernierende oder vermeintlich auffällige Milchgang dilatiert werden. Hierzu werden Speicheldrüsengangdilatatoren mit zunehmendem Durchmesser von 0,5 bis 1,5 mm verwendet. 2.3 Methodenbeschreibung der minimalinvasiven Diagnostik Mamillenabstrich Die Mamillenabstriche dienen der Zytologiegewinnung von Milchgangssekreten und wurden präoperativ in der Ultraschallabteilung des Funktionsbereich Senologie der UFK Greifswald von sechs Untersuchern abgenommen und von zwei Pathologen im Institut für Pathologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität ausgewertet. Nach Desinfektion wurde durch Druck auf die auffällige Brust eine Spontansekretion ausgelöst. Die exprimierte Flüssigkeit wurde mit zwei Objektträgern aufgenommen und nach Trocknung ohne Fixation zur zytologischen Untersuchung gesandt. FNAZ Die FNAZ aus einem Herdbefund wurde von sechs Untersuchern unter sonografischer Führung in der Ultraschallabteilung des Funktionsbereich Senologie der UFK Greifswald abgenommen und von zwei Pathologen im Institut für Pathologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität ausgewertet. Die Proben wurden mit einer 20- und einer 18-Gauge-Nadel auf einer 20 ml Spritze, die in einen Cameko-Handgriff eingespannt wurde, gewonnen. Die Proben wurden auf drei bis sechs Objektträgern ausgestrichen und nach Trocknung ohne Fixation zur zytologischen Untersuchung gesandt. Stanzbiopsie Die Stanzbiopsie einer Läsion wurde als konventionelle Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie von 6 Untersuchern unter sonografischer Sicht in der Ultraschallabteilung des Funktionsbereich Senologie der UFK Greifswald mit einer 14-Gauge-Nadel und einer Führungskanüle (13 Gauge) durchgeführt. Es wurden 3 5 Stanzzylinder mit einem Gerät der Firma Bard-Angiomed (New Jersey, USA) entnommen und von zwei Pathologen im Institut für Pathologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität bewertet. 11

12 Mamma-DE Die Mamma-DE wurde von sechs verschiedenen Operateuren an der UFK Greifswald durchgeführt. Die Indikation zur Operation ergab sich aus der präoperativen Diagnostik. Es wurden die DE nach sonografischer Draht- oder Hautmarkierung mit intraoperativer Präparatsonografie, nach mammografischer Drahtmarkierung mit intraoperativer Präparatradiografie, sowie die gezielte Milchgangsexstirpation unter duktoskopischer Führung mit sonografischer Kontrolle durchgeführt. Die histologische Bewertung erfolgte durch zwei Pathologen am Institut für Pathologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität. 2.4 Durchführung und Ablauf der Datenerfassung Die histologischen Befunde der einzelnen Patientinnen mit der Diagnose Milchgangspapillom allein oder in Kombination mit ADH, DCIS oder einem invasivem Karzinom, wurden zunächst durch das Institut für Pathologie bereitgestellt. Anschließend wurden retrospektiv die Mammaakten der Patientinnen im Funktionsbereich Senologie der Frauenklinik gesichtet und folgende Parameter erfasst: - patientenbezogene Daten (epidemiologische Daten) - klinischer Untersuchungsbefund - Beschreibung der Sekretion - alle präoperativ angewandten bildgebenden und minimalinvasiven Verfahren und die erbrachten Ergebnisse - Art der durchgeführten Operation - postoperatives histologisches Ergebnis Zur einheitlichen histopathologischen Einteilung wird in dieser Arbeit die WHO- Klassifikation von 2003 benutzt. Dieser entsprechend werden die Milchgangspapillome in zentrale, periphere und atypische Papillome eingeteilt [7]. Bei Diskrepanzen in der Nomenklatur der Befunde, die vor 2003 erhoben wurden, werden diese einer neuen Bewertung unterzogen und der aktuellen Nomenklatur angepasst. Die Erhebung erfolgt verschlüsselt in einer Excel-Tabelle und umfasst 24 Parameter mit insgesamt 92 Merkmalsausprägungen (Tab. 1). 12

13 Tabelle 1: Legende der erfassten Daten Ausprägung Merkmal Seite rechts links Palpation n. pp. pp. Sekret nein Ja Sekretfarbe rot farbig milchig serös Mammografie nein ja Mammografieergebnis unauff. Mikrokalk Fleckschatten Rundherd Duktektasie V. a. Pap. Verdichtung ACR ACR 1 ACR 2 ACR 3 ACR 4 BI-RADS Galaktografie nein ja nicht durchführbar Galaktografieergebnis unauff. V. a. Pap. nicht beurteilbar MRT nein ja MRT- Ergebnis unauff. V. a. Pap. V. a. Malignität Benigner Herdbefund nicht beurteilbar Sonografie- ergebnis unauff. V. a. Pap. V. a. Malignität Benigner Herdbefund Fistelgang Sonografie (BI-RADSanalog) unauff Abstrich nein ja Abstrichergebnis eosinrot V. a. Pap. V. a. Malignität FNAZ nein ja FNAZ- Ergebnis unauff. V. a. Pap. V. a. Malignität Zysteninhalt Metaplasie Stanzbiopsie nein ja Stanzbiopsieergebnis Norm. Drüsengewebe Mastopathie Pap. FA Zyste Ca DCIS + Pap Duktoskopie nein ja Duktoskopieergebnis unauff. Entzündung V. a. Pap. V. a. Malignität Durchgeführte Operation DE n. sonograf. Mark. Dukt. + DE n. sonograf. Mark. Dukt. + Milchgangsexstirpation DE nach mamm. Mark. Histologie Pap. PeP Pap.+ ADH Pap.+ DCIS PeP + DCIS PeP + inv. Ca Zur Beurteilung der Papillomvorhersage werden die erfassten Daten in einer weiteren Excel-Tabelle zusammengefasst. Es wird eine Übersicht erstellt, die nur die 13

