Aus der Medizinischen Klinik 1 Gastroenterologie, Pneumologie, Endokrinologie der Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

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1 Aus der Medizinischen Klinik 1 Gastroenterologie, Pneumologie, Endokrinologie der Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath Non-invasive Diagnostik von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose Inaugural Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Yama Mangal aus Kabul Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg 1

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen- Nürnberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler Referent: Prof. Dr. med. Christoph Herold Korreferent: Prof. Dr. med. Thomas Bernatik Tag der mündlichen Prüfung: 09. März

3 Meinen Eltern gewidmet 3

4 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Methoden Ergebnisse und Beobachtungen Praktische Schlussfolgerung 7 1 Conclusion Background and aims Methods Results and observations Conclusion 9 2 Einleitung 10 3 Literaturübersicht Leberzirrhose Portale Hypertension Ösophagusvarizen Gastrische Varizen Prädiktoren von Ösophagusvarizen 18 4 Problemstellung / Hypothese 22 5 Patienten und Methoden 23 6 Ergebnisse 25 7 Diskussion 27 8 Literaturverzeichnis 30 9 Anhang Danksagung/Lebenslauf 42 4

5 1 Zusammenfassung 1.1 Hintergrund und Ziele Ösophagusvarizen stellen eine lebensbedrohliche Komplikation der Leberzirrhose dar, weswegen sich Patienten mit Leberzirrhose regelmäßigen endoskopischen Screeninguntersuchungen unterziehen sollten. Um die dadurch erhöhten Belastungen für den Patienten zu minimieren, wurden non - invasive Methoden enwtickelt. Ziel ist es, das Auftreten von Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose vorherzusagen. Diese retrospektive Studie soll einen non-invasiven Marker anhand einer ausgewählten Patientenkohorte der Universität Erlangen/Nürnberg untersuchen und den prädiktiven Vorhersagewert in Bezug auf gastroösophageale Varizen kritisch überprüfen. Giannini und Kollegen fanden im Jahr 2003 heraus, daß es eine Korrelation zwischen dem Quotienten aus Thrombozytenzahl und bipolaren Milzdurchmesser gibt, der das Auftreten von Ösophagusvarizen vorherzusagen vermag. Ab einem bestimmten Cut-off- Wert, so die Autoren besteht ein negativer Vorhersagewert von 100% bezüglich der Diagnose von Ösophagusvarizen. 1.2 Methoden In diese Studie wurden retrospektiv 219 Patienten mit Leberzirrhose einbezogen, bei denen im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) an der Med. Klinik I des Universitätsklinikum Erlangen Ösophagusvarizen diagnostiziert wurden. Es wurden lediglich Patienten einbezogen, die sich einer elektiven Untersuchung unterzogen und bei denen im Vorfeld keine Therapie der Ösophagusvarizen erfolgte. Ferner wurden Patienten mit Transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent Shunts (TIPSS), akuter Hepatitis oder Medikation zur Primärprophylaxe von Varizenblutungen ausgeschlossen. Bei den Patienten wurden laborchemische Untersuchungen zum Zeitpunkt der jeweiligen ÖGD ausgewertet, wobei die Parameter Thrombozytenzahl, 5

6 Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), gammagt, Bilirubin, Thromboplastinzeit und Albumin ausgewertet wurden. Die Ultraschalluntersuchungen wurden mittels Siemens ELEGRA-Systemen durchgeführt, wobei zur Ermittlung des Milzdurchmessers der größte Abstand zwischen Unter- und Oberpol der Milz gemessen wurde. Ferner erfolgte eine komplette Oberbauchsonografie inklusive einer Farbdoppleruntersuchungen der Vena lienalis und Vena portae. Die Ösophagogastroduodenoskopien erfolgten mit Videoendoskopen. 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen In der Giannini-Untersuchung lag bei Patienten ohne Ösophagusvarizen der Anhaltewert (cut-off Wert) größer als 909, bei Patienten mit Varizen kleiner als 909. In der Untersuchung unseres Patientenkollektivs lag bei 183 (84%) der 219 Patienten mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen der Quotient aus Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser unter dem von Giannini und Kollegen beschriebenen cut-off-wert von 909. Bei 36 Patienten (16%) lag er über dem cut-off-wert, trotz diagnostizierter Leberzirrhose und Ösophagusvarizen. Der Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser cut off Wert von 909 steht in unsere Studie für einen negativen Vorhersagewert von 84%, bezüglich der Diagnose von Ösöphagusvarizen. 21 dieser Patienten zeigten ein hepatozelluläres Karzinom, 5 Patienten hatten eine sonografisch nachweisbare Pfortaderthrombose, eine Patientin war schon zum Zeitpunkt der Ösophagogastroduodenoskopie invasiv beatmet worden. Bei 9 Patienten fanden wir ösophagogastrale Varizen ( Downhill -Varizen). Die Thrombozytenzahlen der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lagen signifikant höher als die der übrigen Patienten (p<0.05). Die Milzgröße der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lag signifikant niedriger als bei den verbleibenden Patienten, wobei das Signifikanzniveau hier niedriger lag (p<0.5). 6

7 1.4 Praktische Schlussfolgerung Der Quotient aus Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser ist nur bedingt in der Lage vorherzusagen, ob sich bei Patienten mit Leberzirrhose Ösöphagusvarizen entwickeln oder nicht. Bei Patienten mit gastroösophagealen Varizen hingegen ist er offenbar nicht anzuwenden, wie unsere Studie zeigte. Gründe dafür könnten durch Shunts verursachte Störungen in der portalen Hämodynamik sein. In Anbetracht der Tatsache, dass in ärmeren Ländern eine Endoskopie für viele Menschen finanziell nicht möglich ist, stellt der Quotient offenbar eine sinnvolle, noninvasive, kostensparende und belastungsarme Ergänzung zur traditionellen Diagnostik von Ösophagusvarizen dar. 7

