Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen

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1 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Autor: Hartmut M. Lode RCCOS, Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Pfizer Pharma GmbH Linkstraße Berlin

2 Seite 2 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Lernziele Nach dem Studium dieses Beitrags kennen Sie die Manifestation und die Auswirkungen von Pneumokokkeninfektionen, wissen Sie mehr über die Virulenz und Invasivität von Pneumokokken, haben Sie Kenntnisse über Risikofaktoren, Letalität und Prognose von Pneumokokkenpneumonien, sind Sie informiert über die für Erwachsene zugelassenen Pneumokokken-Impfstoffe, wissen Sie mehr über die Unterschiede zwischen Polysaccharid- und Konjugat-Impfstoffen. Korrespondenz Prof. Dr. Hartmut Lode RCCOS, Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Reichsstraße 2, Berlin haloheck@zedat.fu-berlin.de Einleitung Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass jährlich 3,5 Millionen Menschen an tiefen Atemwegsinfektionen, insbesondere ambulant erworbenen Pneumonien (CAP community acquired pneumonia), sterben. Trotz dieser zahlenmäßig bedeutsamen Daten gilt die Pneumonie häufig immer noch als vergessene Killer-Erkrankung, die hinsichtlich ihrer klinischen und ökonomischen Bedeutung erheblich unterschätzt wird [1,2]. Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) gehören zu den häufigsten bakteriellen Infektionserregern, insbesondere von tiefen Atemwegsinfektionen, wobei sowohl nichtinvasive als auch invasive (IPD invasive pneumococcal disease) Infektionen auftreten können (Abb. 1). Etwa 10 bis 15 % der ambulant erworbenen Pneumokokken-Pneumonien verlaufen bakteriämisch (invasiv) [3]. Abbildung 1: Wichtige klinische Formen von Pneumokokken-Erkrankungen Pneumokokken- Erkrankungen Invasive (IPD)* Nicht invasiv (mukosale) Bakteriämie Meningitis Pneumonie AOM** Sinusitis Pneumokokken-Erkrankungen lassen sich allgemein in zwei Kategorien einteilen: invasive Erkrankungen und nicht invasive (mukosale) Erkrankungen. 1 Nicht invasive Formen können sich zu invasiven entwickeln (z. B. Pneumonien, wenn sie von einer Bakteriämie begleitet werden). 2 * IPD=Invasive Pneumococcal Disease. ** AOM=Acute Otitis Media. 1 WHO. Acute Respiratory Infections (Update September 2009) Accessed October 24, CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 11th ed. 2009;