14 präoperative Diagnostik Mammografie, Mammasonografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich Feinnadelaspirationszytologie, Stanzbiopsie, Duktoskopie und die fortlaufende Patientennummer enthält. Die gesammelten Daten werden neu kodiert. Ein Verfahren wird mit 0 gekennzeichnet wenn der Papillomverdacht negativ ist. Die 1 kennzeichnet den positiven Papillomverdacht. Falls eine Methode nicht durchgeführt wurde, bleibt die entsprechende Zelle leer. Nach Datenerfassung werden zwei Subgruppen (sezernierend und nicht sezernierend) gebildet, da die diagnostischen Verfahren Mamillenabstrich, Galaktografie und größtenteils auch die Duktoskopie nur bei sezernierenden Patienten sinnvoll und durchführbar sind. In der Gesamtbetrachtung ergibt sich daraus eine Unterteilung in drei Gruppen: 1. Gesamtkollektiv, 2. sezernierend und 3. nicht-sezernierend. Da es möglich ist, dass die histologische Diagnose Milchgangspapillom ohne präoperative Verdachtsdiagnose gestellt wird, wird das gesamte Patientenkollektiv diesbezüglich untersucht und diese Patientendaten werden abschließend gesondert ausgewertet. 2.5 Biostatistische Methoden 1. Es werden zunächst die Sensitivitäten und exakten Konfidenzintervalle der einzelnen diagnostischen Verfahren im Gesamtkollektiv der Patienten ohne Trennung sezernierend/nicht-sezernierend und ohne Beachtung, ob überhaupt jede Patientin präoperativ den Verdacht auf ein Papillom zeigt, ermittelt. Die Sensitivität beschreibt die Fähigkeit einer Methode die Kranken als krank zu erkennen. In dieser Untersuchung bezieht sich die Sensitivität auf das Erkennen von Milchgangspapillomen. Die Spezifität, das heißt die Fähigkeit einer Methode die Gesunden als gesund zu erkennen kann nicht bestimmt werden, da nur die Histologien der Milchgangspapillome die Basis der Untersuchung bilden. 2. Neben der Untersuchung der Sensitivitäten des gesamten Patientenkollektivs werden Untergruppen gebildet und auch für diese die Sensitivitäten und deren Konfidenzintervalle berechnet. Die Untergruppen stellen sich folgendermaßen dar: 1. Patienten ohne Sekretion 2. Patienten mit Sekretion 14

15 3. Um die retrospektiv betrachtet günstigste Kombination der diagnostischen Verfahren hinsichtlich des Erkennens von Milchgangspapillomen herauszuarbeiten, wird ein aufbauendes Verfahren verwendet, welches auf die höchstmögliche Sensitivität abzielt. Zu diesem Zweck beginnt man mit dem Diagnoseverfahren, das die höchste Sensitivität aufzeigt und fügt dasjenige hinzu, welches in Kombination mit dem Ersteren die höchste Sensitivität erreicht. In der Testkombination gilt der Papillomverdacht, wenn mindestens eines der kombinierten Verfahren den Papillomverdacht anzeigt. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Biometrie und Medizinische Informatik, Greifswald wurde ein Programm im SAS (Statistical Analysis System) erstellt und verwendet. Bei diesem Programm erhalten die diagnostischen Verfahren die Kodierung 1 bei Papillomverdacht und die Kodierung 0, wenn kein Verdacht ausgesprochen wird. Wird das Verfahren nicht durchgeführt, wird dies ebenfalls mit der Kodierung 0 markiert. Unter den Verfahren wird zunächst das mit der höchsten Sensitivität ermittelt und danach berechnet, welche Verfahren in Kombination (Zweier-Kombination, Dreier- Kombination, Vierer-Kombination etc.) die höchstmögliche Sensitivitätssteigerung erbringen. Weiter wird errechnet, in welcher Reihenfolge die Tests durchzuführen wären. Das aufbauende Sensitivitätsverfahren wird auch auf die Subgruppen angewendet. Es werden zunächst alle anwendbaren bildgebenden und minimalinvasiven Verfahren getrennt und dann kombiniert getestet. Bei der Untergruppe Patientinnen ohne Sekretion werden Galaktografie und Abstrich nicht in die Testung einbezogen, da sie in dieser Gruppe nicht durchführbar sind. 4. Abschließend werden die Fälle, bei denen sich in den untersuchten Verfahren nicht der Verdacht auf Milchgangspapillom ergab, gesondert betrachtet. 2.6 Methodenkritik Da die Auswertung der Daten zur Diagnostik des Milchgangpapilloms retrospektiv anhand des vorliegenden histologischen Befundes erfolgt, kann nur eine Aussage zur Sensitivität der diagnostischen Verfahren getroffen werden. Die Sensitivität beschreibt hier die Fähigkeit, Milchgangspapillome zu erkennen. Die Spezifität der Diagnostik kann nicht nachvollzogen werden, d.h. inwiefern eine diagnostische Methode in der Lage ist, die Gesunden als gesund zu erkennen. 15