8 1 Conclusion 1.1 Background and aims The presence of esophageal varices is a life threatening complication of liver cirrhosis. Therefore cirrhotic patients have to undergo endoscopic screening for the presence of esophageal varices. To reduce the physical stress for these patients, a non - invasive predictor of esophageal varices in cirrhotic patients is necessary. Giannini and colleagues found out that a correlation between platelet count and bipolar spleen diameter ratio can predict the presence of esophageal varices in patients with liver cirrhosis. They researched an index with a cut-off value of 909, which had a negative predictive value of 100% for the presence of esophageal varices. Aim of this retrospective study was to further evaluate this ratio in a patient cohort at the University of Erlangen-Nuremberg. 1.2 Materials and methods We retrospectively examined 219 patients with liver cirrhosis with esophageal varices which had not been treated before. Patients with TIPSS, acute hepatitis and primary prophylaxis of variceal bleeding were excluded. Parameters evaluated included Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), gamma-glutamyl transferase (gamma GT), bilirubin, partial thromboplastin time and albumin. Furthermore an ultrasonographic measurement of the spleen diameter was carried out. spleen bipolar diameter. The upper abdomen as well as vena lienalis and vena porta were examined by sonographie and colour Doppler sonography. The esophagogastroduodenoscopy was carried out with an endoscope. 8

9 1.3 Results and observations Patients without esophageal varices have a cut-off value greater than 909. In patients with varices the value is lower than % (183 patients) of the patients with liver cirrhosis and esophageal varices had an platelet count /spleen diameter ratio below the cut off value of % (36 patients) were above the cut off value, despite of having liver cirrhosis and esophageal varices. In our study the platelet count / spleen diameter ratio cut off value of 909 had a 84% negative predictive value for a diagnosis of esophageal varices. 21 of the patients had a hepatocellular carcinoma, 5 patients a thrombosis of the vena portae and 9 patients showed esophagogastric varices ( Downhill-Varices ). Morerover we recognized varieties in platelet count in each Child Pugh stages. Differences in spleen diameter could not be found. 1.4 Conclusion The platelet count / spleen diameter ratio can partly predict the incidence of varices in patients with liver cirrhosis. On the other hand this method fails to predict esophagogastric varices in this patientcollective. Given the fact that a lot of people in emerging nations do not have the chance to get an endoscopic screening, the ratio represents a useful, economical and non invasive tool for the diagnosis of esophagus varices. 9

10 2 Einleitung Ösophagusvarizen stellen eine ernste Komplikation der portalen Hypertension bei Patienten mit Leberzirrhose dar. Ösophagusvarizenblutungen machen etwa 30% aller Blutungsereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt aus. 46,50 Mehr als 90% aller an Leberzirrhose erkrankten Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf Ösophagusvarizen. Von diesen erleiden 30% eine Varizenblutung. 38, 42, 87 Die Mortalität durch Ösophagusvarizen ist größer als durch andere gastrointestinale Blutungen. 12, 16, 41 Bis zu 30% der Initialblutungen verlaufen tödlich, etwa 70% er Überlebenden erleiden Rezidivblutungen 6, 14, 19, 26, 46 und Überlebensrate nach stattgegefundener Varizenblutung liegt bei 32 %. die 1-Jahr Neben der Endoskopie, die bis heute den Goldstandard bei der Diagnostik von Ösophagusvarizen darstellt, wurden verschiedene Prädiktoren zur Risikostratifizierung von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt identifiziert 86 40, 49 Dazu gehören Leberfunktionsstörung, 57,87 gestörte Hämostase 21, 74, 84, Druckverhältnisse in Varizen 60 oder bakterielle Infektionen. Potenziellen Schwachstellen, die die endoskopische Diagnostik 46, 87 und die daraus resultierende Therapieentscheidung mit sich bringt, sind zum Beipspiel unterschiedliche Ergebnisse basierend auf der Erfahrung und dem Urteilsvermögen des Untersuchers. Giannini et al. publizierten im Jahr 2003 eine Studie über einen non - invasiven Marker (Quotient aus Thrombozytenzahl / bipolarer Milzdurchmesser), der in der Lage ist Ösophagusvarizen bei Patienten mit Leberzirrhose vorherzusagen. 35 In der vorliegenden Arbeit soll diese Methode retrospektiv auf klinische Genauigkeit und Anwendbarkeit überprüft werden. 10

11 3 Literaturübersicht 3.1 Leberzirrhose Die Leberzirrhose ist das irreversible Endstadium verschiedenster Lebererkrankungen mit Funktionseinschränkungen und verschiedenen resultierenden Komplikationen wie Portale Hypertension, Aszites, Hepatische Enzephalopathie und Leberkarzinom. 52 Es handelt sich dabei um einen diffusen, sich über die ganze Leber verbreitenden fibrotischen Prozess. Die normale Läppchenarchitektur ist nicht mehr nachweisbar, sondern durch knötchenartige Bindegewebsproliferate ersetzt. 2 Durch den zirrhotischen Umbau der Leber, d.h einerseits durch Nekrosen des Leberparenchyms und andererseits durch noduläre Regeneration und Fibrogenese ist die Durchblutung der Leber gestört, was zu abnormer Blutzirkulation im Splanchnikussystem führt. 4, 43, 81 Der Körper versucht als pathophysiologische Reaktion durch Druckerhöhung im Pfortaderkreislauf (Portale Hypertension) den Rückstau im System zu kontrollieren. 44 Die so entstandene Portale Hypertension ist wiederum Ursache für zahlreiche neue Komplikationen wie Kollateralkreisläufe, gastrointestinale Blutungen, Aszites, Splenomegalie und portosystemische Enzephalopathie, die letztendlich zum Tode führen können. 51 So kommt es bei einer dekompensierten Leberzirrhose, das heißt, die Leber ist nicht mehr in der Lage Ammoniak zu entgiften, zu einem Anstieg der Ammoniakkonzentration im Blut. Die hepatische Enzephalopathie ist die Folge und führt zu einer tiefen Bewußtlosigkeit (coma hepaticum) und häufig zum Tod des Patienten. 52 Um eine gezielte Stadieneinteilung der Leberzirrhose und daraus resultierend das OP- Risiko von Zirrhose Patienten abschätzen zu können, wurde der sogenannte Child Pugh Score entwickelt. 48, 70, 71 So haben etwa Patienten mit kompensierter äthylischer Zirrhose (Child Pugh A) und disziplinierter Lebensführung eine Überlebenswahrscheinlchkeit von Jahren während Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child Pugh B, C) kaum mehr als

