Abschlussbericht. Medizinische Universitätsklinik Freiburg Abteilung Innere Medizin IV, Nephrologie und Allgemeinmedizin

Transkript

1 Abschlussbericht Zuwendungsempfänger: Albert-Ludwigs-Universität Medizinische Universitätsklinik Freiburg Abteilung Innere Medizin IV, Nephrologie und Allgemeinmedizin Projektleitung: PD. Dr. Karl-Georg Fischer Prof. Dr. Wilhelm Niebling Förderkennzeichen: 01 GX0731 Vorhabensbezeichnung: Optimierung der Blutdruckeinstellung von Patienten mit arterieller Hypertonie durch ein Ärztetraining in Partizipativer Entscheidungsfindung (PEF) Laufzeit des Vorhabens: Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 1 von 92

2 Autoren Iris Tinsel 1, Anika Buchholz 2, Werner Vach 3, Achim Siegel 1, Thorsten Dürk 1, Wilhelm Niebling 1, Karl-Georg Fischer 4 1 Universitätsklinikum Freiburg, Abt. Lehrbereich Allgemeinmedizin 2 Universitätsklinikum Freiburg Studienzentrum Freiburg 3 Universität Freiburg, Institut für Biometrische Biometrie und Medizinische Informatik 4 Universitätsklinikum Freiburg, Abt. Innere Medizin IV, Abteilung Nephrologie und Allgemeinmedizin Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird in diesem Bericht die geschlechtsneutrale Form Patient, Arzt, Studienteilnehmer, Mitarbeiter usw.. verwendet. Damit sind beide Geschlechter gemeint, sofern es nicht anders angegeben wird. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 2 von 92

3 Inhaltsverzeichnis Tabellen- und Abbildungsverzeichnis Zusammenfassung Hintergrund Forschungsfragen Methode Studiendesign Studienteilnehmer/innen und Rekrutierung Datenerhebung und Instrumente Klinische Daten Patientenfragebogen Verordnungsdaten Soziodemographie und andere Daten Intervention Datenerhebungen Basiserhebung Follow-up-Erhebungen 1, 2 und Randomisierung Studienendpunkte Primäre Endpunkte Sekundäre Endpunkte Hypothesen zu prädiktiven Faktoren Datenmanagement, Power-Kalkulation und Datenanalysen Datenmanagement Stichprobengröße Statistische Analysen Grundsätze Umgang mit fehlenden und unplausiblen Werten Analyse der primären Endpunkte Analyse der sekundären Endpunkte Analyse der Hypothesen zu den prädiktiven Faktoren Zusätzliche Analysen Power-Berechnung für die Analyse der primären Endpunkte Datenschutz Studienverlauf Voraussetzungen...22 Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 3 von 92

4 7.2 Aufwandsentschädigung Zeitlicher Verlauf Zusammenarbeit mit anderen Stellen Förderliche und hinderliche Faktoren der Studiendurchführung Ergebnisse Studiendurchführung Fallausschluss-Analyse: Studienabbruch vs. Studienabschluss Deskription der Patientencharakteristika und Vergleich der Therapiegruppen in der Baselineerhebung Explorative Analyse der prognostischen Faktoren zur Baseline Einfluss prognostischer Faktoren auf den systolischen Blutdruck Einfluss prognostischer Faktoren auf die wahrgenommene Partizipation (PEF- FB-9) Hauptanalyse Veränderungen des Blutdrucks im Studienverlauf Systolischer Blutdruck (primärer Endpunkt) Diastolischer Blutdruck (sekundärer Endpunkt) Veränderungen der wahrgenommenen Partizipation (PEF-FB-9) im Studienverlauf Veränderung des kardiovaskulären Risikos Veränderung des Wissens der Patienten im Studienverlauf Veränderung der Adhärenz (MARS-D) im Studienverlauf Prädiktive Faktoren Zusätzliche Analysen Blutdruckkontrolle Therapieentscheidungen Analysen von Geschlechterunterschieden Patientenmerkmale Die Blutdruckeinstellung Blutdruckkontrolle Kardiovaskuläres Risiko Therapieentscheidungen Veränderung der Wahrnehmung der Partizipation Limitationen Diskussion Studienteilnahme Blutdrucksenkung: Erwartungen und Veränderungen...76 Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 4 von 92

5 10.3 Wahrgenommene Partizipation Ursachen der geringen Blutdruckkontrolle: Mangelnde Adhärenz, mangelnde medikamentöse Eskalation oder Akzeptanz von Grenzwertüberschreitungen? Schlussfolgerungen Ausblick Verwendung von Routinedaten der GKV en Erfassung der Arzt-Patienten-Dyade und ihrer Dynamik Nutzen und ethische Aspekte von PEF Empfehlung zukünftiger Maßnahmen in der Hypertonie-behandlung Verwertungsmöglichkeiten und nächste geplante Schritte...87 Literatur...89 Danksagung...92 Anhänge Anhang I Anhang II Anhang III Anhang IV Anhang V Anhang VI Relevante Tabellen und Abbildungen Amendment of the study protocol Erhebungsbögen T0 T1 Kurzfassung Erfolgskontrollbericht Berichtsblatt Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 5 von 92

6 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Power der Analysen der primären Endpunkte unter Berücksichtigung verschiedener Intra-Cluster-Korrelations-Koeffizienten (ICC) und standardisierter Effektstärken (Cohen s d)...22 Tabelle 2: Patientenmerkmale: Nichtteilnehmer...26 Tabelle 3: Begründung für Studienabbruch der Patienten...27 Tabelle 4: Stattgefundene ABDM zu den Erhebungszeitpunkten T0 bis T Tabelle 5: ABDM: stattgefundene und fehlende ABDM im Studienverlauf...30 Tabelle 6: Merkmale von Patienten bei Studienabbruch vs. Studienabschluss zu T Tabelle 7: Anzahl Patienten mit Studienabbruch und Studienabschluss nach Studienarm...32 Tabelle 8: Soziodemografische Patientencharakteristika zur Baseline in Kontroll- und Interventionsgruppe...33 Tabelle 9: Klinische Patientencharakteristika zur Baseline (T0 bzw. T1) der Kontroll- und Interventionsgruppe...35 Tabelle 10: Selbstbewertung der Patienten zur Baseline (T0 bzw. T1) in Kontroll- und Interventionsgruppe...37 Tabelle 11: Veränderungen der mittleren systolischen und diastolischen Blutdruckwerte in Kontroll- und Interventionsgruppe...40 Tabelle 12: Interventionseffekt auf den systolischen Blutdruck...43 Tabelle 13: Wahrgenommene Partizipation in Interventions- und Kontrollgruppe...46 Tabelle 14: Interventionseffekt auf PEF-FB Tabelle 15: Kardiovaskuläres Risiko in Interventions- und Kontrollgruppe T1 bis T Tabelle 16: Wissen zum Zeitpunkt T0 bzw. T1 in Kontroll- und Interventionsgruppe...52 Tabelle 17: Patientenmerkmale nach Geschlecht...61 Tabelle 18: Selbstbewertung der Patienten nach Geschlecht...62 Tabelle 19: Vergleich der Blutdrucksenkung zu T1 nach Geschlecht...63 Tabelle 20: Vergleich des systolischen Blutdrucks im Studienverlauf nach Studienarm und Geschlecht...64 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Zeitlicher Verlauf der Studie...23 Abbildung 2: Studienausschluss und Studienabbruch T0 T Abbildung 3: Studienverlauf in Kontroll- und Interventionsgruppe...28 Abbildung 4: Verteilung des systolischen und diastolischen mittleren 24-h-Blutdruckes zu T0 in Interventions- und Kontrollgruppe...36 Abbildung 5: Verteilung des kardiovaskulären Risikos zu T0 in Interventions- und Kontrollgruppe...36 Abbildung 6: Entwicklung des systolischen Blutdrucks in Interventions- und Kontrollgruppe 41 Abbildung 7: Veränderung des systolischen Blutdrucks von T1 zu T2 bzw. T3 in Interventions- und Kontrollgruppe...42 Abbildung 8: Entwicklung des diastolischen Blutdrucks in Interventions- und Kontrollgruppe...44 Abbildung 9: Veränderung des diastolischen Blutdrucks von T1 zu T2 bzw. T3 in Interventions- und Kontrollgruppe...45 Abbildung 10: Entwicklung der wahrgenommenen Partizipation (PEF-FB-9) in Interventionsund Kontrollgruppe...47 Abbildung 11: Veränderung der wahrgenommenen Partizipation (PEF-FB-9) nach der Intervention in Interventions- und Kontrollgruppe...47 Abbildung 12: Entwicklung des kardiovaskulären Risikos Interventions- und Kontrollgruppe50 Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 6 von 92

