Leitsymptome angeborener Immundefekte

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1 Leitsymptome angeborener Immundefekte 44. Internationaler Oster-Seminar- Kongress, Brixen Horst von Bernuth Klinik für Pädiatrie m.s. Pneumologie und Immunologie U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 Patient 1 - Klinik Länge Kopfumfang Term born First Pneumonia 8 month > oral antibiotic treatment Gewicht Am Termin geborenes Mädchen *Jan Monate: erste Pneumonie 14 Monate: zweite Pneumonie

3 Basisdiagnostik bei Verdacht auf (angeborenen) Immundefekt Großes Blutbild Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie? Immunglobuline: IgA, IgG, IgM, IgE IgM erniedrigt? IgE erhöht? (Albumin, Gesamteiweiss) (HIV Serologie)

4 Patient 1 - Klinik und Basisdiagnostik Länge: < 3. Perzentile Mundsoor > 1. LJ Pulmo: Tachypnoe 80/min, Rasselgeräusche und Giemen Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie 500/µl Radiologie: kein Thymus, interstitielle Zeichnungsvermehrung BAL: Pneumocystis jiroveci Weitere Diagnostik?

5 Patient 1 - erweiterte Diagnostik Immunglobuline Lymphozytenoberflächenmarker IgG IgA IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgE mg/dl T Zellen CD3+ T Helferzellen CD4+ T Zytotoxische Zellen CD8+ B Zellen CD19+ NK Zellen CD16CD56+/CD3- Mitogen Ohne Stimulation 24 % der Lymphozyten 18 % der Lymphozyten 7 % der Lymphozyten 56 % der Lymphozyten 17 % der Lymphozyten Ihre (S)CID Diagnose? Lymphozytenproliferation cpm Patient Zellen/µl 89 Zellen/µl 35 Zellen/µl 278 Zellen/µl 84 Zellen/µl cpm Kontrolle 39 PHA Impfantikörper Titer Tetanus 0.02 (>0,01 IE/ ml) IL-2 Anti-CD3 PWM SAC Rossberg et al, Klin Pädiatrie 2009

6 Patient 1 - Therapie Maren Weihnachten 2010, 2 11/12 Monate alt - > 200 Tage nach allogener Knochenmarktransplantation

7 Agenda und Leitsymptome angeborener Immundefekte 2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie 3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte 4. Stufentherapie angeborener Immundefekte

8 Agenda und Leitsymptome angeborener Immundefekte 2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie 3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte 4. Stufentherapie angeborener Immundefekte

9 1. Wann an einen Immundefekt denken? Ulrich Baumann Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie Folie 9 Jeffry Modell Zentrum für Immundefekte

10 Patient 2 - Klinik Anamnese Reifgeborener Junge, 3550 g, 51 cm, KU 33 cm Seit Geburt Schlechter Esser, mangelnde Gewichtszunahme Keine schweren Infektionen Rotavirusimpfung anhaltender Durchfall Eltern nicht konsanguin Aufnahme mit 6 Monaten Gewicht 4700g (<< 3. Perzentile) Hypotones Kind: Umfassende neurologische Diagnostik und Diagnostik auf Stoffwechseldefekte unauffällig

11 Patient 2 - Klinik Gewicht: < 3. Perzentile Anhaltender Durchfall Blutbild: Hb 12 mg/dl, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie 1100/µl SCID

12 Hypotrophes Frühgeborenes 36. SSW (2150g, 45cm, 33cm) 1. LT: blutige Stühle Verlauf: Labor: Patient 3 - Klinik und Basisdiagnostik Gewichtsabnahme rote, trockene, rissige Haut mit S. aureus Besiedelung Leukozyten 32,9/ nl, Neutrophile 3,7/ nl, Lymphozyten 7/ nl, Eosinophile 12,5/ nl IgG, IgM, IgA nicht nachweisbar, IgE erhöht Verlegung mit Verdachtsdiagnosen: Ichthyose DD: Immundefekt