16 Um genauere Daten zur diagnostischen Wertigkeit der Bildgebung und minimalinvasiven Verfahren hinsichtlich Milchgangspapillome und anderer Tumorentitäten zu erhalten, müssen die Methoden prospektiv untersucht werden. Es stellt sich die Frage, inwiefern dies bei der Inzidenz der Milchgangspapillome und dem erhöhten Brustkrebsrisiko um 2-7 bei Papillomen möglich und sinnvoll ist. Um ausreichende Datenmengen zu erhalten, müssten diesbezüglich Multicenterstudien durchgeführt werden. Das zur Auswertung programmierte aufbauende Sensitivitätsverfahren hat den Nachteil, dass die Sensitivität des einzelnen Tests zu pessimistisch beurteilt wird, da mit den niedrigst möglichen Sensitivitäten gerechnet wird. Dies liegt an der Tatsache, dass der Papillomverdacht auch dann als negativ gilt, wenn eine Methode bei einer Patientin gar nicht durchgeführt wurde. Der Vorteil des Verfahrens liegt darin, dass bei Testkombinationen mit maximal großem Stichprobenumfang gearbeitet werden kann. Sollten beispielsweise bei einer Kombination von fünf Tests bei einer Patientin nur drei durchgeführt sein und spricht nur einer der Tests den Papillomverdacht aus, so kann der Datensatz für die Kombination der fünf Tests verwendet werden. Es kommt nicht mehr auf die fehlenden zwei Tests an, da es gleichgültig ist, wie sie entscheiden würden. Ferner kann durch diese Auswertung keine Aussage zur diagnostischen Wertigkeit der einzelnen Methoden in Bezug auf andere histologische Tumorentitäten getroffen werden. Es erscheint sinnvoll, eine Evaluation der Effizienz der diagnostischen Verfahren an der Universitätsfrauenklinik Greifswald prospektiv durchzuführen und als Untergruppe die Diagnostik der Papillome auszuwerten. Auf diese Weise lässt sich sowohl eine eigene Qualitätssicherung durchführen, als auch viel versprechende neue Verfahren in der Mammadiagnostik, wie z. B. das MRT und die Duktoskopie in Bezug auf ihr diagnostisches Potential prüfen und weiterentwickeln. 16

17 3 Ergebnisse 3.1 Allgemeine Ergebnisse Bei 98 Patientinnen wurde im Zeitraum zwischen dem und dem die histologische Diagnose Milchgangspapillom gestellt. Das Durchschnittsalter für die Gesamtheit betrug bei Diagnosestellung 56 Jahre (28-85 Jahre), die Patientinnen mit Sekretion waren bei Diagnose ein Jahr jünger (Durchschnitt 55 Jahre; Jahre). Die Milchgangspapillome wurden 54-mal links (55,1%) und 44-mal rechts (44,9%) exstirpiert. Bei 22,4% (22/98) der Patientinnen lag ein Tastbefund vor. Eine Sekretion zeigten 64,3% (63/98) der Patientinnen. Diese war in 46,0% (29/63) rot, 7,5% (11/63) serös, 23,8% (15/63) milchig und 12,7% (8/63) farbig. 54,0% (34/63) der sezernierenden Patienten hatten ein solitäres Milchgangspapillom als Befund in der Histologie. Die Farbe war in 41,2% (14/34) rot, 32,4% (11/34) milchig, 17,6 % (6/34) serös und 5,9% (2/34) farbig. Bei den 31,7% (20/63) sezernierenden Patientinnen mit einem peripheren Papillom war die Sekretfarbe in 50,0% (10/20) rot, 15,0% (3/20) milchig, 20,0% (4/20) serös und 15,0% (3/20) farbig. Bei 4,8% (3/63) der Patientinnen mit Sekretion lag zusätzlich ein DCIS/invasives Karzinom zum Papillom vor. Die Farbe des Mamillensekretes war in 100% rot (3/3). 9,5% (6/63) der sezernierenden Patientinnen boten zusätzlich zu einem Milchgangspapillom eine ADH. Die Sekretfarbe war in 33,3% (2/6) rot, 16,7% (1/6) milchig, 16,7% serös und 33,3% (2/6) farbig (s. Tab. 2). Tabelle 2: Sekretfarbe in Bezug zur Histologie Sekretfarbe Rot Milchig Serös Farbig Histologie in % in % in % in % Papillom (54,0%; 34/63) Periphere Papillome (31,7%; 20/63) Papillom plus DCIS/ inv. Ca. (4,8% ; 3/63) Papillom plus ADH (9,5%; 6/63) 41,2% (14/34) 32,4% (11/34) 17,6 % (6/34) 5,9% (2/34) 50,0% (10/20) 15,0% (3/20) 20,0% (4/20) 15,0% (3/20) 100% (3/3) ,3% (2/6) 16,7% (1/6) 16,7% (1/6) 33,3% (2/6) Die Mamma-DE wurde zu 45,9% (45/98) nach sonografischer Drahtmarkierung, in 2,0% (2/98) nach mammografischer Drahtmarkierung mit Präparatradiografie, in

18 42,9% (42/98) als Duktoskopie mit Mamma-DE nach sonografischer Drahtmarkierung und 9,2% (9/98) als Duktoskopie mit gezielter Milchgangsexstirpation durchgeführt. Es wurde kein tastbarer Befund blind ohne bildgebendes Korrelat exstirpiert. Histologisch lagen im Gesamtkollektiv in 56,1% (55/98) ein zentrales Milchgangspapillom, in 28,6% (28/98) periphere Papillome und in 6,1% (6/98) ein Papillom/periphere Papillome mit ADH sowie in 9,2% (9/98) ein Milchgangspapillom/periphere Papillome mit DCIS/invasivem Karzinom vor. Von diesen 9 Patientinnen zeigten 33,3% (3/9) eine Sekretion. Die Histologien bei den sezernierenden Patientinnen verteilten sich folgendermaßen: 54,0% (34/63) zentrale Papillome, 31,7% (20/63) periphere Papillome, 9,5% (6/63) periphere Papillome/Papillom mit ADH, 4,8% (3/63) periphere Papillome/Papillom mit DCIS/invasivem Karzinom. Bei den nicht sezernierenden Patientinnen lag in 60,0% (21/53) ein zentrales Milchgangspapillom, in 22,9% (8/35) periphere Papillome und in 17,1% (6/35) periphere Papillome/Papillom mit DCIS/ invasivem Karzinom vor (s. Tab. 3) Tabelle 3: Allgemeine Ergebnisse Parameter Ergebnis Seite rechts links % 44,9% (44/98) 55,1%(54/98) Palpation non-palpabel palpabel % 77,6% (76/98) 22,4% (22/98) Sekret nein ja % 35,7% (35/98) 64,3% (63/98) Durchgeführte Operation DE n. sonograf. Mark. Dukt. + DE n. sonograf. DM Dukt. + Milchgangsexstirpation DE nach mamm. DM % 45,9% (45/98) 42,9% (42/98) 9,2% (9/98) 2,0% (2/98) Histologie Gesamtkollektiv Milchgangspapillom PeP Pap/PeP+ ADH Pap/PeP + DCIS/Ca % 56,1% (55/98) 28,6% (28/98) 6,1% (6/98) 9,2% (9/98) Histologie Patienten mit Sekretion Milchgangspapillom PeP Pap/PeP+ ADH Papillom/PeP + DCIS/Ca % 55,6% (34/63) 31,7% (20/63) 9,5% (6/63) 4,8% (3/63) Histologie Patienten ohne Sekretion Milchgangspapillom PeP Papillom/PeP + ADH Papillom/PeP + DCIS/Ca % 60,0% (11/35) 22,9% (8/35) 0% (0/35) 17,1% (6/35) 18