12 Jahre überleben. Potentielle Komplikationen der Leberzirrhose, wie gastrointestinale Varizenblutungen, Koagulopathien, Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Hepatozelluläres Karzinom, gefährden den Patienten und müssen frühzeitig erkannt und beherrscht werden, um den Patienen zu einer besseren Lebensqualität und längeren Überlebenszeit zu verhelfen. Die Behandlung sollte deshalb gezielt das Fortschreiten der Erkrankung verhindern, Komplikationen beherrscht und eine vollwertige Ernährung sichergestellt werden. 88 Eine Lebertransplantation sollte früh evaluiert werden, da es die einzige Möglichkeit darstellt, das Leben des Patienten entscheidend zu verlängern

13 3.2 Portale Hypertension Chronische Lebererkrankungen führen zur Schädigung und zum Absterben von Leberzellen. Die Leber kann trotz großer Regenerationsfähigkeit ab ein einem bestimmten Zeitpunkt diesen Zerstörungsprozess nicht mehr mit neuem Funktionsgewebe kompensieren. Das führt schließlich durch bindegewebigen Umbau der Leber zur Leberzirrhose. Dadurch resultiert eine Obliteration des Gefäßsystems, welche wiederum zur Stauung des Blutes auf der Zuflußseite in der Pfortader führt. Es entsteht ein Überdruck, den man als Pfortaderhochdruck oder Portale Hypertension bezeichnet. 75 Die molekulare Ursache für diese Zirkulationsveränderung liegt beim Stickstoffoxid (NO) und vasoaktiven Hormonen wie Glukagon und dem vasoaktiven intestinalen Peptid (VIP), welche eine Kaskade in Gang setzen. 30,77 NO bewirkt eine Vasodilatation, welche wiederum zu gegenregulatorischen Mechanismen führt, wie zur Aktivierung des sympathischen Nervensystem, des Renin- Angiotensin-Aldosteron Systems und der Ausschüttung des antidiuretischen Hormons ADH. Natrium und Wasserretention sind die Folge, was zur Aszitesbildung führt. Letztendlich führt die renale Perfusionsstörung und der Anstieg des intravasalen Volumens zur Erhöhung des kardialen Outputs, was die Ursache für die erhöhte Perfusion des Splanchnikussystems ist. 90 In einer gesunden Leber paßt sich der intrahepatische Gefäßwiderstand dem portalen Blutfluß an. Der Pfortaderdruck bleibt physiologisch (3-6mmHg). Während bei einer zirrhotischen Leber der intrahepatische Gefäßwiderstand und die Splanchnikusperfusion pathologisch ansteigt. 7, 8 Daraus ergibt sich nach dem Ohm`schen Gesetz, daß das Produkt aus erhöhtem Blutstrom Q und erhöhtem Gefäßwiderstand R den Pfortaderdruck P darstellt (delta P = Q x R). Zu einer Erhöhung kommt es entweder durch eine Zunahme des Blutstromes, des Gefäßwiderstandes oder beidem. 90 Die Ursache der Portalen Hypertension teilt man je nach Lokalisation der Widerstandserhöhung in einen prä-, intra-, oder posthepatischen Block. 13 Der Prähepatsiche Block wird hauptsächlich durch eine Portalvenenthrombose, der 13

14 posthepatische Block durch hepatische Venenthrombose ausgelöst. intrahepatische Block entsteht durch alkohol- oder virusbedingte (HBV, HCV) Leberzirrhose und ist mit 90% die häufigste Form der Portalen Hypertension in Europa und in den USA. 95 Erreicht der hepatisch venöse Druckgradient (HVPG), welcher den Gradienten zwischen Vena Porta und Vena cava inferior darstellt, einen Wert größer als 5 mmhg, spricht man von Portaler Hypertension. 90 Doch erst beim Überschreiten der 12 mmhg Grenze treten Komplikationen der Portalen Hyptertension auf, welche sich in Form von Ösophagusvarizen und Aszites, 15,32,92 hepatischer Enzephalopathie oder einem hepatorenalen Syndrom äußern Der 14