3 Seite 3 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Abbildung 2: Risiko für invasive Pneumokokken-Erkrankungen (IPD) in Abhängigkeit vom Lebensalter. USA (2009) Inzidenz von IPD und Mortalitätsraten Cases of invasive diseasee (per ) Cases Death Death associated with IPD (per ) 0 < Age (years) Inzidenz von IPD steigt ab dem Alter von 50 Jahren. IPD besitzt hohe Mortalitätsraten mit durchschnittlich 20 % bei Erwachsenen mit bakteriämischer Pneumonie. 1,2 1 Centers for Disease Control and Prevention Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumoniae, Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases. The Pink Book. 11th Edition. May 2009 Pneumonien Die jährliche CAP-Inzidenz in Deutschland wird mit bis Patienten angegeben, wobei eindeutige Zahlen nur für die stationär behandelten Patienten durch das Krankenhaus- Qualitätssystem mit bis jährlich vorliegen [4]. Die IPD-Inzidenz ist besonders hoch bei sehr jungen und sehr alten Patienten (Abb. 2); in Deutschland wurde eine mittlere Inzidenz von 16/ Einwohnern bei einem Lebensalter von über 65 Jahren beschrieben [5]. Risikogruppen für vermehrte Pneumokokken-Infektionen und damit für CAP und IPD sind neben Säuglingen und Kleinkindern mit noch nicht voll ausgebildetem Immunsystem vor allem Personen mit chronischen Grunderkrankungen wie respiratorischen, kardiovaskulären, Stoffwechsel- und immunologischen Krankheiten, ZNS-Erkrankungen, HIV sowie renale und hepatische Insuffizienzen [6]. Kombinationen von mehreren Risikofaktoren disponieren zu erhöhter Inzidenz (Abb. 3), aber auch bei Rauchern ohne Grunderkrankungen ist das Risiko erhöht. Bei älteren Patienten über 70 Jahre liegt die Inzidenz für IPD vier- bis fünfmal höher als bei 45- bis 50-jährigen (Immunoseneszenz) [7]. Die Manifestation der akuten bakteriellen Pneumonie führt besonders bei älteren Patienten zu Konsequenzen über das Organ Lunge hinaus. Aus Hypoxie, systemischer inflammatorischer Stimulation und infektiöser Mitbeteiligung anderer Organe resultieren in bis zu 48 % bei Patienten mit schweren Pneumonieverläufen kardiovaskuläre Probleme wie koronare Ischämie, Herzrhythmusstörungen oder Herzinfarkt [8]. Die Letalität der CAP im Krankenhaus bzw. in den ersten 30 Tagen liegt im Mittel bei 13 bis 14 % und kann bei schwerem und septischem Verlauf der Erkrankung bis über 40 % ansteigen [9]. Diese Letalitätszahlen haben sich trotz Einführung wirksamer Antibiotika in den letzten 70 Jahren nicht verändert. Pneumokokken-Pneumonien gelten als Surrogatmarker für eine akute Verminderung des allgemeinen Gesundheitszustandes bei Patienten über 70 Jahre [10]. In einer Studie von 2001 bis 2011 konnte bei 392 nordamerikanischen Patienten im mittleren Lebensalter von 63 Jahren zum Zeitpunkt der Pneumokokken-Pneumonie eine Letalität von im Mittel 32,2 % nach 10 Jahren registriert werden im Vergleich zu einer gleichaltrigen Kontrollgruppe ohne Pneumonie mit 3 % [9]. Ähnliche Daten wurden auch in Europa erhoben [11].

4 Seite 4 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Abbildung 3: Erhöhtes Risiko für Pneumokokken-Pneumonie bei Patienten mit mehreren Grunderkrankungen Inzidenz (per ) Geschätzte jährliche Inzidenz der Pneumokokken-Pneumonie in den USA nach Anzahl der Komorbidiäten und Alter Gesund 1 Komorbidität 2 Komorbiditäten 3 Komorbiditäten Hochrisiko Jahre Jahre Alter Jahre 60 Jahre 290 Patienten mit 2 Risiko-Komorbiditäten stellen einen Anteil von 9 % 32 % aller Erwachsenen mit Pneumokokken-Pneumonie-Risiko (je nach Alter) Pneumonie. 1,2 Pelton SI, et al. Presented at ISPPD 2014, Hyderabad, India. OP-390. Pneumokokken Pneumokokken sind grampositive bekapselte Bakterien und verfügen über eine Vielzahl von Pathogenitätsfaktoren (Pneumolysin, Oberflächenproteine, Proteasen, Neuraminidasen u. a.). Das Kapselpolysaccharid schützt die Pneumokokken vor Phagozytose und ist damit ein wirksamer Faktor gegen die Wirtsabwehr. Bisher lassen sich 94 verschiedene Kapseltypen (Serotypen) unterscheiden. Grundsätzlich können alle Serotypen Infektionen verursachen; allerdings existieren deutliche Unterschiede zwischen einzelnen Serotypen, die eher invasiv sind, und anderen Serotypen, die mehr zu einer asymptomatischen Besiedlung (Kolonisation) der Schleimhäute führen. Ebenfalls besteht ein Zusammenhang zwischen den einzelnen Kapseltypen und dem Schweregrad einer Infektion [12]. In den verfügbaren Pneumokokken-Impfstoffen wird versucht, möglichst viele invasive und dominierende Pneumokokkenserotypen zu implementieren. Pneumokokken kolonisieren den Nasopharynx von ca. 50 % ungeimpfter Kinder und in ca. 2 bis 5 % bei Erwachsenen; die Kolonisation des oberen Respirationstraktes wird als pathogenetische Voraussetzung für die Entwicklung einer Pneumokokken-Pneumonie bewertet.