19 3.2 Einzelverfahren der Diagnostik - Häufigkeitsverteilung Es zeigt sich, dass die Einzelverfahren der Diagnostik nicht homogen bei allen Patientinnen durchgeführt worden sind. Es ergeben sich folgende Häufigkeitsverteilungen in den Subgruppen: Gesamtkollektiv: Bezogen auf das Gesamtkollektiv der Patientinnen (n = 98) wurde in 98,0% eine Mammografie (96/98), 100% eine Mammasonografie (98/98), 21,4% die Galaktografie (21/98), 31,6% ein MRT (31/98), 60,2% eine Duktoskopie (59/98), 51,0% ein Mamillenabstrich (50/98), 31,6% eine FNAZ (31/98), und in 30,6% eine Stanzbiopsie (30/98) durchgeführt. Patientinnen mit Sekretion: Betrachtet man lediglich die sezernierenden Patientinnen (n = 63) wurden die einzelnen diagnostischen Verfahren in folgender Häufigkeit angewendet: Mammografie 100% (63/63), Mammasonografie 100% (63/63), Galaktografie 33,4% (21/63), MRT 46,0% (29/63), Duktoskopie 84,1% (53/63), Mamillenabstrich 79,4% (50/63), FNAZ 36,5% (23/63) und Stanzbiopsie 17,5% (11/63). Patientinnen ohne Sekretion: Die Häufigkeiten bei der Untergruppe der nicht-sezernierenden Patientinnen (n = 35) stellt sich folgendermaßen dar: Mammografie 94,3% (33/35), Mammasonografie 100% (35/35), Galaktografie 0% (0/35), MRT 5,7% (2/35), Duktoskopie 17,1% (6/35), Mamillenabstrich 0% (0/35), FNAZ 22,9% (8/35), Stanzbiopsie 54,3% (19/35). Die nachfolgende Tabelle (Tab. 4) gibt einen Überblick über die Häufigkeitsverteilung der angewendeten Diagnostik. Tabelle 4: Diagnostik - Häufigkeitsverteilung Methode Gesamtkollektiv n = 98 Anzahl (n = ) % Untergruppe: nicht sezernierend n = 63 Anzahl (n = ) Bildgebung % Untergruppe: sezernierend n = 35 Anzahl (n =) Mammografie 96 98,0% % 33 94% Mammasonografie % % Galaktografie 26 21,4% 21 33,4% 0 0% % 19

20 MRT 31 31,6% 29 46,0% 2 5,7% Duktoskopie 59 60,2% 53 84,1% 6 17,1% Minimalinvasive Diagnostik Mamillenabstrich 50 51,0% 50 79,4% 0 0% FNAZ 31 31,6% 23 36,5% 8 22,9% Stanzbiopsie 30 30,6% 11 17,5% 19 54,3% 3.3 Einzelverfahren der Diagnostik - Sensitivitäten Bei der Berechnung der Sensitivitäten der einzelnen Methoden in den Untergruppen zeigten sich folgende Ergebnisse: Gesamtkollektiv: Im Gesamtkollektiv der Patientinnen (n = 98) hatte die Mammografie eine Sensitivität von 12,5% (12/96), die Mammasonografie 55,1% (54/98), die Galaktografie 42,9% (9/21), das MRT 48,4% (15/31), der Mamillenabstrich 28,0% (14/50), die FNAZ 48,4% (9/31), die Stanzbiopsie 56,7% (17/30) und die Duktoskopie eine Sensitivität von 55,9% (33/59). Patientinnen mit Sekretion: Betrachtet man lediglich die Patientinnen mit Sekretion (n = 63) wurde der Verdacht auf Papillom zu 14,3% in der Mammografie (9/63), in 65,1% (41/63) durch die Mammasonografie, in 42,9% (9/21) durch die Galaktografie, in 51,7% (15/29) im MRT, zu 60,4% (32/53) mit der Duktoskopie, bei 28,0% (14/50) durch den Mamillenabstrich, 47,8% (11/23) durch die FNAZ, in 54,6% (6/11) durch Stanzbiopsie richtig positiv gestellt. Patientinnen ohne Sekretion: Die Sensitivitäten in der Untergruppe der nicht-sezernierenden Patientinnen (n = 35) betrugen: Mammografie 6,1% (2/33), Mammasonografie 37,1% (13/35), Galaktografie wurde nicht durchgeführt, MRT 0% (0/2), Duktoskopie 16,7% (1/6), Mamillenabstrich wurde nicht durchgeführt, FNAZ 50,0% (4/8), Stanzbiopsie 57,9% (11/19). Bei 19,4% Patientinnen (19/98) zeigte sich im Gesamtkollektiv in keinem der diagnostischen Verfahren der Verdacht auf ein Milchgangspapillom. Davon hatten fünf Patientinnen eine Sekretion. In der Untergruppe mit Sekretion konnte dementsprechend bei 7,9% (5/63) präoperativ kein Papillomverdacht ausge- 20