7 Abbildung 13: Veränderung des CVR zwischen T1 und T2 bzw. T3 in Interventions- und Kontrollgruppe...50 Abbildung 14: Entwicklung des Wissens in Interventions- und Kontrollgruppe...53 Abbildung 15: Veränderung des Wissens in T1, T2 bzw. T3 zu T0 nach der Intervention in Interventions- und Kontrollgruppe...53 Abbildung 16: Entwicklung der medikamentösen Adhärenz in Interventions- und Kontrollgruppe...54 Abbildung 17: Veränderung der MARS-D von T1 zu T2 bzw. T3 in Interventions- und Kontrollgruppe...55 Abbildung 18: Blutdruckkontrolle im Studienverlauf in Kontroll- und Interventionsgruppe...57 Abbildung 19: Therapieentscheidungen nach dem 1. ABDM (T0) in Interventions- und Kontrollgruppe...59 Abbildung 20: Art der Therapieentscheidungen zum Zeitpunkt T1 in Interventions- und Kontrollgruppe...60 Abbildung 21: Veränderung des systolischen Blutdrucks bei Männern in der Intervention- und Kontrollgruppe T2 und T3 (relativ zu T1)...65 Abbildung 22: Veränderung des systolischen Blutdrucks bei Frauen in der Intervention- und Kontrollgruppe T2 und T3 (relativ zu T1)...65 Abbildung 23 Blutdruckkontrolle der männlichen Patienten in Interventions- und Kontrollgruppe...67 Abbildung 24: Blutdruckkontrolle der weiblichen Patienten in Interventions- und Kontrollgruppe...67 Abbildung 25: Mittleres kardiovaskuläres Risiko der Frauen nach Interventions- und Kontrollgruppe im Studienverlauf (T0 bis T3)...68 Abbildung 26: Mittleres kardiovaskuläres Risiko der Männer nach Interventions- und Kontrollgruppe im Studienverlauf (T0 bis T3)...69 Abbildung 27: Therapieentscheidungen nach Geschlecht T0 bis T Abbildung 28: Veränderung der Wahrnehmung der Partizipation T1 bis T3 (relativ zu T0) nach Studienarm und Geschlecht...71 Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 7 von 92

8 1 Zusammenfassung Bluthochdruck ist einer der Hauptrisikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen [1], die wiederum die häufigste Todesursache in Industrienationen darstellen [2]. Die Ursachen für essentielle arterielle Hypertonie und kardiovaskuläre Erkrankungen sind neben einer genetischen Disposition, ein meist über Jahre hinweg gesundheitsschädlicher Lebensstil. Die Folgen der konsekutiv erhöhten Morbidität und Mortalität sind mit hohen direkten und indirekten Kosten verbunden. Die Behandlung von Bluthochdruck und seiner Folgeerkrankungen stellen für Erkrankte, deren Angehörige, die Ärzte und das Gesundheitssystem eine große Herausforderung dar. In dieser cluster-randomisierten kontrollierten Studie wurde untersucht, inwieweit ein Ärztetraining in Partizipativer Entscheidungsfindung einen Effekt auf die Blutdruckeinstellung und das Ausmaß an Beteiligung an der Therapieentscheidung von hausärztlich betreuten Patienten mit Hypertonie zeigt. Sekundäre Studienendpunkte waren Arzneimitteladhärenz, Wissen der Patienten über Bluthochdruck sowie die Höhe des kardiovaskulären Risikos. In die Studie wurden 1120 Patienten mit nicht-kontrolliert therapiertem Bluthochdruck, die bereits wiederholt Antihypertensiva verordnet bekamen, eingeschlossen. Während einer Studienlaufzeit von zwei Jahren wurden vier Erhebungen pro Patient durchgeführt (T0, T1, T2, T3). In jeder Erhebung wurden u. a. 24-h-Blutdruckmessungen per Ambulantem Blutdruck Monitoring (ABDM) durchgeführt und Patientenfragebögen eingesetzt. Nach dem ersten ABDM (T0) und einer folgenden Therapieanpassungen konnte nach 6 Monaten (T1) eine durchschnittliche Blutdrucksenkung von 3,40 / 2,40 mmhg festgestellt werden. Diese reduzierten Blutdruckwerte stellten die Ausgangswerte, für die Veränderungen der nun folgenden Intervention, dar. Für die Beurteilung der Veränderung der Partizipation (PEF-FB-9) wurden als Basis die Werte der ersten Erhebung (T0) verwendet. In den Hauptanalysen mittels gemischter Regressionsmodelle konnten keine signifikanten Interventionseffekte auf die primären oder sekundären Endpunkte nachgewiesen werden. Dennoch zeigten die Ergebnisse von Sensitivitäts- und deskriptiven Analysen interessante Trends. So erhöhte sich in der Interventionsgruppe das Ausmaß der Partizipation tendenziell, und obwohl im Trend eine Senkung des mittleren kardiovaskulären Risikos festgestellt wurde, stieg der systolische Blutdruck in dieser Gruppe nach T1 tendenziell an. Dieser nicht intendierte Einfluss der Intervention lässt sich vor allem durch geschlechtsspezifische Unterschiede erklären. Frauen begannen die Studie mit gleichen mittleren Blutdruckwerten wie die männlichen Patienten im jeweils gleichen Studienarm. Die festgestellte Blutdrucksenkung der Patientinnen zum Zeitpunkt T1 war jedoch deutlich ausgeprägter als die der männlichen Patienten. Die Reduktion der systolischen Blutdruckwerte bei den Frauen der Interventionsgruppe war mit 5,98 mmhg am stärksten. Gleichzeitig war deren mittleres kardiovaskuläres Risiko zu T1 im Vergleich zu dem der anderen Subgruppe am geringsten. Zum Zeitpunkt T2 wurde bei diesen Patientinnen eine Blutdrucksteigerung um 2,21 mmhg festgestellt, während bei den Patientinnen der Kontrollgruppe eine weitere Blutdrucksenkung erfolgte und bei allen männlichen Patienten die durchschnittlichen Blutdruckänderungen sehr gering waren. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 8 von 92