13 Patient 3 - Familienanamnese I II III 1 Diarrhoe Gedeihstörung Erythrodermie Hepatosplenomegalie Tod im 4. Lebensmonat IV hohe Leukoyztenzahl hohe Lymphozytenzahl Eosinophilie Immunglobuline nachweisbar Lymphozytenproliferation auf Mitogene

14 Cave: Neonatale Erythrodermie Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor TIFF (Unkomprimiert) benötigt.

15 Cave: Neonatale Erythrodermie Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor TIFF (Unkomprimiert) benötigt.

16 Patient 3 - Klinik Gewicht: < 3. Perzentile Haut: neonatale Erythrodermie Blutbild: keine Lymphopenie (7000/µl (!)), Eosinophilie Omenn-SCID

17 Cave: Persistierendes neonatales Exanthem Bilder: Volker Wahn

18 Cave: Ekzem vor dem 2. Lebensmonat Bild: Volker Wahn

19 Patient 4 - Klinik und Basisdiagnostik Anamnese: 5 x eitrige Otitis/ Jahr, rezidivierende Lymphadenitis Pulmo: feinblasige Rasselgeräusche, abgeschwächtes Atemgeräusch li basal Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, Granulozyten 56/µl, Eosinophilie, Monozytose Labor: IgG 13 g/l Schwere Neutropenie

20 Patient 5 - Klinik Vier Monate altes Kind > 40 C, zentralisiert hohes CrP, Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie Hepatoplenomegalie Kein Erregernachweis in Liquor, Blut und Urin Keine Besserung unter antibiotischer Therapie Auffällig: Fibrinogen nicht adäquat erhöht Eltern Cousin und Cousine ersten Grades Erweiterte Diagnostik: sil-2r, Ferritin, Triglyzeride und Cholesterin

21 Patient 5 - Klinik und Labor Anamnese: Eltern verwandt Klinik: Sepsis ohne Ansprechen auf Antibiotika, Hepatosplenomegalie Blutbild: Panzytopenie Labor: CrP, sil-2r, Ferritin, Triglyzeride, Cholesterin Fibrinogen niedrig normal 1. Sepsis ohne Anprechen auf Antibiotika 2. Pan oder Bizytopenie Hämophagozytosesyndrom 3. Hepatosplenomegalie 4. sil-2r und Ferritin 5. Triglyzeride und Cholesterin 6. NK Zell Aktivität 7. Hämophagozytose

22 Patient 6 - Klinik und Labor eutroph, am Termin geboren, gutes Gedeihen 6. LM: Lobärpneumonie, kein Erregernachweis 9. LM: Arthritis, S. aureus Großes Blutbild unauffällig, Immunglobuline nicht nachweisbar Agammaglobulinämie Klinik: zwei invasive Infektionen im ersten Lebensjahr Blutbild: großes Butbild unauffällig, insbesondere keine Lymphopenie, keine Neutropenie Labor: IgA, IgM und IgG nicht nachweisbar

23 Patient 7 - Klinik und Labor seit Geburt dystrophes Kind Vorstellung mit 3 1/2 Jahren mit Bauchschmerzen Gastroskopie Candidaösophagitis Gangunsicherheit HIV Infektion Nervenleitgeschwindigkeit herabgegsetzt, verzögerte somatisch evozierte Potentiale Großes Blutbild: Eosinophilie, IgG erhöht Klinik: Dystrophie, Candidaösophagitis, Polyneuropathie Blutbild: Eosinophilie Labor: IgG 17g/l

24 Zusammenfassung 1 - Die vier Notfälle 1. Schwerer Kombinierter Immundefekt - Severe Combined Immunodeficiency - SCID 2. Schwerer angeborene Neutropenie - Severe Congenital Neutropenia - SCN 3. Hämophagozytose Syndrome - Hemophagocytic Lymphohistiocytosis - HLH 4. Agammaglobulinämie (und früh an HIV-Infektion denken)

25 Immundefekte sind häufig! Immundefekte Insgesamt 1:2000 (?) Die vier Notfälle - sehr wichtig - sehr selten: Schwerer kombinierter Immundefekt, Schwere angeborene Neutropenie, Hämophagozytose, Agammaglobulinämie Häufig: Variable Antikörpermangelzustände ( CVID ) Recht häufig: Septische Granulomatose