15 3.3 Ösophagusvarizen Eine Hauptkomplikation der durch Leberzirrhose verursachten Portalen Hypertension ist das Auftreten von Ösophagusvarizen, welche für etwa % aller Blutungsfälle im oberen Gastrointestinaltrakt verantwortlich sind. 50 Definitionsgemäß versteht man unter einer akuten Varizenblutung das aktive Bluten aus Ösophagus- oder Magenvarizen zum Zeitpunkt der Endoskopie oder das Auffinden von Blut im Magen bei zuvor endoskopisch nachgewiesenen, nichtblutenden Varizen und keiner anderen potentiell vorliegenden Blutungsquelle. 45 Mehr als 90 % aller Patienten entwickeln im Verlauf ihrer Krankheit Ösophagusvarizen. Davon erleiden etwa 30 % tatsächlich eine Varizenblutung. 38,42,87 Vom Zeitpunkt der Erstdiagnose einer Leberzirrhose beträgt die erwartete Inzidenz neuer Ösophagusvarizen 5% pro Jahr. Einmal ausgebildete Varizen zeigen eine Gesamtwachstumsrate von 5 10 % pro Jahr, 25, 56 wobei das Ausmaß des Leberschadens, bzw. die Progression der Grunderkrankung den einflußreichsten Faktor hierzu darstellt. Die Mortalität durch Ösophagusvarizen ist größer als durch andere gastrointestinale Blutungsquellen. 12, 16, 41 Durch den erhöhten Druck im portalen Gefäßsystem bilden sich portosystemische Kollateralkreisläufe, die dazu führen, daß sich Varizen bilden. Ein Anstieg des hepatisch - venösen - Druckgradienten (HVPG) über 12 mmhg ist nötig, aber nicht alleine ausreichend für das Zustandekommen einer Varizenblutung. Er weist lediglich auf ein höheres Blutungsrisiko hin. Die Wandspannung der Varize ist direkt proportional zum intravarikealem Druck und der Varizengröße und im umgekehrten Verhältnis zur Wandstärke. Beim Überschreiten der Wandspannung kommt es zum Platzen der Varizen. 27 Als Erstmanifestation findet das üblicherweise in der sogenannten Perforationszone im distalen Ösophagus unter der lamina propia und muscularis mucosae statt. 22 Ein bestehender Alkoholkonsum, das Ausmaß des Leberschadens (Child Pugh Klassifikation), Größe der Varizen (durch ihre erhöhte Gefäßwandspannung) und das Vorhandensein von sogenannten Red color signs auf den Varizen zählen zu den wichtigsten klinisch und endoskopischen Merkmalen. 39, 100 Man weiß, daß die Prävalenz von Varizen bei dekompensierter Leberzirrhose höher ist 15

16 als bei kompensierter Zirrhose 23 und das große und dünnwandige Varizen schneller dazu neigen zu bluten, als kleine und dickwandige Varizen. 24, 27, 87 Jedoch ist das Blutungsrisiko von kleinen Varizen mit red color signs fast genauso groß, wie das bei großen Varizen ohne red color signs. 87 Deshalb ist die Prävention von Initialblutungen (Primärprophylaxe), die Kontrolle von aktiven Blutungen, sowie das Verhindern von Rezidivblutungen (Sekundärprophylaxe) die wichtigste Voraussetzung zum Management von Patienten mit Ösophagusvarizen. 9, 78, 82 Zu nennen wäre die endoskopische (Bandligatur), chirurgische, pharmakologische Therapie (nichtselektive ß-Blocker) und der Transjuguläre-Intrahepatische- Portosystemische-Shunt (TIPS). Betablockertherapie war bisher nur Patienten mit großen Varizen vorenthalten. 28, 38, 39 Neuere Studien wiesen auf eine kosteneffizientere universal Betablockertherapie hin, ohne vorher endoskopisch nach Varizen zu suchen. 3, 83 Andere zeigten erfolgreich, daß die Minimierung von großen zu kleineren Varizen und generell des Blutungsrisikos durch Betablocker-Therapie möglch ist

17 3.4 Gastrische Varizen Gastrische Varizen treten seltener auf als Ösophagusvarizen. Pathophsyiologisch entstehen sie durch den Rückstau venösen Blutes aufgrund eines erhöhten Blutdruckes im portovenösen Stromgebiet. Sie manifestieren sich bei etwa 5-33 % aller Patienten mit Portaler Hypertension. Die Blutungsinzidenz liegt bei 25 % in 2 Jahren. Sie werden einerseits durch ihre Beziehung zu Ösophagusvarizen und anderseits durch ihre Topographie klassifiziert. Gastroösophageale Varizen sind Ausläufer von Ösophagusvarizen und werden nach Sarin in 2 Typen unterteilt. Der häufigere Typ I verläuft über die kleine Kurvatur des Magens, der gewundene und längere Typ II über den Magenfundus. Es gibt jedoch auch einen Typ, der unabhängig von Ösophagusvarizen entsteht. Diese isolierten gastrischen Varizen (IGV) werden wiederum in 2 Typen unterteilt. IGV Typ I, gewundener und komplexer als IGV Typ II, verläuft im Fundus, im Gegensatz zu Typ II, der im Bereich des Corpus, Antrums und Pylorus zu finden ist. Ob und wann eine Blutung entsteht, hängt zum einen von der Größe der Fundusvarizen, die in große (>10mm), mittlere (5-10mm) und kleine Varizen (< 5mm) eingeteilt werden, ab. Zum anderen von der Child Pugh Klassifikation und der endoskopischen Präsenz von red spots auf der Mukosaoberfläche der Varizen. Gastrale Varizen stellen die zweithäufigste Ursache für gastrointestinale Blutungen bei Patienten mit Leberzirrhose dar. Wenngleich diese Blutungen nur selten lebensbedrohlich sind, können diese für einen chronischen Blutverlust verantwortlich sein

