Multiple Sklerose: Epidemiologie, molekulare Pathologie und Therapie

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1 Kongressbeitrag Schweiz Med Wochenschr 1999;129: A. J. Steck, N. Schaeren-Wiemers Neurologische Universitätsklinik, Basel Multiple Sklerose: Epidemiologie, molekulare Pathologie und Therapie Summary Multiple sclerosis: epidemiology, molecular pathology and therapy Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. It results from an autoimmune response against one of several antigens of cerebral white matter tissue. The pathogenesis of MS lesions consists in migration of auto-reactive T- cells and disruption of the blood-brain-barrier. B-cells and their products are, however, also important for demyelination together with various cytotoxic or pro-inflammatory cytokines. Recent advances in immunology and biotechnology and protein engineering techniques have opened the door for novel immunotherapies. Immune modulation with beta-interferon has shown beneficial effect, both in relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis. Keywords: multiple sclerosis; pathogenesis; therapy; β-interferon Zusammenfassung Die Multiple Sklerose ist eine der häufigsten neurologischen Krankheiten [1]. Ihr werden immense Forschungsaktivitäten gewidmet. Nach allgemeiner Auffassung ist die Multiple Sklerose eine immunvermittelte Erkrankung der weissen Substanz des Zentralnervensystems. Es lassen sich autoreaktive T-Lymphozyten nachweisen, die gegen eine Reihe von Myelin-Antigenen gerichtet sind. Nach Aktivierung wandern diese Zellen durch die Blut/ Hirn-Schranke in das Zentralnervensystem ein. Durch die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren werden Myelin-Scheide und Oligodendrozyten geschädigt. Daneben kommt Auto-Antikörpern gegen Myelin-Antigene grosse pathogene Bedeutung zu. Ein besseres Verständnis der Pathogenese der Multiplen Sklerose hat es erlaubt, strategische Angriffspunkte für gezielte und effiziente therapeutische Immunintervention zu finden. Die therapeutische Anwendung von Interferon-β wäre ohne die enormen Fortschritte der Biotechnologie nicht möglich gewesen. Diese neue Behandlungsstrategie hat die Therapie der Multiplen Sklerose aus einer palliativen zu einer gentechnologischen Position umgewandelt. Keywords: Multiple Sklerose; Ätiologie; Therapie; Interferon-β Korrespondenz: Prof. Dr. med. Andreas J. Steck Neurologische Universitätsklinik Petersgraben 4 CH-4031 Basel steck@ubaclu.unibas.ch 1764

2 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 46 Kongressbeitrag Geographische Verteilung und Familienstudien Die Betrachtung der geographischen Verteilung der Multiplen Sklerose (MS) zeigt, dass die Gebiete mit der höchsten Krankheitsprävalenz auch die Ursprungsorte der nordeuropäischen Migrationen darstellen [2]. Die Ursache dieses Phänomens geht wahrscheinlich auf mehr als 2000 Jahre zurück und basiert auf der Beobachtung, dass die Bevölkerungen der nordatlantischen Inseln, die eine hohe Multiple-Sklerose-Prävalenz aufweisen, einer Einwanderung von Vikingern ausgesetzt wurden. Weitere Migrationen von Nordeuropäern und ihren Genen fanden dann im 19. Jahrhundert statt. Diese Hypothese, dass ein Pool von MS- Prädispositionsgenen seinen Ursprung in Skandinavien hat, führte zu einer Reihe von Migrationsstudien. Die Ergebnisse zeigen, dass genetische Faktoren im Spiel sind. Unterschiede in der Häufigkeit liegen auch nach Rassen und ethnischen Gruppen vor. Die Multiple Sklerose kommt bei den Eskimos und den Bantu gar nicht oder extrem selten vor und bei Orientalen etwa 10mal seltener als bei Bevölkerungsgruppen nordeuropäischen und nordamerikanischen Ursprungs in vergleichbarer geographischer Lage. Die meisten MS-Zwillingsstudien zeigen eine Konkordanzrate von 20 bis 50% bei monozygoten Zwillingen und zwischen 0 bis 17% in dizygotischen Zwillingen. Eine Metaanalyse der Zwillingsstudien deutet auf eine Konkordanzrate von ungefähr 25% bei monozygotischen Zwillingen hin [3]. Zwillingsstudien bestätigen einen genetischen Einfluss in der MS-Ätiologie. Genetische Faktoren allein sind nicht ausreichend, um die Krankheit zum Ausdruck