9 Auffallend war, dass bei den Frauen der Interventionsgruppe zum Zeitpunkt T1eine erhöhte Wahrnehmung der Partizipation festgestellt wurde, während bei allen anderen Patienten und Patientinnen der Kontrollgruppe die Wahrnehmung der Partizipation im Vergleich zu T0 leicht sank. Möglicherweise war die zwischen T0 und T1 stattgefundenen Blutdrucksenkung von Patientinnen der Interventionsgruppe mit Nebenwirkungen verbunden, so dass zum Zeitpunkt T1 in der Interventionsgruppe die Therapie stärker am (durchschnittlich geringeren) CVR orientiert und mit den Patientinnen besprochen wurde. Zusätzlich konnte festgestellt werden, dass in der Interventionsgruppe die Therapieentscheidungen zu einem höheren Anteil zu Gunsten von Lebensstiländerungen stattfanden als in der Kontrollgruppe. In dieser Studie hatte der Einsatz der ABDM einen positiven Effekt auf die Blutdrucksenkung aller Patienten. Weiterhin zeigten sich tendenzielle Interventionseffekte, die nicht ausschließlich den erwünschten Effekt erzielten. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass durch die Intervention die Therapieentscheidungen z. T differenzierter und mit stärkerer Einbeziehung der Patienten stattfanden. Dieses scheint hinsichtlich evidenzbasierter Medizin und patientenorientierter Versorgung ein Schritt in die richtige Richtung zu sein. Dennoch sind weitere Maßnahmen notwendig, um die aktive Rolle der Patienten zu stärken und deren Effekte objektiver zu messen. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 9 von 92

10 2 Hintergrund Bluthochdruck ist einer der Hauptrisikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen [1], die wiederum die häufigste Todesursache in Industrienationen darstellen [2]. Etwa 60 % der Patienten mit medikamentös therapierter arterieller Hypertonie haben Blutdruckwerte, die die empfohlenen Grenzwerte von 140/90 mmhg überschreiten trotz medikamentöser Therapie [3]. Es ist davon auszugehen, dass die Mehrheit dieser sogenannten nicht-kontolliert therapierten Patienten nicht imstande ist, die Medikamente nach Verordnung einzunehmen und / oder empfohlene Lebensstiländerungen umzusetzen. Nicht-kontrolliert therapierte Hypertonie und daraus entstehende kardiovaskuläre Erkrankungen führen zu hohen direkten und indirekten Kosten. Eine stärkere Einbeziehung der Patienten fördert den Therapieerfolg. Aufgrund der meist kontinuierlichen Betreuung von Patienten mit Bluthochdruck erscheint es vielversprechend, dass Hausärzte versuchen, diese Patienten zu motivieren ihr Gesundheitsverhalten zu verändern [4-6]. Dies ist über eine adäquate Risikokommunikation und aktive Einbeziehung der Patienten in die medizinische Entscheidung möglich. In der Partizipativen Entscheidungsfindung (PEF) soll auf Grundlage eines gegenseitigen Informationsaustausches zwischen Patient und Arzt als gleichberechtigten Interaktionspartnern ein Konsens über die bevorzugte Behandlung und ihre Umsetzung erzielt werden [7-9]. Für die Implementierung der PEF sind spezifische kommunikative Fähigkeiten der Ärzte wichtig. Diese können in evaluierten PEF-Ärzte-Trainings geschult werden [10]. Interventionen der PEF zeigten bisher positive Effekte hinsichtlich einer gesteigerten Patientenpartizipation, größerem Patientenwissen über die Erkrankung, verbesserter Adhärenz und zum Teil auch auf klinische Parameter [11-16]. Gleichwohl unterschieden sich Studiendesigns, Interventionen sowie Messinstrumente der genannten Studien beträchtlich, die Stichprobengrößen sind meist klein und auch die Ergebnisse entsprechen sich häufig nicht. Gesicherte Ergebnisse hinsichtlich der Effekte einer PEF-Hausärzteschulung auf Patientenpartizipation und klinische Outcomes wie die Blutdruckeinstellung existieren jedoch nicht. In diesem Zusammenhang wurde lediglich eine Studie (mit einer vergleichsweise kleinen Stichprobe) durchgeführt [11]. Ziel dieser Studie ist es ein PEF-Schulungsprogramm für Hausärzte zu implementieren, das auf die Behandlung von Bluthochdruckpatienten in der Primärversorgung abgestimmt ist sowie dessen Effekte zu analysieren. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 10 von 92

11 3 Forschungsfragen Im Rahmen dieser Studie sollen nun folgende Forschungsfragen beantwortet werden: Zeigt die PEF-Hausärzteschulung positive Effekte auf... die wahrgenommene Partizipation der Patienten? die Optimierung der Blutdruckwerte der Patienten? das Patientenwissen über Bluthochdruck? die Arzneimitteladhärenz? 4 Methode 4.1 Studiendesign Die Studie ist eine cluster-randomisierte kontrollierte Studie unter Einbindung von Hausärzten aus der Region Südbaden und deren Patienten mit medikamentös behandeltem arteriellem Bluthochdruck. Nach einer Basisdatenerhebung (T0) wurden die Hausarztpraxen einer Interventions- und einer Kontrollgruppe zugelost und die Intervention (in Form von PEF- Hausarztschulungen) durchgeführt. Nach der Intervention fanden drei Folgeerhebungen im Abstand von jeweils 6 Monaten (+/- 2 Monate) statt. 4.2 Studienteilnehmer/innen und Rekrutierung Hausärzte: Über das Netzwerk QP-Qualitätspraxen GmbH und die Lehrarztpraxen des Lehrbereichs Allgemeinmedizin der Universitätsklinik Freiburg wurden ca. 120 Hausärzte über die Studie informiert. Patienten: Jede teilnehmende Hausarztpraxis wurde aufgefordert 45 Patienten in die Studie aufzunehmen. Diese Patienten sollten folgende Einschlusskriterien erfüllen: Einschlusskriterien Abholung eines Wiederholungsrezepts für ein antihypertensives Medikament Volljährigkeit Versichert in einer gesetzlichen Versicherung (außer Knappschaft-Bahn-See) Gutes Verständnis der deutschen Sprache Ausschlusskriterien: Demenz, geistige Behinderung Schwer konsumierende Erkrankung mit kurzer Lebenserwartung Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 11 von 92