21 sprochen werden. Hochgerechnet auf die Patientinnen ohne Sekretion bedeutet dies, dass in 40,0% (14/35) kein Papillomverdacht vorlag. Diese Patientinnen werden gesondert ausgewertet (s. Kap. 3.5). Tabelle 5: Sensitivitäten und Konfidenzintervalle Gesamtkollektiv (n = 98) Methode durchgeführt Anzahl (n = ) Anzahl (n = ) Sensitivität 95%- Konfidenzintervall Breite Konfidenzintervall % % % Bildgebung Mammografie ,5% 7,4% - 20,8% 13,4% ,1% 45,7% - 65,2% 19,5% Galaktografie ,9% 25,7% - 66,0% 40,3% MRT ,4% 33,1% - 66,9% 33,8% Duktoskopie ,9% 44,1% - 68,8% 24,7% Minimalinvasive Diagnostik Mamillenabstrich ,0% 17,9% - 42,5% 24,6% FNAZ ,4% 33,1% - 66,9% 33,8% Stanzbiopsie ,7% 40,6% - 74,5% 33,9% Tabelle 6: Sensitivitäten und Konfidenzintervalle, sezernierende Patientinnen (n = 63) Methode Anzahl (n = ) Anzahl (n = ) Sensitivität 95%- Konfidenzintervall % % Bildgebung Breite Konfidenzintervall Mammografie ,3% 7,9% - 25,4% 17,5% Papillomverdacht Mammasonografie durchgeführt Papillomverdacht Mammasonografie ,1% 53,7% - 76,7% 23,0% Galaktografie ,9% 25,7% - 66,0% 40,3% MRT ,7% 35,7% - 70,6% 34,9% Duktoskopie ,4% 47,9% - 73,6% 25,7% Minimalinvasive Diagnostik Mamillenabstrich ,0% 17,9% - 42,5% 24,6% FNAZ ,8% 30,6% - 69,4% 38,8% Stanzbiopsie ,6% 30,8% - 83,3% 52,5% 21

22 Tabelle 7: Sensitivitäten und Konfidenzintervalle, nicht-sezernierende Patientinnen (n = 35) Methode durchgeführt Anzahl (n = ) Anzahl (n = ) Sensitivität 95%- Konfidenzintervall Breite Konfidenzintervall % % % Bildgebung Mammografie ,1% 1,9% - 20,2% 18,3% Papillomverdacht Mammasonografie ,1% 23,9% - 55,1% 31,2% Galaktografie MRT Duktoskopie ,7% 4,3% - 64,1% 59,8% Minimalinvasive Diagnostik Mamillenabstrich FNAZ ,0% 24,5% - 84,3% 59,8% Stanzbiopsie ,9% 38,4% - 79,8% 41,4% 3.4 Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Gesamtkollektiv Werden die einzelnen, im Gesamtkollektiv angewendeten Verfahren, dem aufbauenden Sensitivitätsverfahren unterworfen, zeigt sich, dass die Mammasonografie mit 55,1% das bildgebende Verfahren mit der höchsten Sensitivität als Einzelverfahren ist. Durch die Mammasonografie und die Duktoskopie als Zweier-Kombination werden 66,3% der Papillome entdeckt. In der Dreier-Kombination wird durch die Mammasonografie, die Duktoskopie und die Galaktografie eine Sensitivität von 68,4% erreicht. Wenn als viertes Verfahren die Mammografie durchgeführt wird, erreicht die Sensitivität eine Rate von 69,4%. Dies ist zugleich die maximale Sensitivität im Gesamtkollektiv, die durch eine Kombination der bildgebenden Verfahren erreicht werden kann. Das MRT als fünfte Bildgebung in der Kombination erbringt keine weitere Sensitivitätssteigerung (Tab. 8). 22

23 Tabelle 8: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren - Gesamtkollektiv, Bildgebung Kombinierte Verfahren Anzahl (n = ) MRT + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Mammografie Galaktografie Mammasonografie Duktoskopie Papillomverdacht Anzahl (n = ) Aufbauende Sensitivität ,1% ,3% ,4% % ,4% Als minimalinvasives Einzelverfahren ist die Stanzbiopsie mit 17,3% im aufbauenden Sensitivitätsverfahren am sensitivsten. Bei zwei minimalinvasiven Verfahren erbringt die Kombination von Stanzbiopsie und FNAZ eine Sensitivität von 31,6%. Durch den Mamillenabstrich wird eine weitere Steigerung auf 38,8% in der Dreier-Kombination erzielt. (Tab. 9) Tabelle 9: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Gesamtkollektiv, minimalinvasive Verfahren Kombinierte Verfahren Anzahl (n = ) Mamillenabstrich FNAZ Stanzbiopsie Papillomverdacht + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Anzahl (n = ) Aufbauende Sensitivität ,3% ,6% ,8% % In der Kombination Bildgebung/minimalinvasive Verfahren ist die Mammasonografie mit 55,1% das sensitivste Einzelverfahren. In Kombination mit der Duktoskopie steigert sich die Sensitivität auf 66,3%. Wird als drittes Verfahren die Stanzbiopsie durchgeführt, erzielt diese Dreier-Kombination mit 73,5% die höchste Sensitivität. Werden vier diagnostische Methoden angewendet, kann eine Sensitivität von 76,5% errechnet werden, wenn entweder ein Mamillenabstrich oder die FNAZ zusätzlich zur Dreier-Kombination durchgeführt wird. Bei fünf Verfahrenskombinationen kann eine Sensitivität von 78,6% durch die fixe Kombination von Sonografie, Duktoskopie, FNAZ und Stanzbiopsie entweder mit der Galaktografie oder dem Mamillenabstrich erreicht werden. Durch sechs Methoden wird eine Sensitivität von 79,6% erreicht, wenn 23