zu bringen. Pathologische Anatomie Die Multiple Sklerose gehört zu den neurologischen Erkrankungen, deren Pathologie schon relativ früh beschrieben und definiert wurde. Vor mehr als 100 Jahren wurden von Charcot detaillierte histopathologische Befunde dieser Erkrankung dargestellt und diskutiert [4]. Die charakteristischen Läsionen im Gehirn von MS-Patienten sind die grossflächigen, disseminiert verteilten Entmarkungsherde, die sogenannten Plaques (Abb. 1). Histologisch findet sich in den Herden ein kompletter Verlust der Markscheiden. Auch die Oligodendroglia- Zellpopulation ist deutlich reduziert oder fehlt. Die Axone in den Herden sind im Verhältnis zu den vollkommen zerstörten Markscheiden relativ gut erhalten. Diese klassische Beschreibung wurde aber kürzlich wieder in Frage gestellt. Trapp und Mitarbeiter [5] zeigten in einer Studie von MS- Läsionen mittels konfokalem Mikroskop und der Anwendung von Antikörpern gegen Neurofilament, dass eine axonale Unterbrechung oder Transsektion ein relativ häufiges Phänomen darstellt. In den Läsionen konnten sie axonale Ovoide darstellen, es handelt sich dabei um abgebrochene Axone. Dieses Phänomen Abbildung 1 Charakteristische «Plaque» im Rückenmark eines MS-Patienten. Immunhistochemischer Nachweis von basischem Myelin-Protein in einem Gefrierschnitt; die Immunreaktivität wurde mittels Peroxidaseenzymreaktion mit 3-Amino-9-Äthylcarbazol nachgewiesen. Innerhalb der Plaque sind lediglich einige wenige Axone myelinisiert (Pfeile). 1765

3 Kongressbeitrag Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 46 einer axonalen Degeneration in MS-Plaques hat tiefgreifende Implikationen. Erstens wäre das sicher ein Grund zum Früheinsetzen einer Therapie zu Beginn der Krankheit, d.h. bevor irreversible Schäden zustande gekommen sind. Zweitens könnten diese axonalen Schäden bei der Multiplen Sklerose auch eine Erklärung dafür sein, warum gewisse Patienten einen irreversiblen Verlauf ohne Remission zeigen. Der unterschiedliche Verlauf der Erkrankung könnte so durch verschiedene pathomorphologische Substrate erklärt werden. Bei Patienten mit Schüben und kompletter Remission muss man annehmen, dass entweder das Myelin nicht definitiv beschädigt wurde oder dass die Leitung des Aktionspotentials durch Umverteilung und Neusynthese von Natriumkanälen entlang entmarkter Axone wieder restauriert ist [6]. Hingegen ist bei axonaler Degeneration und Transsektion der Axone die Leitung des Aktionspotentials nicht mehr möglich, und der funktionelle Schaden ist dann irreversibel. Solche Patienten weisen einen chronisch-progredienten Verlauf auf. Die axonale Zerstörung bei der Multiplen Sklerose könnte durch eine direkte immunologische Attacke auf das Axon verursacht werden oder als Sekundärfolge einer chronischen Demyelinisierung zustande kommen. Die Möglichkeit, dass eine chronische Demyelinisierung zu einer sekundären axonalen Degeneration führt, ist nachvollziehbar, indem man weiss, dass die Oligodendrozyten und das Myelin trophische Signale zu den Axonen senden. Die Natur dieser trophischen Signale ist nicht genau bekannt, es könnte sich z.b. um Myelin- Proteine handeln. Mäuse, die an einem Myelin- Protein, dem MAG («myelin-associated glycoprotein»), defizient sind, weisen eine axonale Degeneration auf [7]. Antigene des zentralen Nervensystems in der Pathogenese der Multiplen Sklerose Es gibt verschiedene Gründe dafür, die Multiple Sklerose zu den immunologischen Erkrankungen zu zählen. Wir wissen, dass der Hauptteil der infiltrierten Zellen aus T-Lymphozyten und Makrophagen besteht und dass IL-2 und IL-2-Rezeptoren in den Plaques nachgewiesen werden können. Auch die Expression von Histokompatibilitätsantigenen ist eine markante Veränderung der MS-Plaques [8]. Autoimmunvorgänge gegen Myelin-Bestandteile stehen bei der Multiplen Sklerose im Vordergrund der Pathogenese. Das am längsten bekannte Myelin-Antigen ist das basische Myelin-Protein (MBP) [9]. Neuerdings konnten aber auch andere Myelin-Antigene identifiziert werden. Hierzu gehört das Proteolipid- Protein und das Myelin-Oligodendroglia-Glykoprotein (MOG). MOG ist ein besonders