12 Rekrutierungsprozess Jeder dritte Patient, der die Einschlusskriterien erfüllt, wurde zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Rekrutierung fand zwischen Juni und Dezember 2009 statt. Alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten und dem Studieneinschluss zustimmten, nahmen an der Basisdatenerhebung (T0) teil. 4.3 Datenerhebung und Instrumente In der Studie wurden folgende Daten erhoben Klinische Daten Systolischer und diastolischer Blutdruck mittels Praxismessung in mmhg Komorbidität zu T0: Diabetes mellitus (und HbA1c), Koronare Herzkrankheit (KHK) / Herzinfarkt, Schlaganfall /Transitorische Ischämische Attacke (TIA) oder periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) Cholesterin: Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin 24-Stunden Blutdruckprotokoll mittels baugleichen Ambulanten Blutdruck Monitoring Geräten (ABDM), die in jeder Praxis installiert wurden. Kardiovaskuläres Risiko, berechnet mittels Algorithmus des Hausärztlichen Herz- Kreislauf-Risikorechner arriba [17] Patientenfragebogen Die Patientenfragebögen enthielten folgende Instrumente: Das Bestreben, den erhöhten Blutdruck zu kontrollieren: Intention to treat Hypertention-Index. Er umfasst Risikowahrnehmung, Handlungsergebniserwartung und Selbstwirksamkeitserwartung [18] Adhärenz: deutsche Version der Medication Adherence Report Scale (MARS-D) [19] Soziale Unterstützung in der Medikamenteneinnahme [20] Beteiligungspräferenz : deutsche Version des Autonomy Preference Index (API) [21] Vertrauen in den Arzt: deutsche Version der Trust in Physician Scale (TPS) [22] Wissen über arteriellen Bluthochdruck: 8 Items, Eigenentwicklung Medizinische Entscheidungen, die während der Konsultation zur Besprechung des ABDM, gefällt wurden Wahrgenommene Partizipation im medizinischen Entscheidungsprozess: PEF-FB-9 [23] Nutzung weiterer ambulanter oder klinischer Gesundheitsversorgungsleistungen im Zusammenhang mit dem Bluthochdruck, Herzerkrankungen oder Schlaganfällen. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 12 von 92

13 Von den Patienten die nicht an der Studie teilnehmen wollten, wurden anonym Praxisblutdruckmessung, Geschlecht, Alter und Komorbidität festgehalten, um einen möglichen Selektionsbias während der Rekrutierungsphase festzuhalten. Alle Skalen außer den Wissensfragen, den Fragen zur Inanspruchnahme weiterer Gesundheitsversorgungsleistungen sowie die Erfassung der medizinischen Entscheidungen waren durch andere Autoren validiert worden. Die englischsprachigen Instrumente Intention to treat Hypertention-Index und Trust in Physician Scale wurden im Lehrbereich Allgemeinmedizin im Konsensus-Verfahren ins Deutsche übersetzt und rückübersetzt. Der Intention to treat Hypertention-Index wurde im Anschluss durch die Original-Autoren autorisiert. Die Autoren der Trust in Physician Scale konnten nicht erreicht werden Verordnungsdaten Medikamentenpläne der Patienten aus den Hausarztpraxen (vor dem jeweiligen ABDM) zur Senkung des Blutdrucks und des Cholesterins (ATC-Codes C02 C04 und C07 C10), Dosis sowie Anzahl und Tageszeit der einzunehmenden Einheiten. In der Apotheke eingelöste Arzneimittelverordnungsdaten (AMVD) der ATC-Codes C02-C04 und C07 C10. Diese Daten wurden durch den Medizinischen Dienst der Krankenversicherungen (MDK) Baden-Württemberg zur Verfügung gestellt. Die AMVD umfassen ATC-Codes, Pharmazentralnummer (PZN), Name des Medikaments, Verordnungsdatum, Wirkstoffdosis jeder Einheit, Packungsgröße. Mit Hilfe der AMVD wird die Adhärenz mittels Medication Possession Ratio (MPR) [24] berechnet. Für jeden Patienten stehen Daten zwischen Januar 2009 und Dezember 2010 zur Verfügung Soziodemographie und andere Daten Neben Alter, Geschlecht, Bildungs- und Erwerbsstatus wurden die Patienten nach bestehender Partnerschaft befragt. Zusätzlich wurden Körpergröße und -gewicht sowie Tabakkonsum erhoben und nach der Bekanntheit einer familiären kardiovaskulären Vorbelastung gefragt. 4.4 Intervention Interventionsgruppe Hausärzte der Interventionsgruppe nahmen an der oben erwähnten PEF-Ärzteschulung teil. Das Trainingsprogramm wurde dem Bedarf der Hypertoniebehandlung in der Hausarztpraxis angepasst. Die Schulung umfasste drei dreistündige Veranstaltungen, von denen mindestens zwei Termine wahrgenommen werden mussten. Inhalte des Schulungsprogramms: Informationen zur arteriellen Hypertonie (z.b. Epidemiologie, Behandlung, Adhärenz usw.) Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 13 von 92

14 Grundlagen der Arzt-Patienten- sowie Risikokommunikation Das Konzept der Partizipativen Entscheidungsfindung (PEF) inklusive der Implementierung der verschiedenen Handlungsschritte [25] [6] [10] Die Integration von Motivational Interviewing (MI), um die intrinsische Motivation der Patienten zur Änderung ihres Gesundheitsverhaltens zu erhöhen [4, 5] Einführung einer Entscheidungstafel, auf der verschiedene Behandlungsoptionen zur Senkung des kardiovaskulären Risikos aufgelistet sind. Anleitung für die Anwendung der Entscheidungstafel in der Konsultation. Verwendung von Fallbeispielen für Rollenspiele, um die Arzt-Patienten- Kommunikation zu simulieren. Nach der PEF-Ärzteschulung erhielten die Hausarztpraxen gedruckte Patienteninformationen der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) zu den Themen: Blutdruck, Aktive Bewegung, Gesunder Ernährung und Tabakverzicht ( Die Informationen sollten vom Hausarzt an die Studienpatienten weitergegeben werden. Kontrollgruppe Die Ärzte der Kontrollgruppe erhielten keine Intervention: Sie behandelten die Studienpatienten weiter wie bisher. 4.5 Datenerhebungen Basiserhebung Die Basisdatenerhebung beinhaltet zunächst die Erfassung aller klinischen Daten, der soziodemographischen Daten und der Verordnungsdaten in Form von Medikamentenplänen. Vor Durchführung des ABDM füllten die Patienten einen ersten Fragebogen aus (Details s. Anhang II, Protokoll-Amendment Kapitel 3.7.1) Eine Blutdruckbehandlung galt als nicht nicht-kontrolliert [28, 30] wenn der mittlere Blutdruck im ABDM-Protokoll einen der folgenden Werte überschritt: 24-h-Gesamtmittelwert 130/80 mmhg, Tagesmittelwert 135/85 mmhg, Nachtmittelwert 120/70 mmhg. Diese Patienten verblieben in der Studie, ebenso Patienten mit einer der o. g. Nebendiagnosen, da für diese Patienten eine Blutdruckeinstellung mit geringeren Werten empfohlen werden [26-28]. Ergebnisse des Blutdruckprotokolls und mögliche Konsequenzen in der Therapie wurden mit den Patienten besprochen. Im Anschluss an die Konsultation erhielten die Patienten einen zweiten Fragebogen, in dem sie nach möglichen Änderungen in der Bluthochdrucktherapie und der von ihnen wahrgenommen Partizipation in der medizinischen Entscheidung gefragt wurden (PEF-FB-9) Follow-up-Erhebungen 1, 2 und 3 Die Follow-up Datenerhebungen fanden alle 6 Monate (+-2) statt. In jedem Follow-up wurden alle klinischen Daten und die antihypertensiven Medikamente der Verordnungspläne erho- Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 14 von 92