26 Patient 8 - Klinik Wachstume und Entwicklung: normal Pulmo: seit dem 14. LJ 3 x Bronchopenumonie Akut: im Alter von 17 Jahren Vorstellung mit wässrigen Durchfällen, keine Tropenanamnese Duodenalsekret: Giardia lamblia

27 Patient 8 - Basisdiagnostik Labor: Blutbild unauffällig IgG 150 mg/dl, IgA 26 mg/dl, IgM 23 mg/dl Antikörper gegen Tetanustoxoid erniedrigt Ihre Diagnose? CVID Definition: Manifestationsalter > 2. Lebensjahr Sekundäre Ursachen ausgeschlossen Zwei von drei Immunglobulinklassen reduziert Impfantworten fehlend

28 Patient 8 - Fortsetzung 22. LJ: Anämie, Coombs positiv 23. LJ: Splenomegalie, Thrombozytopenie Immunsupression mit Cortison und Cellcept Chronisch variabler Immundefekt mit Immundysregulation Chronisch variabler Immundefekt Manifestation nach der Kindheit

29 Patient 9 - Klinik und Basisdiagnostik Invasive (pulmonale) Aspergillose und Viszeralabszess Länge und Gewicht: Gedeihstörung Pulmo: rezidivierende Pneumonie Haut: Staphylodermie Basisdiagnostik: unauffällig

30 Patient 9: Pathophysiologie Ihre Diagnose? Septische Granulomatose (CGD) Segal, Leto, Gallin, Malech, Holland, Medicine 2000

31 CGD Autoimmunität/ Autoinflammation Bei ca 50% der Patienten mit Septischer Granulomatose Autoinflammation: Magen Darm Trakt: Colitis und Gastritis Harntrakt: Blasengranulome Lunge: Granulombildung und interstitielle Pneumonitis Chrioretinits ZNS Granulome... Behandlung: immunmodulatorisch/ immunsupressiv

32 Patient 10 Länge und Gewicht: normal Pulmo: rezidivierende Pneumonie Haut: Staphylodermie Facies: grobe Gesichtszüge Zähne: kein Zahnwechsel Radiologie: Pneumatozelen Labor: IgE 445 IU / ml Hyper Ihre IgE Diagnose Syndrom? Grimbacher et al, NEJM 1999

33 Hyper IgE Sndrom - syndromale Erkrankung Immundefekt Erhöhte Anfälligkeit gegen Bakterien (s. aureus) und Candida spp. Pneumatozelen Knochenstoffwechsel Erhöhte Knochenbrüchigkeit Faciale Stigmata Grobe Gesichtszüge ( akromegale Facies ) Hypertelorismus

34 Patient 11 Ihre NEMO Diagnose Defekt? 2. LJ: Pneumokokkenmeningitis 4. LJ: generalisierte Lymphadenitis durch M. avium

35 NEMO Defekt - syndromale Erkrankung Immundefekt (leicht - schwer)infektionen in allen Organen Bakterie, Mykobakterien, Herpesenzephalitis, CMV, Pneumocystis, Candida, Lamblien Ektodermale Dsyplasie Schütteres Haar und Augenbrauen Trockene Haut, fehlende Schweißbildung Konische Zähne Osteopetrose Lymphangiektasie Labor Häufig Dysgammaglobulinämien

36 Leitsymptome Warnzeichen 2000 Die 12 Warnzeichen o Positive Familienanamnese o 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr (Alter 1-3 Jahre) o 2 oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr o 2 oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres o Indizierte antibiotische Therapie über 2 oder mehr Monate ohne Effekt o Impfkomplikationen n. Lebendimpfungen (BCG, Polio nach Sabin, ROTAVIRUS!) o Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und ohne chronische Durchfälle o Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse o 2 oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) o Persistierende Candidainfektionen an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres o Chronische Graft vs Host Reaktion (z.b. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen) o Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien V. Wahn 2000