interessantes potentielles Autoantigen, weil es sich auf der Oberfläche der Myelin-Scheiden befindet, die bei der Multiplen Sklerose zerstört werden, im Gegensatz zum MBP, das intrazellulär lokalisiert ist. Beim Menschen ergeben die bisherigen Befunde ein kompliziertes Bild. Die Anzahl der T-Lymphozyten-Klone, die MBP erkennen, ist bei den meisten Patienten sehr gross. Die menschlichen, potentiell autoaggressiven T-Zell-Klone erkennen verschiedene Abschnitte des MBP-Moleküls und tragen verschiedene Typen von T-Zell-Rezeptoren. Auch ein Epitop des Myelin-assoziierten Glykoproteins (MAG) könnte als Zielantigen dienen. MAG ist ein bekanntes und identifiziertes Antigen in einer entmarkenden Polyneuropathie bei IgM-Paraproteinämie [10]. Die Zytokine bei Multipler Sklerose: Entzündung und Zusammenbruch der Blut/Hirn-Schranke im Zentralnervensystem Mehrere Zytokine spielen eine zentrale Rolle bei der Immunpathogenese der Multiplen Sklerose. Bei MS-Patienten wird Interferon-γ von T-Lymphozyten als Reaktion auf Myelin-Antigene produziert, vor allem während der Schübe. Die systemische Gabe von Interferonγ führt bei MS-Patienten zu einer Verschlechterung des klinischen Zustands. Aktivierte T-Lymphozyten inspizieren das Zentralnervensystem, bis sie ihr Zielantigen entdecken. Molekulare Signale locken andere Lymphozyten an, und es kommt zu einem Zusammenbruch der Blut/Hirn-Schranke [11]. Dies lässt sich auf MRI-Scans unter Verwendung des Kontrastmittels Gadolinium beobachten, denn Gadolinium ist ein Molekül, das nur an den Stellen in das Gehirn eindringen kann, in denen die Blut/Hirn-Schranke gestört ist. Um die Basalmembran der Blut/Hirn-Schranke zu durchdringen, bedienen sich die aktivierten T-Zellen einer besonderen Klasse von Proteasen, der sogenannten Matrixmetalloproteina- 1766

4 Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 46 Kongressbeitrag sen. Matrixmetalloproteinasen gehören zu einer Familie von Endopeptidasen, die Komponenten der extrazellulären Matrix und der Basalmembran verdauen können. Die Matrixmetalloproteinasen können auch MBP verdauen und deshalb zum Myelin-Zerfall beitragen. Matrixmetalloproteinasen sind erhöht in der Randzone von MS-Herden und im Liquor cerebrospinalis von MS-Patienten hochreguliert [12]. Die pathogenetische Bedeutung der Metalloproteinasen wurde im Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) demonstriert. In der EAE kann die Blut/Hirn-Schranke durch Metalloproteinasen geöffnet werden, während die selektive pharmakologische Blockade dieses Enzym zur deutlichen Abschwächung der Entzündung führt. Interessanterweise bewirkt Interferon-β eine Aktivitätsminderung der Matrixmetalloproteinase MMP-9 [13]. Es liegt nahe, dass der therapeutische Effekt von β-interferon auf die Hemmung von Metalloproteasen zurückzuführen ist. Der Einsatz von Interferon-β bei Multipler Sklerose ist ein Beispiel dafür, wie die klinisch therapeutische Forschung von der Grundlagenwissenschaft profitieren kann. Im Sommer 1993 war rekombinantes Interferon-β-1b das erste Medikament, das offiziell von der FDA in den USA für die Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose zugelassen wurde. Diese Entscheidung gründete auf dem Ergebnis einer 2-Jahres-Studie mit 372 untersuchten Patienten [14]. Die jährliche Schubrate über 2 und 3 Jahre war signifikant niedriger in der behandelten als in der Plazebo- Gruppe. Auch der Schweregrad der Schübe war reduziert. Ein Vergleich der jährlich durchgeführten Kernspintomogramme zeigte, dass nach 3 Jahren die Plazebo-Patienten eine Zunahme der Läsionsfläche um 20% aufwiesen, während in der behandelten Gruppe die Läsionsfläche unverändert blieb. Diese und andere Studien demonstrieren, dass rekombinantes Interferon-β sicherlich keine Heilung für die Multiple Sklerose verspricht, jedoch zeigen sowohl Interferon-β-1b als auch -1a einen Effekt auf die Schubrate. Es war aber nicht klar, ob der bei schubförmig remittierendem Krankheitsverlauf beobachtete Effekt sich auch auf die sekundär progrediente Multiple Sklerose übertragen lässt. Aus diesem Grund wurden Studien mit sekundär progredienten MS-Patienten angelegt, um die