18 3.5 Prädiktoren von Ösophagusvarizen Ob ein Patient an Ösophagusvarizen leidet oder nicht, wird gewöhnlich durch Endoskopie diagnostiziert. 65 Die Prävalenz von Ösophagusvarizen liegt bei 32 %. Der beständigste prognostische Parameter, um Varizen vorherzusagen, ist die Thrombozytenzahl, bzw. Thrombozytopenie 54, 80, 96, 98 gefolgt von Splenomegalie , 54, 66, 89 Niedrige Prothrombinaktivität 67, 80 20, 80, Pfortaderdurchmesser größer als 13 mm, die Präsenz von Teleangiektasien 67 und ein fortgeschrittener Child Pugh Status, 96 stellen andere prognostische Parameter dar. Deutlich wird die Schwierigkeit dadurch, daß der in verschiedenen Studien gefundene Grenzbereich für Thrombozytenzahl, des bisher zuverlässigsten prognostischen Markers, um Ösophagusvarizen vorherzusagen, zwischen und /mm³ liegt, 80 was zu teilweise unbefriedigenden Ergebnissen führte. 76 Weiterhin wurde gezeigt, daß Thrombozytopenie hohe Spezifität, aber geringe Sensivität und das Vorhandensein einer Splenomegalie zwar hohe Sensivität, aber zu geringe Spezifität besitzt. Andere Studien zeigten, daß beide Faktoren (Thrombozytenzahl und Splenomegalie) unabhängig voneinander Ösophagusvarizen vorhersagen, aber untereinander nicht interagieren. 18 Wiederum andere zeigten, daß sich bei 32 % der Patienten mit einer Thrombozytenzahl kleiner als /mm³ keine Splenomegalie manifestierte. 54 Diese unterschiedlichen Erkenntnisse können dadurch erklärt werden, daß einerseits Thrombozytopenie verschiedene Ursachen hat. Dazu gehören das Pooling der Milz bei Portaler Hypertension, durch immunvermittelte Mechanismen und Abfall der Thrombopoetinsynthese 34, 53, 69 myelotoxischer Effekte und Alkohol- oder Virushepatitis. verkürzte Thrombozytenlebensdauer, 66 Andererseits wird Splenomegalie durch Portale Hypertension bedingte Durchblutungsstörung verursacht. 55 Das macht deutlich, daß es nicht ratsam ist, nur die Thrombozytenzahl als noninvasiven Marker zu benutzen. 47 Diese Daten machen ebenso deutlich, wie wichtig es ist, zu erkennen und zu verstehen, welche prädiktiven klinischen und endoskopischen Parameter Varizenblutungen vorherzusagen vermögen, um rechtzeitig eine adäquate Therapie, bzw. Prophylaxe einzuleiten.

19 Zaman et al. fanden heraus, daß eine Thrombozytenzahl weniger als 88000/mm 3 ein 5- fach höheres Risiko für den Patienten bedeutet, große Ösophagus- oder gastrische Varizen zu entwickeln. 97 Eine weitere Studie von Ng zeigte, daß ein Zusammenhang zwischen Aszites, Thrombozytopenie, Hyperbilirubinämie und großen Ösophagusvarizen vorliegt. 61 Große Ösophagusvarizen zeigten sich in einer Studie von Chalasani et al. häufig bei Patienten mit Thrombozytopenie und vergrößerter Milz, wobei eine Thrombozytenzahl weniger als 88000/mm 3 für ein höheres Risiko für Ösophagusvarizenblutung steht. 18 Im Jahr 2002 fanden Madthora et al. heraus, daß eine Thrombozytenzahl weniger als 68000/mm 3 einen großen Ausschlußcharakter besitzt. 54 Neben der Thrombozytopenie spielt die Splenomegalie eine tragende Rolle. Sie ist prävalent bei Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertension. Thrombozytopenie besitzt zwar eine hohen spezifischen Wert beim Hypersplenismus, jedoch eine geringe Sensivität für das Vorhandensein einer portalen Hypertension. 89 Dabei ist das Pooling der Milz eine Ursache für die niedrige Thrombozytenzahl. 55 Eine Studie von Zein et al. aus dem Jahr 2004 berichtet, daß Patienten mit Primär sklerosierender Cholangitis (PSC), auch im frühen (non-zirrhotischen) Stadium Ösophagusvarizenblutungen entwickeln. Diese Studie befaßt sich mit Patienten, deren Lebererkrankung nicht viral, alkohol, autoimmun oder kryptogen bedingt war, sondern nur bei Patienten mit Primär sklerosierender Cholangitis. Die verwendeten Parameter dieser Studie sind Thrombozytenzahl, Serumalbumin und das Vorhandensein eines fortgeschrittenen Leberschadens. 98 Zein et al. zeigten, daß der Gebrauch von non-invasiven Markern zur Vermeidung endoskopischer Screeninguntersuchungen bei Patienten mit primärer billiärer Zirrhose und sklerosierender Cholangitis falsch sei, da bei diesen Patienten die Wahrscheinlichkeit von Ösophagusvarizen geringer ist, wenn die Thrombozytenzahl weniger als /mm 3 beträgt. 98 Mittlerweile ist durch zahlreiche Studien erläutert worden, daß es einen Zusammhang zwischen der Milzgröße und dem Schweregrad von Ösophagusvarizen gibt. Watanabe et al. stellten im Jahr 2000 einen Prädiktor vor, der sich aus dem Verhältnis zwischen Milzlänge, Breite und Höhe ableitete. Daraus ging hervor, daß Patienten mit , 68, 93

20 einem Wert von größer als 963 cm 3 Ösophagusvarizen entwickeln. 93 Eine Studie von Tacke et al. aus dem Jahr 2007 stellte einen 4-Punkte Score vor, mit dem sie Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko identifizierten. Cholinesterase, INR (Quick), Präsenz von Ösophagusvarizen und die Ätiologie der Lebererkrankung wurden hier als Kofaktoren eingesetzt. 85 Alempijevic et al. entwickelten 2007 einen neuen non-invasiven Marker, der aus dem Quotienten aus rechtem Leberlappen und der Serum-Albuminkonzentration gebildet wird und zur Abschätzung der Portalen Hypertension dient. 1 E. Giannini et al. publizierten 2003 eine Studie, in der diese beiden Parameter über einen Quotienten miteinander verlinkt sind (Thrombozytenzahl / maximalen bipolaren Milzdurchmesser). Der Quotient ist durch Blutbild und Sonografie abzuleiten, was ihn dadurch reproduzierbar, non-invasiv und leicht verfügbar macht, zumal jeder Patient mit Leberzirrhose routinemäßig sonografiert werden sollte. Parameter wie Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser werden mit Portaler Hypertension assoziiert. Serum Bilirubin, Prothrombin-Aktivität und Child Pugh Klassifikation sind an Leberdysfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung gekoppelt. Alle Parameter zeigen eine Assoziation mit Ösophagusvarizen. Sie entwickelten einen Anhaltewert ( cut-off-wert ) von 909 bezüglich des Quotienten, 37 der sehr wirksam gegenüber Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ist. 35,36 Die Tatsache, daß eine erniedrigte Thrombozytenzahl mit Hypersplenismus korreliert, ist in diese Untersuchungen mit eingegangen. Sie fanden heraus, daß bei Anwendung des Quotienten der Wert bei Patienten ohne Ösophagusvarizen größer ist, als bei Patienten mit Varizen. Die diagnostische Aussagekraft (ob Varizen vorhanden oder nicht) wurde durch die Berechnung der Fläche unterhalb der Kurve (AUROC Area under the receiver operating characteristics curve) überprüft. In der Kurve werden für bestimmte cut-off-werte Sensivität und Spezifität gegeneinander aufgetragen. Die Spanne lag zwischen 0,5 (keine Abgrenzung) und 1,0 (perfekte Abgrenzung) aufweist. Sie stellten fest, daß wenn man einen Anhaltewert von 909 bezüglich des Quotienten benutzt, der AUROC 0,981 betrug, was einen positiven und negativen Vorhersagewert von 96 und 100 % in Bezug auf das Vorhandensein von Ösophagusvarizen bedeutet. 20