15 ben. Nach dem jeweiligen ABDM und der folgenden Konsultation in der die Blutdruckprotokolle besprochen wurden, füllten die Patienten jeweils einen Patientenfragebogen mit den o. g. Instrumenten aus (Details s. Anhang II, Protokoll-Amendment Kapitel 3.7.2). Die kompletten Erhebungsbögen T0 bis T3 befinden sich im Anhang III. Die Verordnungsdaten, die der MDK Baden-Württemberg übermittelte, umfassen den Zeitraum zwischen Januar 2009 bis Dezember Randomisierung Die Hausarztpraxen wurden nach der Basisdatenerhebung im Dezember 2009 per Losverfahren jeweils der Interventions- oder Kontrollgruppe zugeordnet. 4.7 Studienendpunkte Primäre Endpunkte Primäre Endpunkte sind die durch die Patienten wahrgenommene Partizipation (PEF-FB-9) und der systolische Mittelwert der 24 h Blutdruckmessung. Der primäre Endpunkt für PEF- FB-9 ist die Veränderung von T0 zu T1, T2 und T3, für den Blutdruck die Veränderung von T1 zu T2 und T3, jeweils evaluiert durch den mittleren Effekt über die angegebenen Zeitpunkte. Grund für die unterschiedliche Beachtung von Erhebungszeitpunkten ist, dass die Intervention die Partizipation direkt zum Zeitpunkt T1 (erste Konsultation nach der Intervention) beeinflussen kann, während mögliche Effekte der Intervention auf den Blutdruck nicht vor T2 (zweite Konsultation nach Intervention) gemessen werden können Sekundäre Endpunkte Zu den sekundären Endpunkten zählen der diastolische Blutdruck (24 h Mittelwert), das Wissen über Bluthochdruck, die Adhärenz in Form der Eigenbeurteilung durch die Patienten (MARS-D) und durch die Medication Possession Ratio sowie das kardiovaskuläre Risiko (CVR). Der sekundäre Endpunkt Wissen ist definiert als Änderung von T0 zu T1, T2 und T3. Die Endpunkte diastolischer Blutdruck, MARS und CVR, die erst nach dem Zeitpunkt T1 durch die Intervention beeinflusst werden könne, sind definiert als Änderungen von T1 zu T2 und zu T3. Alle Endpunkte werden wiederum durch den mittleren Effekt über die angegebenen Zeitpunkte evaluiert. Der sekundäre Endpunkt MPR ist definiert als Änderung von T1 zu T2. Aufgrund technischer Gründe ist eine Analyse der MPR nach T2 nicht möglich. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 15 von 92

16 4.7.3 Hypothesen zu prädiktiven Faktoren Innerhalb der Studie werden folgende Hypothesen zu Faktoren untersucht, die die individuellen Interventionseffekte beeinflussen bzw. mit ihnen in Wechselwirkung stehen können Patienten mit einer sehr hohen oder sehr geringen Autonomiepräferenz (API) haben geringere Interventionseffekte als Patienten mit mittlerem API-Score. Hintergrund ist, dass ein mittlerer API-Score mit einer Präferenz für Partizipation korrespondiert. Demgegenüber spiegelt ein hoher API-Score die Präferenz für autonome Patientenentscheidung und ein geringer API-Score eine Patientenpräferenz für die überwiegend ärztliche Entscheidung wider [26]. Für Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko ist der Interventionseffekt auf den systolischen Blutdruck größer als für Patienten mit geringem kardiovaskulären Risiko. Hintergrund ist, dass bei einem hohen kardiovaskulären Risiko bzw. dem Vorliegen einer der genannten Komorbiditäten eine Blutdruckeinstellung empfohlen wird, die i. d. R. unterhalb der allgemeingültigen Blutdruckgrenzwerte [27] [28] oder neuerdings zwischen 130 / 80 mmhg und 139 / 89 mmhg in der Praxismessung liegen [29]. Unter Berücksichtigung der Annahme, dass der Therapieerfolg bei stärkerer Einbeziehung der Patienten eher gewährleistet ist (Hauptthese), sollte sich eine leitliniengetreue Behandlung sowie eine stärkere Einbeziehung der Patienten durch die PEF-Schulung bei Patienten mit hohem CVR stärker bemerkbar machen. Patienten mit geringer Adhärenz zu T1 erzielen einen höheren Interventionseffekt auf den systolischen Blutdruck und das kardiovaskuläre Risiko als Patienten mit einer sehr hohen Adhärenz zu T1, da bei ersteren größeres Verbesserungspotential vorhanden ist als bei Patienten mit ohnehin hoher Adhärenz. Es wird davon ausgegangen, dass die höhere Patientenbeteiligung in der Interventionsgruppe auch zu einer höheren Adhärenz und somit einer Verbesserung im Blutdruck bzw. dem kardiovaskulären Risiko führen kann. Patienten mit einer hohen Bereitschaft Bluthochdruck zu behandeln (Intention-To- Treat-Hypertention-Index) haben einen höheren Interventionseffekt auf den systolischen Blutdruck [18] als Patienten mit einem geringen Intention-Score. Patienten, die eine hohe soziale Unterstützung in der Medikamenteneinnahme erfahren, haben einen höheren Interventionseffekt auf die Adhärenz [20] und auf den Blutdruck als Patienten mit einem geringen Score hinsichtlich der sozialen Unterstützung. Patienten mit einem größeren Wissen in Bezug auf den Bluthochdruck haben höhere Interventionseffekte als Patienten mit geringerem Wissen. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 16 von 92

17 5 Datenmanagement, Power-Kalkulation und Datenanalysen 5.1 Datenmanagement Alle klinischen Daten, die in Papierform vorlagen, die Daten der Patientenfragebögen und der Medikamentenpläne wurden in eine ACCESS-Datenbank eingegeben und gespeichert. Die ABDM-Protokolle wurden von der Produkt-Software in MS-Excel exportiert. Die Verordnungsdaten des MDK lagen im Excel-Format vor. Alle Daten wurden in SPSS exportiert. Die Qualität der Dateneingabe eines jeden Erhebungszeitraumes wurde mittels einer 10 % - Zufallsstichprobenprüfung getestet. Vor den Analysen wurden Strategien ausgearbeitet, um fehlende und unplausible Werte zu verringern bzw. zu ersetzen. Die Hauptanalyse wurde durch das Studienzentrum der Universitätsklinik Freiburg durchgeführt. Die Statistische Programmierung erfolgte mit dem Statistikprogramm SAS Version Stichprobengröße Die ursprüngliche Berechnung der Stichprobengröße (erstes Studienprotokoll, unveröffentlichtes Manuskript [31]) ging von 40 teilnehmenden Hausarztpraxen (20 pro Intervention) mit insgesamt 1200 Patienten (600 pro Studienarm) aus, um eine notwendige Analysestichprobengröße von insgesamt 788 Patienten zu erhalten. Berücksichtig wurde hierbei ein Studienabbruch auf Ärzteseite als auch auf Patientenseite von jeweils 20%. Für die Analysestichprobe wurden ca. 33 Praxen mit jeweils ca. 24 Patienten erwartet. Studien zur Prävalenz der arteriellen Hypertonie gehen davon aus, dass ca. ein Drittel der Patienten mit medikamentös behandeltem Bluthochdruck kontrollierte Blutdruckwerte hat [3, 32]. Aus diesem Grund war es das Ziel insgesamt 1800 Patienten für die Studien zu rekrutieren, da zu erwarten war, dass 600 Patienten aufgrund kontrollierter Blutdruckwerte nach der Basisdatenerhebung ausscheiden. Aufgrund der Umstrukturierung des Analyseplanes wurde eine Powerkalkulation für die neue Analysestrategie durchgeführt (siehe Kapitel 5.4) 5.3 Statistische Analysen Grundsätze Die primären und sekundären Endpunkte wurden entsprechend dem Intention-To-Treat (ITT) Prinzip ausgewertet. Für alle Selbstbewertungsinstrumente der Patientenfragebögen wurden Summenscores pro Patient ermittelt. Diese wurden im Anschluss auf eine einheitliche Skala von 0 (geringste) bis 100 (stärkste Ausprägung) transformiert. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 17 von 92