24 Sonografie, Duktoskopie, FNAZ und Stanzbiopsie mit zwei weiteren Verfahren kombiniert werden (Galaktografie, Mammografie, Mamillenabstrich). Eine etwas höhere Sensitivität (80,6%) erreicht die Kombination von sieben diagnostischen Methoden: Sonografie, Duktoskopie, FNAZ, Stanzbiopsie Mamillenabstrich, Mammografie und Galaktografie. Das MRT als achte Methode steigert die Sensitivität in der Kombination nicht mehr (Tab. 10). Tabelle 10: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Gesamtkollektiv, Kombination Bildgebung und minimalinvasive Diagnostik Kombinierte Verfahren Anzahl (n = ) MRT FNAZ + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Anzahl (n = ) Mamillenabstrich Mammografie Galaktografie Mammasonografie Stanzbiopsie Duktoskopie Papillomverdacht Aufbauende Sens ,1% ,3% ,5% % ,5% 78,6% 79,6% ,6% Patientinnen mit Sekretion Bei den Patientinnen mit Sekretion ist im aufbauenden Sensitivitätsverfahren die Mammasonografie mit 65,1% das sensitivste bildgebende Einzelverfahren. Als zweites Verfahren steigert die Duktoskopie die Sensitivität auf 81,0%. Wird in dieser Subgruppe als drittes die Galaktografie durchgeführt, kann eine Sensitivität von 84,1% erzielt werden. In der Vierer-Kombination steigert die Mammografie die Sensitivität auf 85,7%. Dies ist auch die maximal erreichbare Sensitivität in dieser Untergruppe. Die Magnetresonanztomografie steigert die Sensitivität nicht (Tab. 11). 24

25 Tabelle 11: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Sezernierende Patientinnen, Bildgebung Kombinierte Verfahren Mammografie Galaktografie Mammasonografie MRT Duktoskopie Papillomverdacht Aufbauende Sensitivität Anzahl (n =) + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Anzahl (n = ) ,1% ,0% ,1% % ,7% Betrachtet man die Ergebnisse des aufbauenden Sensitivitätsverfahrens der minimalinvasiven Diagnostik, zeigt sich, dass der Mamillenabstrich das Einzelverfahren mit der höchsten Sensitivität (22,2%) ist. Als Zweier-Kombination steigern entweder die Stanzbiopsie oder die FNAZ die Sensitivität auf 30,2%. Werden alle Möglichkeiten kombiniert wird eine maximale Sensitivität von 38,1% erzielt (Tab.12). Tabelle 12: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Sezernierende Patientinnen, minimalinvasive Diagnostik Kombinierte Verfahren Anzahl (n = ) Mamillenabstrich FNAZ Stanzbiopsie Papillomverdacht + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Anzahl (n = ) Aufbauende Sensitivität ,2% % ,2% ,1% In der Kombination Bildgebung/ minimalinvasive Verfahren erreicht die Mammasonografie als Einzelverfahren mit 65,1% die höchste Sensitivität. In dieser Subgruppe wird bereits in der Zweier-Kombination aus Mammasonografie und Duktoskopie eine Sensitivität von 81,0% gesehen. Dies entspricht den Ergebnissen der Testung der bildgebenden Verfahren. Werden diese zwei mit dem Mamillenabstriches als dritte diagnostische Methode kombiniert, kann eine Sensitivität von 85,7% beobachtet werden. Bei vier Verfahren wird eine Sensitivität von 87,3% durch verschiedene Kom- 25

26 Tabelle 13: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren - Sezernierende Patientinnen, Bildgebung und minimalinvasive Diagnostik in Kombination Kombinierte Verfahren Anzahl (n = ) MRT FNAZ + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Anzahl (n = ) binationen erzielt. Diese Kombinationen enthalten immer die Mammasonografie und die Duktoskopie. Sie werden entweder mit der FNAZ und der Galaktografie, dem Mamillenabstrich und der Stanzbiopsie, dem Mamillenabstrich und der FNAZ, dem Mamillenabstrich und der Galaktografie oder mit dem Mamillenabstrich und der Mammografie kombiniert. Durch fünf diagnostische Methoden kann in maximal 88,9% der Verdacht auf ein Papillom gestellt werden. Auch die Fünferkombinationen enthalten immer die Mammasonografie und die Duktoskopie. Insgesamt kann durch acht verschiedene Fünferkombinationen die Sensitivität von 88,9% erreicht werden. In diesen Kombinationen ist sechsmal der Mamillenabstrich, viermal die Mammografie, fünfmal die Galaktografie, die FNAZ oder Stanzbiopsie als fixe Kombination enthalten. Das MRT trägt nicht dazu bei, in der Fünferkombination die max. Sensitivität von 88,9% zu erlangen. Dieses zeigt sich auch bei den Sechser- oder Siebener- Kombinationen. Es gibt sechs verschiedene Diagnostikkombinationen mit denen eine Sensitivität von 90,5% erreicht wurde. Alle Kombinationen greifen auf die Mammasonografie oder die Duktoskopie zu. Werden sieben diagnostische Methoden kombiniert, kann eine weitere Sensitivitätssteigerung auf 92,1% erreicht werden, wenn Mamillenabstrich, Mammografie, Galaktografie, Mammasonografie, FNAZ, Stanzbiopsie und Duktoskopie durchgeführt werden. Das MRT als achtes Verfahren erhöht die Sensitivität nicht (Tab. 13). Mamillenabstrich Mammografie Galaktografie Mammasonografie Stanzbiopsie Duktoskopie Papillomverdacht Aufbauende Sens. % ,1% ,0% ,7% ,3% ,9% 26

27 ,5% ,1% Patientinnen ohne Sekretion Bei den Patientinnen ohne Sekretion ist die Mammasonografie das Verfahren mit der höchsten Sensitivität (37,1%) in der Bildgebung. Die Duktoskopie steigert hier die Sensitivität (40,0%) als zweites Verfahren. Das Hinzuziehen aller weiteren Methoden bringt keinen weiteren Erkenntnisgewinn in Bezug auf Milchgangspapillome (Tab. 14). Tabelle 14: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Nicht-sezernierende Patienten, Bildgebung Kombinierte Verfahren Mammografie MRT Mammasonografie Duktoskopie Papillomverdacht Aufbauende Sensitivität Anzahl (n = ) + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Anzahl (n = ) ,1% % ,0%