21 Auch bei Anwendung an einer anderen Zirrhose-Patientenauswahl derselben Bevölkerung und letztendlich an Patienten mit kompensierter Leberzirrhose, die den größten Teil der späteren Zielgruppe darstellen, an denen der Quotient routinemäßig angewendet werden soll, wurden ähnlich hohe Werte (0,921) erzielt. Entsprechend einem positiven und negativen Vorhersagenwert von 74 und 100 %. Darüberhinaus wendeten sie den Quotienten im Rahmen einer multizentrischen Studie in Italien, Australien und den USA bei Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsschwächen und Ätiologie an. Hier betrug der Wert 0,860, entsprechend einem positiven und negativen Vohersagewert von 76,6 und 87 %. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Thrombozytenzahl, Milzdurchmesser und Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser die einzigen Parameter sind, die bei Patienten mit und ohne Ösophagusvarizen signifikant unterschiedlich waren, wobei der Quotient aus Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser die größte Genauigkeit besitzt, um das Vorhandensein von Ösophagusvarizen bei kompensierter Leberzirrhose zu prognostizieren

22 4 Problemstellung / Hypothese Ziel dieser Studie war es herauszufinden, ob der non-invasive Prädiktor von E. Giannini et al., der aus dem Quotienten aus Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser gebildet wird, zu klinisch anwendbaren, reproduzierbaren Ergebnissen führt. Der Prädiktor würde weniger Belastung durch Endoskopie für den Patienten bedeuten. In Ländern mit weniger guten medizinischer Versorgung würde der Quotient durch einfache Handhabung und geringere Behandlungskosten der Bevölkerung zu Gute kommen. Würde diese und weitere Studien zeigen, daß der Quotient klinisch nicht anwendbar ist, könnte ein Grund dafür sein, daß durch mangelnde Erfahrung des behandelnden Arztes fälschlicher Weise Ösophagusvarizen als Grad I Varizen diagnostiziert wurden, welche in Wahrheit keine waren. Ein anderer Grund könnten Begleiterkrankungen, wie das Hepatozelluläre Karzinom oder gastrische Varizen darstellen, die den Quotienten verfälschen. 22

23 5 Patienten und Methoden In diese Studie wurden retrospektiv 219 Patienten mit teilweise bioptisch gesicherter Leberzirrhose eingeschlossen, bei denen im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie an unserem Zentrum Ösophagusvarizen diagnostiziert wurden. Die Untersuchungen fanden zwischen dem 2.Januar 2003 und dem statt. Es wurden lediglich Patienten eingeschlossen, die sich einer elektiven Untersuchung unterzogen und bei denen im Vorfeld keine Therapie der Ösophagusvarizen erfolgte. Ebenso wurden Patienten mit TIPSS, akuter Hepatitis oder Medikation zur Primärprophylaxe von Varizenblutungen (Propranolol) nicht eingeschlossen. 61 Patienten waren weiblich, 159 männlich. Die Ursachen der Leberzirrhose waren Alkoholabusus ( Fälle), chronische Hepatitis B ( Fälle), chronische Hepatitis C ( Fälle), Autoimmunhepatitis ( Fälle) und primäre biliäre Zirrhose ( Fälle). Bei 4 Patienten war die Zirrhose kryptogen. Die Zirrhose wurde bei 102 Patienten bioptisch gesichert, bei den verbleibenden 118 Patienten erfolgte die Diagnose der Leberzirrhose aufgrund von klaren klinischen, laborchemischen und sonografischen Zeichen, wobei eindeutige Befunde bei allen dieser Zeichen erfüllt sein mußten. Bei den Patienten wurden laborchemische Untersuchungen zum Zeitpunkt der jeweiligen Ösophagogastroduodenoskopie ausgewertet, wobei Parameter Thrombozytenzahl, GOT, GPT, gammagt, Bilirubin, Thromboplastinzeit und Albumin ausgewertet wurden. Bei allen Patienten erfolgte die Klassifizierung nach Child-Pugh, wobei bei enzephalopathischen Patienten die Beurteilung des Schweregrades der Enzephalopathie am Ergebnis des Zahlenverbindungstests orientiert wurde. Die Ultraschalluntersuchungen wurden mit Siemens ELEGRA-Systemen durchgeführt, wobei zur Ermittlung des Milzdurchmessers der größte Abstand zwischen Unter- und Oberpol der Milz gemessen wurde. Ferner erfolgte eine komplette Oberbauchsonografie inklusive Farbdoppleruntersuchungen von Vena lienalis und Vena portae. Die Ösophagogastroduodenoskopien erfolgten mit Olympus GIF Q 160 Videoendoskopen. Die Klassifizierung der Ösophagusvarizen erfolgte nach der Einteilung nach Paquet: 23