18 5.3.2 Umgang mit fehlenden und unplausiblen Werten Selbstbewertungsinstrumente der Patienten: a) Sofern mindestens 75% der Einzelitems des betreffenden Instrumentes auswertbar waren, wurde eine Mittelwertersetzung vorgenommen. Hierbei wurden die einzelnen fehlenden Werte durch den Gesamtmittelwert des restlichen Instrumentes auf Patientenebene ersetzt. b) Wissen: Die Ausnahme bildet das Instrument Wissen. Fehlende und unplausible Werte wurden als solche gekennzeichnet und als nicht richtig beantwortete Fragen bewertet. Beantworteten Patienten keine einzige der Wissensfragen, wurde das gesamte Instrument als fehlend gekennzeichnet. c) Größe und Gewicht: Fehlende und unplausible Werte wurden in der Arztpraxis erfragt. Wurde dadurch keine Klärung erreicht, wurden die fehlenden Daten durch vorhandene Daten anderer Erhebungszeiträume ersetzt oder im Zweifelsfall als fehlende Daten gekennzeichnet. d) Rauchstatuts: Fehlende und unplausible Werte wurden in den Praxen nachgefragt. Bei Nicht-Klärung und in allen anderen Fällen wurden die fehlenden Werte als solche gekennzeichnet. e) Soziodemografie: Fehlende und unplausible Werte bei Erwerbsarbeit, Bildung, Partnerschaft wurden als solche gekennzeichnet Klinische Werte a) Nebendiagnosen: Fehlende und unplausible Werte wurden in den Arztpraxen erfragt und entsprechend korrigiert. b) Cholesterin-Werte: Fehlende und unplausible Werte wurden in der Arztpraxis erfragt. Waren keine aktuellen Messungen vorhanden, wurden fehlende Werte in den jeweiligen Erhebungszeiträumen durch vorhandene Messwerte aus einem vorangegangenen Erhebungszeitraum ersetzt. Hintergrund ist die geringe Variabilität der Cholesterin-Werte und die Tatsache, dass in der Versorgungsrealität nur die vorhandenen Werte die Basis für die individuelle Therapie darstellen können. c) HbA1c-Werte: fehlende und unplausible Werte wurden in der Arztpraxis erfragt. Waren keine aktuellen Messungen vorhanden, war in den meisten Fällen die Diagnose Diabetes Mellitus nicht mehr aktuell. In wenigen Fällen, in denen Diabetes weiterhin diagnostiziert war und keine HbA1C-Werte vorhanden waren, wurden fehlende Werte in den jeweiligen Erhebungszeiträumen durch vorhandene Messwerte aus einem vorangegangenen Erhebungszeitraum ersetzt. Hintergrund ist, dass in der Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 18 von 92

19 Versorgungsrealität nur die vorhandenen Werte die Basis für die individuelle Therapie darstellen können. d) ABDM-Werte: Die Mindestanzahl der gültigen Messungen sind in O Brien mit > 14 Tages- und >7 Nachtmessungen beschrieben [33]. Einige Patienten haben insbesondere beim ersten Erhebungszeitpunkt das ABDM-Gerät nicht die vollen 24 Stunden getragen. e) Berechnung des CVR: Für das kardiovaskuläre Risiko (CVR) gibt es einige fehlende Werte, da insbesondere HDL- und Gesamtcholesterinwerte in der Baselineerhebung (T0) nicht für alle Patienten verfügbar waren. Fehlten in den Folgeerhebungen Cholesterin-Werte, wurden diese von der jeweils letzten vorliegenden Erhebung übernommen (last observation carried forward). Waren die Studienteilnehmer unter 30 oder über 82 Jahre alt oder lagen deren Cholesterin- bzw. HbA1c-Werte außerhalb der Grenzwerte des angewandten arriba-algorithmus, wurde entsprechend der jeweils untere bzw. obere Grenzwert angegeben. Fehlten Patientenangaben zum Rauchen oder zur genetischen Disposition, wurde das CVR nicht berechnet. Vor Beginn der Analysen wurde der Datensatz darauf untersucht, ob systematische fehlende Werte, zum Beispiel selten beantwortete Fragen, auftraten. Es konnten keine Auffälligkeiten in diese Richtung gefunden werden. Des Weiteren wurde die Struktur der fehlenden Werte der primären und sekundären Endpunkte im Hinblick auf ihre Häufigkeit und einen möglichen Zusammenhang mit dem Follow-Up Zeitpunkt und dem Interventions-Status untersucht. Es zeigten sich keine Auffälligkeiten, die der MAR-Annahme (missing at random) der in der Primäranalyse verwendeten gemischten Modelle widersprachen Analyse der primären Endpunkte Zur Visualisierung der grundsätzlichen Trends in den Daten wurden Boxplots der Basisdatenerhebung und der Folgeerhebungen sowie die Veränderungen zur Basiserhebung mittels Boxplots dargestellt (im Gesamtkollektiv sowie getrennt nach Interventionsgruppe). Die Effekte der Intervention auf die primären Endpunkte PEF und den mittleren systolischen Blutdruck (Änderung jeweils zur Basisdatenerhebung T0 [PEF] bzw. T1 [Blutdruck]) wurden mittels eines gemischten Modells analysiert. Dieses Modell sieht zufällige Effekte für die Messwiederholungen der Patienten sowie die Arztpraxen in Verbindung mit festen Effekten für den Erhebungszeitpunkt und die Intervention vor. Dieses Modell sieht zufällige Effekte für die Messwiederholungen der Patienten sowie die Arztpraxen in Verbindung mit festen Effekten für den Erhebungszeitpunkt und die Intervention vor. Zusätzlich wird für den Baseline-Wert des jeweiligen Endpunkts adjustiert. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 19 von 92