Wirkung des β-interferons auf die Krankheitsprogression zu analysieren. Eine kürzlich veröffentlichte Studie konnte klar machen, dass die Progression der Invalidität sekundär progressiver Multipler Sklerose durch die Gabe von Interferonβ-1b, 8 Mio. IE jeden zweiten Tag, verlangsamt werden kann [15]. Andere noch zum Teil experimentelle Therapien sollten noch kurz erwähnt werden [16]. TNF-α wird als Schlüsselzytokin sowohl für die entzündliche Reaktion als auch die Demyelinisierung in der MS-Läsion angesehen. Die Wirkung eines löslichen TNF-Rezeptors, der als TNF-Antagonist wirkt, wird zurzeit untersucht. Monoklonale Antikörper gegen T-Zell- Subpopulationen wie die CD4-Antikörper werden auch untersucht. Copolymer-1 ist ein synthetisches Polypeptid, das aus den Aminosäuren Alanin, Glutamin, Lysin und Tyrosin hergestellt wird. Es wurde zunächst synthetisiert, um die antigenen Eigenschaften von MBP zu imitieren. Man fand jedoch schnell heraus, dass es die EAE unterdrücken konnte. In einer kontrollierten Studie konnte man zeigen, dass Copolymer-1, subkutan verabreicht, eine statistisch signifikante Verminderung von Schüben verursacht [17]. Orale Toleranz und T-Zell- Vakzinationen bleiben zurzeit noch experimentelle Therapien. Ein Problem mit der T- Zell-Vakzination bleibt z.b., dass es bisher keine überzeugenden Argumente gibt, dass bei Multipler Sklerose das Antigen-spezifische T-Zell-Repertoire tatsächlich restringiert ist. In den letzten Jahren waren wir Zeugen wichtiger Fortschritte auf der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten zur Beeinflussung des pathogenetischen Prozesses der Multiplen Sklerose. Die Fortschritte auf diesem Gebiet wurden beschleunigt durch die bessere Kenntnis der MS-Pathogenese, bessere Methoden zur Erfassung des Krankheitsprozesses, Fortschritte in der Methodologie der therapeutischen Studien und durch die Einführung neuer Therapeutika. Biotechnologisch hergestellte Medikamente und Kosten im Gesundheitswesen: ein Paradigmawechsel Die Einführung neuer teurer Medikamente, wie z.b. Interferone in der Behandlung der Multiplen Sklerose, verursachen grosse Diskussionen in der Öffentlichkeit. Eine durchschnittliche Therapie mit β-interferon wird auf Fr pro Jahr berechnet. Man rechnet, dass in der Schweiz ungefähr 20% der MS-Patienten mit einer solchen Therapie behandelt 1767

5 Kongressbeitrag Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 46 werden, deren Kosten rund 30 Mio. Franken betragen. Diese Behandlung muss aber nicht unbedingt grössere finanzielle Ausgaben für die Gesellschaft verursachen, wenn es sich zeigt, dass diese neuen Therapien tatsächlich die Prognose der Krankheiten so verändern, dass die daraus resultierende Invalidität abnimmt. Fagan [18] konnte zeigen, indem er Daten der kürzlich erschienenen r-tpa-schlaganfall-studie analysierte, dass die Dauer des Spitalaufenthalts kürzer war für behandelte als für unbehandelte Patienten und dass die behandelten Patienten früher nach Hause entlassen werden konnten gegenüber den unbehandelten Patienten, die eine höhere Prozentzahl an Rehabilitationsaufenthalten aufwiesen. Es wurde geschätzt, dass ein Gewinn von US$ 4,5 Mio. pro 1000 behandelte Patienten erzielt werden konnte. Eine solche Analyse ist bis jetzt für die Multiple Sklerose noch nicht publiziert worden, aber solche Daten werden voraussichtlich im Laufe der nächsten Jahre erhältlich sein. Schlussfolgerungen Zusammenfassend hat uns ein besseres Verständnis der Pathogenese der Multiplen Sklerose erlaubt, strategische Angriffspunkte für gezielte und effiziente therapeutische Immunintervention zu finden. Solche Entwicklungen wären ohne die enormen Fortschritte der Biotechnologie nicht möglich gewesen. Die neueren, biotechnologisch hergestellten Medikamente belasten sicher das Gesundheitswesen durch ihre hohen Herstellungskosten [19], neue Studien zeigen aber, dass die Gesundheitskosten weniger eine Funktion der Prozentzahl von älteren Leuten als eine Funktion des prozentualen Anteils von chronisch invaliden Personen sind. Das bedeutet, dass jede Behandlung, die bei einer Erkrankung den prozentualen Anteil oder den