37 Leitsymptome Warnzeichen 2011 Infektanfälligkeit ELVIS - Erreger Lokalisation Verlauf Intensität Summe Eigenschaft der Infektionen Eher kein Immundefekt Eher Immundefekt Opportunistische Erreger nein ja Rezidiv mit demselben Erreger nein ja Lokalisation monotop polytop Verlauf akut chronisch, rezidivierend Intensität leicht schwer Intensität (Residuen) nein ja Summe Max. 8 x Minor/Jahr >8 Minor-lnfektionen/Jahr bis zum Kleinkindesalter

38 Leitsymptome Warnzeichen 2011 Immundysregulation ADELE - Autoimmunität DarmEntzündung Lymphoproliferation Ekzem Symptome Klassisch Autoimmun Eher Immundefekt Autoimmunität keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit Darm- keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit Entzündung Beginn post infantil Beginn infantil Lymphoproliferation anhaltend Ekzem/ Erythem Beginn > 2. LM Beginn < 2. LM

39 Zusammenfassung 2 - Warnzeichen Pathologische Infektanfälligkeit ( ELVIS ) 2. Immundysregulation ( ADELE ) 3. Dystrophie / Gewichtsverlust 4. Konsanguinität 5. Labor: Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie? IgM? 6. (Syndromale Befunde?) AWMF Leitlinie Diagnostik Primärer Immundefekte, in Vorbereitung

40 Weitere Informationen Für Ärzte und Eltern (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie) (über diese Adresse können lokale Immundefektzentren kontaktiert werden) (Pädiatrische Immunologie, Charité) (Tabellen für Normalwerte im Kindesalter) Für Eltern (Deutsche Selbsthilfegruppe Angeborene Immundefekte) (Interessengemeinschaft Menschen mit Immundefekten) (über diese Adressen können lokal betroffene Eltern kontaktiert werden) Lehrbücher Wahn, Seger, Wahn, Holländer: Pädiatrische Allergologie und Immunologie, Urban & Fischer 2005 Peter, Pichler, Müller-Ladner, Klinische Immunologie, Elsevier in Vorbereitung

41 Oligoklonales TCRVβ Profil Gesunde Kontrolle Patientin Vbeta 23 1,1 0,2 Vbeta 22 3,5 3,8 Vbeta ,9 2,2 Vbeta 20 2,0 3,7 Vbeta 18 0,7 1,0 Vbeta 17 3,7 5,3 CD8+ CD4+ Vbeta 16 0,8 1,1 Vbeta 14 1,6 5,5 Vbeta ,4 2,7 Vbeta ,2 7,3 Vbeta ,4 5,9 Vbeta 12 1,1 1,5 Vbeta 11 2,0 1,6 Vbeta 9 3,4 3,0 Vbeta 8 3,5 3,7 Vbeta 7.2 1,4 3,1 Vbeta 7.1 2,0 1,7 Vbeta 6.7 1,5 3,9 Vbeta 5.3 0,8 0,9 Vbeta 5.2 1,3 1,3 Vbeta 5.1 2,7 6,6 Vbeta 4 1,1 2,1 Vbeta 3 11,5 10,5 Vbeta 2 5,9 10,0 Vbeta 1 3,3 5,6 % positiv Vbeta 23 0,1 0,1 Vbeta 22 0,0 0,1 Vbeta ,0 0,7 Vbeta 20 0,8 1,2 Vbeta 18 0,3 0,3 Vbeta 17 3,7 7,5 Vbeta 16 1,4 6,8 Vbeta 14 0,4 6,2 Vbeta ,1 0,5 Vbeta ,3 13,9 Vbeta ,7 2,9 Vbeta 12 Vbeta 11 Vbeta 9 Vbeta 8 Vbeta 7.2 Vbeta 7.1 Vbeta 6.7 Vbeta 5.3 0,0 0,9 0,4 0,6 1,4 0,3 0,9 0,5 0,7 0,5 0,2 Vbeta 5.2 0,1 0,0 Vbeta 5.1 Vbeta 4 0,3 0,2 Vbeta 3 CD8+ CD4+ 14,5 2,5 6,0 24,0 6,0 4,1 6,2 8,5 7,1 Vbeta 2 2,7 8,4 Vbeta 1 9,0 1,7 0,0 4,0 8,0 12,0 16,0 20,0 % positiv 24,0