20 Signifikanzaussagen über die Interventionseffekte bezüglich der zwei primären Endpunkte basieren auf dem gemittelten Effekt über die Erhebungszeitpunkte zum adjustierten Signifikanzniveau von 2.5%. (Details siehe Anhang II, Protokoll-Amendment Kapitel 4). Zusätzlich werden als Sensitivitätsanalyse adjustierte Modelle (Details siehe Anhang II, Protokoll-Amendment Kapitel 4.4.3) durchgeführt, um zu untersuchen, ob bzw. inwiefern Ungleichverteilungen in den Baseline-Variablen die Schätzung des Interventionseffekts beeinflussen könnten. Für den systolischen Blutdruck werden des Weiteren Sensitivitätsanalysen mit Baseline T0 durchgeführt. Diese Analysen werden ausschließlich zur Bewertung der Stabilität der Ergebnisse der Primäranalysen herangezogen und stellen keine Grundlage für Aussagen über die Signifikanz des Interventionseffekts dar Analyse der sekundären Endpunkte Die Analyse der sekundären Endpunkte wurde analog zur Hauptanalyse der primären Endpunkte durchgeführt. Zur Visualisierung der Haupttrends wurden Boxplots erstellt um die Verteilung der sekundären Endpunkte zur Basisdatenerhebung und den Folgeerhebungen sowie der Unterschiede zur Basiserhebung darzustellen. Die Analyse des Einflusses der Intervention auf die sekundären Endpunkte wurde ebenfalls mit gemischten Modellen durchgeführt. Bei Endpunkten mit Baseline T1 wurde zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse mit Baseline T0 durchgeführt Analyse der Hypothesen zu den prädiktiven Faktoren Die Hypothesen zur unterschiedlichen Effektivität der Intervention bei unterschiedlicher Ausprägung der Faktoren API, CVR, Bereitschaft zur Behandlung des Bluthochdrucks, soziale Unterstützung in der Medikamenteneinnahme, Adhärenz und Wissen wurden sowohl grafisch als auch mit Hilfe von Regressionsmodellen untersucht. Die Visualisierung erfolgte anhand der mittleren Veränderung beider primärer Endpunkte getrennt nach den potentiellen prädiktiven Faktoren (Gruppeneinteilung durch Median bzw. Terzile in 2 bzw. 3 Gruppen). Zusätzlich wurden Regressionsmodelle berechnet, die a priori identische Effekte zu jedem Erhebungszeitpunkt voraussetzen, jedoch eine Interaktion zwischen der Intervention und dem interessierenden Faktor erlauben. Für den API wurde angenommen, dass der stärkste Einfluss der Autonomiepräferenz (API) auf PEF bei den mittleren Werten des API vorliegt [7, 8]. Aus diesem Grund wurde eine quadratische Transformation des API und eine Interaktion zwischen der Intervention und diesem Term in das Model integriert. Weiter wurden Eigenschaften wie Bereitschaft zur Behandlung von Bluthochdruck, soziale Unterstützung in der Medikamenteneinnahme und Wissen hinsichtlich ihrer Vorhersagekraft auf die primären Endpunkte untersucht. Endgültige Aussagen über die Vorhersagekraft basieren auf der Signifikanz des Interaktionsterms im jeweiligen Modell. Potentielle prädiktive Faktoren hinsichtlich der sekundären Endpunkte CVR und Adhärenz wurden entsprechend Kapitel untersucht. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 20 von 92

21 5.3.6 Zusätzliche Analysen Folgende Zusatzanalysen wurden durchgeführt: Vorhersagekraft der Änderung im PEF-FB-9 für darauf folgende Änderungen des systolischen Blutdrucks Vorhersagekraft der Änderung des Vertrauens in den Arzt (TPS) auf den systolischen Blutdruck Zusammenhang zwischen PEF und TPS Zusammenhang zwischen Änderungen der Adhärenz und Änderungen des PEF-FB-9 und des systolischen Blutdrucks Analyse der Blutdruckkontrolle der Patienten im Studienverlauf in Interventions- und Kontrollgruppe Art der Therapieentscheidungen im Studienverlauf in Interventions- und Kontrollgruppe Datenanalyse hinsichtlich möglicher Geschlechterunterschiede: o o o o Patientenmerkmale zu T0 Veränderung des systolischen Blutdrucks und der Blutdruckkontrolle Therapieentscheidungen Veränderung der wahrgenommenen Partizipation Die geplante Analyse des Zusammenhangs zwischen Praxischarakteristika und den praxisspezifischen Interventionseffekten wurde verworfen, da sich im Zuge der umfangreichen grafischen Analysen keine Hinweise auf Praxis-spezifische Interventionseffekte zeigten. Die Analyse der Medication Possession Ratio (MPR) auf Basis der Arzneimittelverordnungsdaten (AMVD) ist noch nicht abgeschlossen. Der geplante Vergleich mit der von den Patienten selbst angegebenen Adhärenz (MARS-D) erfolgt nach Abschluss der MPR-Analyse. 5.4 Power-Berechnung für die Analyse der primären Endpunkte Die Power-Berechnung für die überarbeitete Analysestrategie basiert auf der ursprünglichen Fallzahlplanung, die 788 Patienten für die Analyse errechnet hatte (s. Kapitel 5.2). Da kein gesichertes Vorwissen über die zu erwartenden Effekte der Intervention hinsichtlich der primären Endpunkte sowie die Intra-Cluster-Korrelation vorlagen, wurde die Power für mehrere plausible Annahmen der standardisierten Effektstärke (Cohen s d) [34] und des ICC berechnet (Details siehe Anhang II, Protokoll-Amendment, Kapitel 4.2):. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 21 von 92

22 Tabelle 1: Power der Analysen der primären Endpunkte unter Berücksichtigung verschiedener Intra- Cluster-Korrelations-Koeffizienten (ICC) und standardisierter Effektstärken (Cohen s d). Standardisierte Effektstärke 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,50 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,50 ICC 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 Power (in %) 37,14 55,96 73,51 86,58 94,35 99,45 46,71 67,62 84,05 93,78 98,11 99,92 6 Datenschutz Zur Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Datenschutzbeauftragten der Universitätsklinik Freiburg ein Datenschutzkonzept verfasst. Das Sozialministerium Baden-Württemberg bewilligte das Vorgehen. Die Datenschutzbeauftragten der gesetzlichen Krankenversicherungen sowie des MDK stimmten dem Datenschutzkonzept zu, bevor mit dem Transfer der Arzeimittelverordnungsdaten begonnen wurde. Vor Studienteilnahme unterschrieben die Patienten eine informierte Teilnahmeerklärung, die von der Ethikkommission und dem Datenschutzbeauftragten der Universitätsklinik Freiburg geprüft wurde. Die Patientendaten wurden bei der Eingabe pseudonymisiert. Alle Patientenfragebögen wurden von den Patienten eigenständig ausgefüllt, versiegelt und anschließend den Medizinischen Fachangestellten (MFA) zur Weiterleitung an das Studienzentrum übergeben. Weder die MFA noch die Hausärzte hatten einen Einblick in die ausgefüllten Patientenfragebögen. Der Datenschutz nach 75 SGB X wurde erfüllt. 7 Studienverlauf 7.1 Voraussetzungen Am 29. Februar 2009 genehmigte die Ethik-Kommission der Universitätsklinik Freiburg die Studie (61/ ). Am 02. Juni 2009 wurde sie im Deutschen Register für klinische Studien (DRKS) und bei der WHO mit folgender Nummer registriert: DRKS Anfang des Jahres 2012 wurde ein Non-Substancial Amendment des Studienprotokolls verfasst, in dem die statistischen Analysen differenziert wurden. Das Amendment erhielt am ein positives Votum der Ethik-Kommission der Universität Freiburg (s. Anhang II, Protokoll-Amendment). In allen teilnehmenden Hausarztpraxen wurden vor Studienbeginn baugleiche ABDM-Geräte durch geschultes Personal installiert. Die Medizinischen Fachangestellten (MFA) wurden hinsichtlich der Bedienung des ABDM, der Rekrutierung und der Datenerhebung eingearbeitet. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 22 von 92