28 In dieser Untergruppe ist die Stanzbiopsie mit 31,4% am sensitivsten als minimalinvasives Verfahren. Durch die Kombination der Stanzbiopsie und der FNAZ wird eine maximale Sensitivität von 40,0% erzielt (Tab. 15). Tabelle 15: Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Nicht-sezernierende Patientinnen, minimalinvasive Diagnostik Kombinierten Verfahren Anzahl (n = ) FNAZ Stanzbiopsie Papillomverdacht + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen Anzahl (n = ) Aufbauende Sensitivität ,4% ,0% % In der Kombination Bildgebung/minimalinvasive Verfahren erreicht die höchste Sensitivität mit 37,1% die Mammasonografie als Einzelverfahren. In Kombination mit der Stanzbiopsie wird eine Steigerung auf 57,1% erreicht und durch ein drittes Verfahren, der FNAZ auf 60,0%. Dies ist zugleich die höchste Sensitivität in dieser Subgruppe. Mammografie, MRT und Duktoskopie erbringen als Vierer-, Fünfer- oder Sechser-Kombination keine höhere Sensitivität (Tab. 16). Tabelle: 16 Aufbauendes Sensitivitätsverfahren Nicht-sezernierende Patientinnen, Bildgebung und minimalinvasive Diagnostik in Kombination Kombinierte Verfahren Anzahl (n = ) Mammografie Mammasonografie Duktoskopie + = Verfahren wird benötigt, um die höchstmögliche Sensitivität in der entsprechenden Kombination zu erreichen MRT FNAZ Stanzbiopsie Papillomverdacht Anzahl (n = ) Aufbauende Sensitivität ,1% ,1% % ,0%

29 3.5 Einzelbetrachtung der Patientinnen ohne präoperativen Verdacht auf ein Milchgangspapillom Bei 19,4% (19/98) der Patientinnen zeigte sich in keinem diagnostischen Verfahren der Verdacht auf ein Milchgangspapillom. Fünf dieser Patientinnen hatten eine Sekretion, 14 nicht. In der Untergruppe mit Sekretion konnte dementsprechend bei 7,9% (5/63) präoperativ kein Papillomverdacht ausgesprochen werden. Hochgerechnet auf die Patientinnen ohne Sekretion bedeutet dies, dass in 40,0% (14/35) kein Papillomverdacht vorlag. Von allen Patientinnen zeigten 4 einen mammografischen Herdbefund (1 x Mikrokalk, 1 x Rundherd, 2 x Fleckschatten) mit Malignitätsverdacht (BI-RADS 4), während sich in der Sonografie ein gutartiger Herdbefund fand, ohne dass der Verdacht auf ein Milchgangspapillom bestand, so dass die Mamma-DE nach sonografischer Markierung durchgeführt wurde. Die Histologie erbrachte 1 x ein Milchgangspapillom mit invasivem Karzinom, einmal periphere Papillome in Kombination mit einem invasivem Karzinom, 2 x ein solitäres Milchgangspapillom. 2 x wurde die Mamma-DE nach mammografischer Drahtmarkierung wegen Mikrokalkes durchgeführt, ohne dass ein anderes klinisches Korrelat vorlag. Die Histologie ergab ein solitäres Papillom und mehrere zentrale Papillome. Vier Patientinnen hatten einen sonografischen Herdebefund mit Malignitätskriterien, (BI-RADS-analog 4), ohne sonstiges Korrelat. Die Histologie ergab drei solitäre Milchgangspapillome und einmal periphere Papillome mit invasivem Karzinom. Zweimal zeigte sich in der Mammografie der Verdacht auf Malignität BI-RADS 4 und BI-RADS 5 mit entsprechendem Korrelat in der Sonografie, so dass die DE nach sonografischer Markierung durchgeführt wurde. Die Histologie erbrachte in beiden Fällen ein solitäres Milchgangspapillom. Einmal wurde bei sonografisch benignem Herdbefund die DE nach sonografischer Markierung durchgeführt, welche ein Papillom mit DCIS erbrachte. Zwei Patientinnen hatten eine Sekretion in Kombination mit einem gutartigen Herdbefund in der Sonografie. Es wurde die Duktoskopie in Kombination mit Mamma-DE nach sonografischer Drahtmarkierung durchgeführt. Histologisch zeigte sich einmal ein Papillom mit einem invasiven Karzinom und einmal mehrere periphere Papillome. Bei einer Patientin wurde bei Sekretion und einem sonografisch eher malignem Herdbefund (BI-RADS-analog 4) die Duktoskopie und DE nach sonografischer Drahtmarkierung durchgeführt. Die DE erbrachte periphere Papillome. Bei zwei weiteren Patientinnen mit Sekretion wurde die Duktoskopie mit gezielter Milch- 29

30 gangsexstirpation durchgeführt. Diese erbrachte einmal ein einzelnes und einmal mehrere zentrale Papillome. Zusammenfassend zeigte sich in der Mammografie 10-mal ein unklarer Herdbefund (BI-RADS 3-5), der zu einer weiteren Diagnostik mit konsekutiver Exstirpation führte (10,2%; 10/98). Diese Herdbefunde traten einmal in Kombination mit Sekretion auf. Viermal wurde die weitere Diagnostik und Mamma-DE wegen Sekretion angestrebt. Zweimal wurde bei eher malignem und zweimal bei eher benignem sonografischen Herdbefund ohne mammografisches Korrelat die Mamma-DE angedacht. Tabelle 17: Einzelbetrachtung der 19 Fälle ohne Papillomverdacht in der Diagnostik Lfd. Nr. Sekretion Histologie Mammografie (BI-RADS) B4 92 B5 nein 48 Sonografie (BI-RADSanalog) Ba 3 Ba 4 Ba 2 Ba 4 B2 70 Ba 3 79 Pap. Ba 4 Operation DE nach son. DM DE nach mamm. DM DE nach son. DM Duktoskopie und gezielte Milchgangsexstirpation DE nach son. DM 23 PeP B3 Ba 2 DE nach mamm. DM 69 Pap. und DCIS B2 Ba 3 DE nach son. DM PeP + Ca. Ba 4 B4 Ba 3 86 Pap. Ba 2 11 Ba 3 B2 32 ja PeP Ba Ba 2 Pap. und Ca. B3 Ba 3 DE nach son. DM Duktoskopie und gezielte Milchgangsexstirpation Duktoskopie und DE nach son. DM Duktoskopie und gezielte Milchgangsexstirpation Duktoskopie und DE nach son. DM 30