Grad der Invalidität vermindert, sich volkswirtschaftlich kostensparend auswirkt. Diese Rechnung mag für seltene Krankheiten nicht zutreffend sein, aber für häufige Krankheiten wie die Multiple Sklerose, die auch junge Leute befallen, kann die Anwendung von neuen biotechnologisch hergestellten Therapeutika für die Gesellschaft einen kostensparenden Effekt auf die Gesundheitsausgaben haben. Danksagung: Der Verfasser dankt Prof. L. Kappos, Dr. A. J. Radziwill und Dr. D. Leppert für die hilfreiche Diskussion. Der Forschungsschwerpunkt Multiple Sklerose wird an der Neurologischen Universitätsklinik Basel durch den Nationalfonds und die MS-Gesellschaft unterstützt. Literatur 1 Steck AJ. Affections démyélinisantes: neuroimmunologie et clinique. Paris: Editions Doin, Compston DAS. The dissemination of multiple sclerosis. The Langdon-Brown lecture J R Coll Physicians Lond 1990;24: Sadovnick AD, et al. A population-based study of multiple sclerosis in twins: updated. Ann Neurol 1993;33: Charcot M. Histologie de la sclérose en plaques. Gaz Hosp 1868;141:554 5, Trapp BD, et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998;338: Felts PA, et al. Conduction in segmentally demyelinated mammalian central axons. J Neurosci 1997;17: Fruttiger M, et al. Crucial role for the myelin-associated glycoprotein in the maintenance of axon-myelin integrity. Eur J Neurosci 1995;7: Hart N, et al. CNS antigen presentation. Trends Neurosci 1995;18: Hohlfeld R, et al. The role of autoimmune T lymphocytes in the pathogenesis of multiple sclerosis. Neurology 1995;45: Steck AJ. Neurological manifestations of malignant and nonmalignant dysglobulinaemias. J Neurol 1998;245: Hartung HP, et al. Circulating adhesion molecules and inflammatory mediators in demyelination: a review. Neurology 1995;45: Leppert D, et al. Matrix metalloproteinase-9 (gelatinase B) is selectively elevated in CSF during relapses and stable phases of multiple sclerosis. Brain 1998;121: Leppert D, et al. Interferon beta-1b inhibits gelatinase secretion and in vitro migration of human T cells: a possible mechanism for treatment efficacy in multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;6: Paty DW, et al. Ubc MS/MRI Study Group, IFNB multiple sclerosis study group: interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43: European Study Group on Interferon β-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon β-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;352: Archelos JJ, et al. The role of adhesion molecules in multiple sclerosis: biology, pathogenesis and therapeutic implications. Mol Med Today 1997;3: Wolinsky JS. Copolymer 1: a most reasonable alternative therapy for early relapsing-remitting multiple sclerosis with mild disability. Neurology 1995;45: Fagan SC, et al. Cost effectiveness of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Neurology 1998;50: Pardes H, et al. Effects of medical research on health care and the economy. Science 1999;283:

6 Die Behandlung von Multiple Sklerose-Patientinnen und -Patienten mit Beta-Interferon fordert eine praxisbezogene und zeitintensive Betreuung. Besonders MS-Patienten mit einem weiter fortgeschrittenen Behinderungsgrad oder mit sekundär progressiver Verlaufsform sind auf ein gut funktionierendes Betreuungsnetz angewiesen. Mehrere ausgebildete Interferon-Beraterinnen (Ärztinnen und Krankenschwestern), welche die Anleitung und die weitere Betreuung der Betaferon-Behandlung übernehmen, stehen für die Patienten im Einsatz. Kontaktadressen: Neurologische Klinik Schweiz. Multiple Sklerose Kantonsspital Aarau Gesellschaft, Zürich Frau D. Kissling Frau Dr. M. Spycher Frau M. Lehni Tel Tel Tel Neurologische Poliklinik Basel Medizinisches Zentrum Bad Ragaz Frau A. Taksaoui-Elsasser Frau Dr. M. Spycher Tel Tel Neurologische Poliklinik Bern Frau Dr. E. Eicher Vella Tel Berner Klinik Montana Frau M.E. Haenni Frau M. Cina Tel Tel Neurologie des Kantonsspital Suisse Romande: St. Gallen Mme M. Bory Frau T. Schüpfer Infirmière indépendante Tel Tel Tel Neurologische Poliklinik Zürich Ospedale Civico Lugano Frau Dr. M. Spycher Signora V. Pifferini Tel Tel Infoline