23 7.2 Aufwandsentschädigung Die Hausarztpraxen bzw. die involvierten Medizinischen Fachangestellten (MFA) erhielten für jedes Datenset eines Patienten pro Erhebungszeitraum eine Fallpauschale von Die ABDM-Geräte wurden nach Abschluss der Studie den jeweiligen Hausärzten übereignet. 7.3 Zeitlicher Verlauf Der zeitliche Ablauf der Datenerhebung, der Cluster-Randomisierung und der Intervention ist in Abbildung 1Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden. dargestellt. Baseline (T0) Juni bis Dezember 2009 Cluster Randomisierung Dezember 2009 Intervention Adaptiertes PEF-Training+ Patient Information Januar + Februar 2010 T1 Februar 2010 August 2010 T2 September 2010 Februar 2011 T2 März 2011 September 2011 Abbildung 1: Zeitlicher Verlauf der Studie 7.4 Zusammenarbeit mit anderen Stellen Datentransfer von Arzneimittelverordnungsdaten: Um die Arzneimitteladhärenz in Form der Medication Possession Ratio (MPR) zu berechnen war die Übermittlung der Arzneimittelverordnungsdaten (AMVD) über den Medizinischen Dienst der Krankenversicherungen Baden-Württemberg (MDK) notwendig. Diesem Transfer wurde auf Grundlage des Datenschutzkonzeptes der Studie von Seiten des Ministerium für Arbeit und Soziales Baden- Württemberg sowie den Datenschutzbeauftragten der Universitätsklinik Freiburg, des MDK Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 23 von 92

24 sowie der AOK und LKK (stellvertretend für die beteiligten GKV en) zugestimmt. Die genannten Datenschutzbeauftragten waren an der Finalisierung des Datenschutzkonzeptes beteiligt. Der MDK stellte die pseudonymisierten AMVD für den Zeitraum Januar 2009 bis Dezember 2010 zur Verfügung. Arbeitsgruppe des Herz-Kreislauf-Rechners arriba : Die Arbeitsgruppe stellte den Algorithmus zur Berechung des Kardiovaskulären 10-Jahres Risikos zur Verfügung. Datenanalyse: Die Abteilung Biometrie des Studienzentrums der Universitätsklinik Freiburg übernahm die Hauptanalyse der Studie und wurde inhaltlich vom Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik unterstützt. Beide Abteilungen unterstützten die Erstellung des Studienprotokoll-Amendment. QP-Qualitätspraxen GmbH: Das Netzwerk QP-Qualitätspraxen GmbH unterstützte die Studie in Form von Netzwerkadministration. Darunter fiel Organisation der Intervention und Datenerhebung sowie Kommunikation und Netzwerktreffen, die insbesondere für die Rekrutierung der Hausarztpraxen und deren Studienverbleib wichtig waren. Hausarztpraxen: Ohne die hervorragende Kooperation der Praxisteams wäre diese Studie mit der hohen Anzahl an eingeschlossenen Patienten nicht möglich gewesen. 7.5 Förderliche und hinderliche Faktoren der Studiendurchführung Die Netzwerkadminstration durch die QP-Qualitätspraxen GmbH hat sich als förderlich erwiesen. Die Abbrecherquote unter den beteiligten Hausärzten war gering, die Kooperation mit den beteiligten Praxisteams sehr gut. Der Datentransfer der AMVD gestaltete sich als überaus zeitaufwändig. Ursachen hierfür waren der komplexer Datenschutz bei der Verwendung von Routinedaten von Studienpatienten, der Datentransfer sowie die Identifizierung der Studienpatienten und die Wiederherstellung der korrekten Pseudonyme innerhalb der GKV en. Der letzte Datentransfer fand im September 2011 statt. Die Berechung der MPR unter Verwendung der AMVD und der Verordnungspläne der Patienten beinhaltete eine komplexe Programmierung. Zusätzlich müssen umfangreiche Plausibilitätstests aufgrund der Datenstruktur der AMVD vorgenommen werden. Die Berechungen der MPR sind aus diesem Grund noch nicht abgeschlossen. Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 24 von 92

25 8 Ergebnisse In den folgenden Kapiteln werden die Studienergebnisse dargestellt. Hierbei wird zunächst auf die Studiendurchführung inkl. Fallausschlussanalyse und im Anschluss auf die deskriptiven Analysen eingegangen. In Kapitel 8.4 finden sich explorative Analysen zu den prognostischen Faktoren, in Kapitel 8.5 die Haupt- und Sensitivitätsanalysen, in Kapitel 8.6 die Analysen zu prädiktiven Faktoren für die Endpunkte und in Kapitel 8.7 zusätzliche explorative Analysen unter anderem geschlechtsspezifischer Daten. 8.1 Studiendurchführung Praxisrekrutierung und Praxis-Abbruch: Zwischen dem und dem wurden insgesamt 115 Hausarztpraxen aus einen Netzwerk von Lehrarztpraxen und der QP- Qualitätspraxen-GmbH über die Studie schriftlich informiert. Bis zum bescheinigten 68 Praxen ihr Interesse, von denen 45 Praxen ausgelost wurden. Die restlichen interessierten Praxen verblieben auf einer Warteliste. Bis zum sagten 10 der ausgelosten Praxen nachträglich ab, so dass eine Nachrekrutierung von 5 Praxen aus der Warteliste erfolgte. Von diesen 40 Praxen sagten wiederum 2 Praxen vor und eine Praxis zu Beginn der Patientenrekrutierung die Teilnahme ab (N=37 Praxen). Am fand die Cluster-Randomisierung statt: Die Interventionsgruppe bestand aus 18 Praxen und die Kontrollgruppe aus 19 Praxen. Vor Abschluss der Baselineerhebung kam es zu einem weiteren Studienabbruch einer Praxis. Am Ende der Basisdatenerhebung bestanden die Interventionsgruppe aus 17 und die Kontrollgruppe aus 19 Praxen. Patientenrekrutierung, Studienausschluss und -abbruch: Der Patienteneinschluss und die Basisdatenerhebung (T0) fanden zwischen Juni und Dezember 2009 statt. Insgesamt wurden 1962 Patienten von den Medizinischen Fachangestellten (MFAs) in den Praxen eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Hiervon lehnten 529 Patienten eine Studienteilnahme ab. Um einen möglichen Selektionsbias der Studienverweigerer zu überprüfen, wurden einige soziodemographische und klinische Daten von den Nichtteilnehmern anonym erhoben. Die Patientenmerkmale sind in Tabelle 2 festgehalten. Die Patienten, die der Studienteilnahme nicht zustimmten, unterschieden sich nur geringfügig von den Studienteilnehmern. Die Studienteilnehmer waren im Schnitt ein Jahr älter. Der systolische Blutdruck der Studienteilnehmer war in der Praxismessung mit 142,12 mmhg (SD = 18,63) höher als der der Nichtteilnehmer (137,17; SD = 16,97). Der diastolische Blutdruck unterschied sich nicht. Es haben etwa gleich viele Männer und Frauen die Studienteilnahme abgelehnt. Unter den Teilnehmern waren etwas mehr Patienten mit einer relevanten Komorbidität (45,0 %) als unter den Nicht-Teilnehmern (43,1 %). Abschlussbericht 01 GX 0731 Seite 25 von 92