31 4 Diskussion 4.1 Einzelverfahren in der Papillomdiagnostik Bildgebende Diagnostik Mammografie Die Mammografie ist die älteste bildgebende Untersuchung der Brust. Bereits 1913 wurden durch den Berliner Chirurgen Salomon 3000 Röntgenuntersuchungen der Brust an Operationspräparaten durchgeführt. Die erste Mammografie an einer Patientin erfolgte weltweit 1927 durch den deutschen Chirurgen Kleinschmidt. Durch die technische Weiterentwicklung wird der Mammografie heute eine Sensitivität von nahezu 90% zugeschrieben [13]. Trotz dieser hohen Sensitivität gilt, dass die meisten Läsionen, die eine blutige Mamillensekretion verursachen und solitäre Milchgangspapillome [14] mammografisch nicht sichtbar sind. Dies liegt einerseits an ihrer geringen Größe, andererseits an ihrer typischen Lokalisation in zentralen dichteren Drüsenabschnitten [15-17]. Im dichten Drüsengewebe ist die Aussagekraft der Mammografie im Allgemeinen eingeschränkt [18]. So wird z. B. in der Brustkrebsdiagnostik bei ACR I eine Sensitivität von 98% erreicht. Diese sinkt bei ACR IV auf 55% [19-21]. In diesem Zusammenhang wird deutlich, dass Milchgangspapillome einer mammografisch gestützten Stanzbiopsie selten zugänglich sind [22]. In unserem Kollektiv erreicht die Mammografie eine Sensitivität von 12,6% im Gesamtkollektiv, 14,3% in der Untergruppe der sezernierenden und 6,1% bei den nichtsezernierenden Patienten. Dies liegt unter denen von Lam et al. (2006) beschriebenen Daten, welche der Mammografie eine Sensitivität bis 37,5% (21/56) bescheinigen [23], aber über den Ergebnissen von Orel et al. (2000), in deren Untersuchungen 0% (0/6) der Milchgangspapillome durch die Mammografie beschrieben wurden [24]. Sie untersuchten 23 Patientinnen mit Mamillensekretion. Bei einer Patientin (4%; 1/23) lag allerdings eine abnormale Mammografie (BI-RADS 4) vor, die zur Exzision führte und ein Milchgangspapillom ergab. Puglisi et al. (2003) berichten über 70,5% (36/51) auffällige Mammografien bei papillären Läsionen. Die Auffälligkeiten werden als Tumor oder Architekturstörung beschrieben. In dieser Untersuchung bleibt allerdings offen, ob diese Befunde vor histologischer Sicherung als Milchgangspapillom eingestuft worden sind [25]. In unserem Kollektiv liegt die Detektionsrate von Papillomen als Zufallsbefund bei unklarem Mammografiebefund bei 10,2% (10/98).

32 Wenn Milchgangspapillome mammografisch gesehen werden, präsentieren sie sich gewöhnlich als runde bis ovale Knötchen, die dichter als einfache Zysten sind. Wenn die Fibroseschicht verkalkt, können auch Mikroverkalkungen assoziiert sein [15]. Da insbesondere größere Papillome in der Mammografie unscharf begrenzt sein können, ist eine Unterscheidung zu nodulär wachsenden Karzinomen schwierig [13]. Auch wenn die Mammografie in der Papillomdiagnostik eine geringe Rolle spielt, erscheint es dennoch sinnvoll bei Patientinnen mit Befunden der Brustdrüse, eine Basismammografie vor weiterer Diagnostik durchzuführen. Denn die Mammografie ist insbesondere in Bezug auf mit Mikrokalk assoziierten malignen Erkrankungen eine Methode mit guter Sensitivität und Spezifität [26]. Mammasonografie Die ersten Publikationen zum Brustultraschall stammen aus dem Jahr 1952 [27]. Seit den 70er Jahren wurden die Entwicklungen auf diesem Gebiet intensiviert [28]. Durch hochauflösende Schallköpfe kann heute eine Darstellung von intraduktalen Papillomen sonografisch erfolgen. Das Erscheinungsbild der Milchgangspapillome ist vielfältig. Es hängt von der Größe des Papilloms, von der Beschaffenheit der umgebenden Flüssigkeit, ob das Papillom einen Milchgang ausdehnt oder nicht und nicht zuletzt von der Lage (zentral oder peripher) ab [29]. Gewöhnlich sind sie nur sichtbar, wenn ein Milchgang erweitert ist. Im Ultraschall erscheinen Papillome dann als echoreicher oder echoarmer solider Rundherd mit gut umschriebenen Grenzen, oder als Läsion in einem erweiterten echoleeren Milchgang. Wenn der Milchgang nicht erweitert ist, kann eine Abgrenzung gegen andere solide Tumore wie z. B. Fibroadenome schwierig sein [29, 30]. Beispiele für die Darstellung eines Milchgangspapilloms bieten Abb. 1 und 2. Intrazystische Papillome lassen sich in der Mammasonografie zuverlässig als echoarme Raumforderungen in echoleererem Zysteninhalt darstellen. Bei intrazystischen oder intraduktalen Papillomen kann man oft einen fibrovaskulären Gefäßstiel im Farbdoppler sehen [15, 31, 32]. Eine sichere Abgrenzung von gutartigen Papillomen gegen Frühstadien eines papillären Karzinom gelingt nicht [23, 33]. Im Gesamtkollektiv erreicht die Mammasonografie in unserer Untersuchung eine Sensitivität von 55,1%. Bei den sezernierenden Patienten erreicht sie eine Sensitivität von 65,1%, bei den nicht-sezernierenden von 37,1%, wobei dies in dieser Untergruppe die höchste Sensitivität ist, die eine bildgebenden Diagnostik erzielt. 32