24 - Grad I: Ausdehnung der Varizen knapp über das Schleimhautniveau - Grad II: Varizen ragen bis 1/3 des Lumendurchmessers vor und lassen sich durch Luftinsufflation nicht komprimieren - Grad III: Varizen ragen bis 50 % des Lumendurchmessers vor, beziehungsweise berühren sich - Grad IV: Varizen füllen das Lumen aus und reichen bis in das obere Drittel des Ösophagus. 64 Es erfolgte bei allen Patienten die Berechnung des Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser-Quotients. In der statistischen Auswertung der Ergebnisse wurde für den Vergleich quantitativer Variablen der Mann-Whitney-U-Test angewendet. Qualitative Variablen wurden mit dem x 2 Test vergleichen. In einem ersten Schritt wurde bei allen 219 Patienten ausgewertet, ob der von Giannini et al. beschriebene Schwellenwert des Thrombozytenzahl / Milzdurchmesser-Quotienten gültig ist. In einem zweiten Schritt wurden die Patienten mit Leberraumforderungen und vaskulären Besonderheiten aus der Auswertung ausgeschlossen und eine erneute Auswertung der vorselektierten Patientengruppe durchgeführt. Ferner wurden die Patienten in den verschiedenen Child- Stadien mit Hinblick auf die für den Quotenten relevanten Parameter verglichen. Bei den statistischen Tests wurde ein p-wert von <0.05 als signifikant angesehen. Die Datenauswertung erfolgte mit dem SPSS-System für MS-Windows (SPSS Inc., Chicago, USA). 24

25 6 Ergebnisse Von den 219 eingeschlossenen Patienten hatten 71 Patienten den Child-Pugh Status A (32,4%), 71 Child-Pugh B (32,4%) und 72 Patienten Child-Pugh C (32,9%). 77 Patienten waren weiblich (35%), 142 Patienten (65%) männlich. Das Durchschnittsalter betrug 62,3 Jahre (27/90 Jahre, S=12,3). Alle Patienten hatten Ösophagusvarizen, wobei 137 (63%) Patienten Ösophagusvarizen Grad I, 38 (17%) Varizen Grad II, 33 Patienten (15%) Varizen Grad III und 11 Patienten (5%) Ösophagusvarizen Grad IV nach Paquet hatten. Der Mittelwert des Grades der Ösophagusvarizen war im Gesamtpatientenkollektiv 1,63. Die Patienten mit Child-Pugh Status A hatten einen durchschnittlichen Bilirubinwert von 1,04mg/dl (0,2/5,1; S=0,74), die Child B-Patienten hatten einen mittleren Bilirubinwert von 4,77mg/dl (0,3/33; S=7) und die Patienten mit Child-Pugh C hatten einen Bilirubinmittelwert von 9,8mg/dl (0,6/48; S=11,3). Die durchschnittlichen Thrombozytenzahlen lagen bei Child A bei /µl (34000/547000; S=106721), bei Child B bei /µl (34000/391000; S=83001) und bei Child C-Patienten bei durchschnittlich /µl (32000/356000; S=66367). Die Thrombozytenzahlen der Patienten mit Child-Pugh A waren signifikant höher als bei den Patienten mit Child-Pugh B (p<0.05). Die durchschnittliche Thrombozytenzahl der Patienten mit Child-Pugh B war signifikant höher mit Child-Pugh C (p<0.05). Die Mittelwerte des Milzdurchmessers lagen bei Child A bei 131mm, bei Child B bei138mm und bei Child C ebenfalls bei 138mm. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede im Milzdurchmesser zwischen den einzelnen Child-Klassen (p>0,5). In der Untersuchung des kompletten Patientenkollektivs lag bei 36 (16%) der 219 eingeschlossenen Patienten mit Leberzirrhose und Ösophagusvarizen der Quotient aus Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser über dem von Giannini et al. beschriebenen cut-off-wert von dieser Patienten zeigten ein hepatozelluläres Karzinom in der Abdomensonografie, 5 Patienten hatten eine sonografisch nachweisbare Pfortaderthrombose. Eine Patientin war zum Zeitpunkt der Ösophagogastroduodenoskopie invasiv beatmet. Bei 9 Patienten mit einem Quotient 25

26 über 909 zeigten sich ösophagogastrale Varizen ( Downhill -Varizen) nach Sarin. In einem zweiten Schritt der Auswertung wurden die Patienten mit HCC Herden und die mit Pfortaderthrombose aus der weiteren Betrachtung ausgeschlossen. Bei den Patienten mit HCC-Herden lag die mittlere Thrombozytenzahl signifikant höher als bei den Patienten ohne Leberraumforderungen. Die Höhe der Transaminasen GOT und GPT zeigte zwischen den einzelnen Child-Pugh-Gruppen keine signifikanten Unterschiede (p>0.5). Bei allen Patienten mit ösophagogastralen Varizen zeigte sich, daß der Quotient aus Thrombozytenzahl und Milzdurchmesser den Schwellenwert von 909 überschritt, obwohl bei den Patienten Ösophagusvarizen vorlagen. Die Thrombozytenzahlen der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lagen signifikant höher als die der übrigen Patienten (p<0.05). Die Milzgröße der Patienten mit ösophagogastralen Varizen lag signifikant niedriger als bei den verbleibenden Patienten, wobei das Signifikanzniveau hier niedriger lag (p<0.5). 26

27 7 Diskussion Es gibt einige Studien, die sich mit der non-invasiven Diagnostik von Ösophagusvarizen 54, 80, 96 beschäftigen. In den meisten Studien stellten sich die Thrombozytenzahl und die Milzgröße als die am häufigsten angewandten non-invasiv messbaren Parameter heraus. E. Giannini und Kollegen kombinierten die beiden Parameter und stellten den Quotienten aus Thrombozytenzahl und bipolarem Milzdurchmesser vor, welcher durch Blutbild und Sonografie abzuleiten ist, was ihn dadurch reproduzierbar, non-invasiv und leicht verfügbar macht, zumal jeder Patient mit Leberzirrhose routinemäßig sonografiert werden sollte. Die Parameter Thrombozytenzahl, Milzdurchmesser, Serum Billirubin, Prothrombin- Aktivität und Child Pugh Klassifikation zeigen eine Assoziation zu Ösophagusvarizen. Sie entwickelten einen Anhaltewert von 909 bezüglich des Quotienten Der Studie nach sollen Patienten, bei denen der Anhaltewert größer als 909 ist, keine prophylaktische non-selektive Betablocker Therapie erhalten, da es unwahrscheinlich ist, daß sich bei ihnen Ösophagusvarizen entwickeln, im Gegensatz zu Patienten mit einem Anhaltewert kleiner als 909. Außerdem sollen sie nicht so häufig endoskopiert werden. 37 Neben der erheblichen Belastung für den Patienten bedeutet häufiges Endoskopieren auch hohe Kosten. Durch die Anwendung des Quotienten aus Thrombozytenzahl und bipolaren Milzdurchmesser würde man bis 70 Euro pro Patient sparen, was bei einem non-invasivem Screening von Zirrhose Patienten pro Jahr etwa Euro Ersparnis ausmachen würde. 35 Wir haben den Quotienten von Gianni et al. an 219 Patienten, die an Leberzirrhose erkrankt sind, in einer retrospektiven Untersuchung eingesetzt. Bei 84 % der zirrhotischen Patienten mit Ösophagusvarizen lag der Anhaltewert unter 909, was die These von Giannini bestärkt. Bei den restlichen 16 % lag er über dem Wert. 21 dieser Patienten hatten ein hepatozelluläres Karzinom, 5 hatten eine Pfordaderthrombose, eine Patientin war zum Untersuchungszeitpunkt invasiv beatmet und bei 9 Patienen fanden wir ösophagogastrale Varizen. Bei gastrischen Varizen 27

28 fanden wir heraus, daß der Quotient bei diesen Patienten keine zuverlässigen Werte zeigte, bzw. nicht anwendbar ist, da der cut-off-wert von 909 überschritten wurde, obwohl die Patienten Ösophagusvarizen hatten. Die sogenannten Downhill-Varizen, welche als kompressionsbedingte Ösophagusvarizen im oberen Teil der Speiseröhre definiert werden, werden pathophsyiologisch durch Pfortaderthrombosen verursacht. Übersieht man bei der Sonografie eine Pfordaderthrombose oder wird diese nur unzulänglich dargestellt, ist der cut-off-wert dieser Patienten größer als 909, trotz vorhandener Varizen. Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom kommt es pathophysiologisch zu Shuntbildung innerhalb des Tumors. Das führt zur Störung der portalen Hämodynamik und zu Kollateralkreisläufen und könnte eine Erklärung sein, warum diese Patientengruppe vom Index nicht erfasst wird. Eine weitere potentielle Fehlerquelle ist, daß Gefäßzeichnung im Ösophagus fälschlicherweise als Varizen Grad I indentifiziert worden sind. Das unterstreicht, wie sehr die Erfahrung des Behandlers eine tragende Rolle spielt. Zusammenfassend kann man sagen, daß der Quotient eine gute, non-invasive, kostensparende und belastungsarme Unterstützung zur traditionellen Diagnostik von Ösophagusvarizen darstellt. Sie ist schnell und einfach durchzuführen und unterstützt den Arzt in seiner Diagnostik, Patienten mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für Ösophagusvarizen und erhöhtem Blutungsrisiko herauszufiltern. Darüber hinaus können Selektionen bezüglich frequenten endoskopischen Screeninguntersuchungen entschieden werden, was die Belastung für den Patieten senken würde. Patienten mit höherem Ösophagusvarizen Risiko müßten sich dann eher einer Endoskopie unterziehen, als solche mit geringerem Risiko. 20, 35, 63 Voraussetzung für Untersuchungen, die sich mit dieser sensiblen Thematik beschäftigen, sind Reproduzierbarkeit und Generalisierbarkeit, d.h. die Anwendbarkeit der erforschten Parameter an einer Patientenpopulation, die sich von der untersuchten Population unterscheidet. Außerdem muß die Genauigkeit eines solchen Prädiktors den besten Kompromiss zwischen dem Risiko einer Fehldiagnose (d.h Ösophagusvarizen werden nicht erkannt) und der Schwäche in Bezug auf klinische Anwendbarkeit aufgrund zu geringer Spezifität darstellen

29 Es wird deutlich, wie schwer es ist, ein klinikreifes Modell mit einem weiten Anwendungspektrum zu entwickeln. Daher kam die Baveno III Konsensus Konferenz über Portale Hypertension aufgrund der dürftigen und noch nicht zufriedenstellenden Ergebnisse zu dem Entschluß, alle Patienten mit Leberzirrhose zu endoskopieren, um Ösophagusvarizen sicher ausschließen zu können. 29 In Anbetracht der Tatsache, daß nicht jeder niedergelassene Arzt über ein Endoskopiegerät verfügt oder in medizinisch unterversorgten, ärmeren Ländern eine Endoskopie für viele Menschen aus finanziellen Gründen häufig unmöglich ist, stellt der Quotient eine gute Möglichkeit dar, alternative Diagnostik zu betreiben und Ösophagusvarizen bei zirrhotischen Patienten zu erkennen, bzw. auszuschließen. Ganz ohne Endoskopie wird es aber zur Zeit wohl noch nicht gehen. Weitere Studien sind noch nötig, um ruhigen Gewissens einen Patienten mit Leberzirrhose nicht zu endoskopieren und sich nur auf einen prädiktiven Marker zu verlassen. 29

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