5 Seite 5 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Tabelle 1 Empfehlungen der Sächsischen Impfkommission (SIKO) zum Einsatz des Pneumokokkenkonjugatimpfstoffs bei Erwachsenen ( Standardimpfung bei Personen ab 60 Jahre: Konjugatimpfstoff Indikationsimpfung bei Kindern ab 2 Jahre, Jugendlichen und Erwachsenen mit Konjugatimpfstoff Die Impfung mit 13-valentem Konjugatimpfstoff kann ergänzt werden durch eine Impfung mit 23-valentem PS-Impfstoff. Begründung: Schutz vor weiteren Pneumokokken-Kapseltypen (Serotypen), die nur im PS-Impfstoff, nicht aber im Konjugatimpfstoff enthalten sind (23 vs. 13). Regelabstand (bei Immundefizienz auch früher) nach der letzten Impfung mit Konjugatimpfstoff: 4 Jahre. Der Konjugatimpfstoff hat einen Priming -Effekt auf das Immunsystem und damit auch auf die nachfolgende Applikation des PS-Impfstoffs. Deshalb sollte, wenn die Anwendung eines 23-valenten PS-Impfstoffs vorgesehen ist, zuerst der Konjugatimpfstoff gegeben werden. Bei bereits mit dem PS-Impfstoff geimpften Personen ist auch eine Nachimpfung mit dem Konjugatimpfstoff sinnvoll. Mindestabstand: 5 Jahre. Die Notwendigkeit einer Wiederholungsimpfung mit einer nachfolgenden Dosis des Konjugatimpfstoffs wurde (bisher) nicht nachgewiesen. Beim Polysaccharidimpfstoff sind Wiederholungsimpfungen im Abstand von 5 (Erwachsene) bzw. frühestens 3 Jahren (Kinder unter 10 Jahren) möglich. Begründung: weiterbestehende Indikation (Immundefizienz, chronische Krankheiten), Personen über 60 Jahre. Impfstoffe In Deutschland sind zwei unterschiedliche Impfstoffe gegen Pneumokokken für Erwachsene zugelassen: 1. Eine 23-valente Polysaccharidvakzine (PPV 23) zur Impfung aller Erwachsenen ab dem 60. Lebensjahr (Standardimpfung) sowie von Patienten mit Begleiterkrankungen (Indikationsimpfung) ab dem 2. Lebensjahr (STIKO [13]). 2. Eine 13-valente Konjugatvakzine (PCV 13) ersetzte 2010 die 7-valente Konjugatvakzine zur Standardimpfung von Kleinkindern und als Indikationsimpfung bis zum 5. Lebensjahr [13]. Inzwischen ist dieser Impfstoff auch für alle Altersgruppen zugelassen und wird von der Sächsischen Impfkommission (SIKO) in ihrer Stellungnahme vom als Standardimpfung für Personen über 60 Jahre empfohlen; eine Ergänzung dieser Impfung mit der 23-valenten Vakzine ist möglich, wenn gegen weitere Pneumokokken-Serotypen geschützt werden soll (Tab. 1; [14]). Seit dem 25. August 2014 empfiehlt die Ständige Impfkommission (STIKO) die 13-valente Konjugatvakzine (PCV 13) alternativ zum Polysaccharid-Impfstoff (PPV23) für

6 Seite 6 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Tabelle 2 Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut Stand: August 2014 (Epid. Bulletin 34/2014) Standardimpfung bei Personen ab 60 Jahren: Einmalige Impfung mit einem Polysaccharid-Impfstoff Indikationsimpfung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge einer Grundkrankheit: 1. Angeborene oder erworbene Immundefekte bzw. Immunsuppression, wie z. B: T-Zell-Defizienz bzw. gestörte T-Zell-Funktion B-Zell- oder Antikörperdefizienz (z. B. Hypogammaglobulinämie) Defizienz oder Funktionsstörung von myeloischen Zellen (z. B. Neutropenie, chronische Granulomatose, Leukozytenadhäsionsdefekte, Signaltransduktionsdefekte) Komplement- oder Properdindefizienz funktionaler Hyposplenismus (z. B. Sichelzellanämie), Splenektomie* oder anatomische Asplenie Neoplastische Krankheiten HIV-Infektion nach Knochenmarktransplantation immunsuppressive Therapie* (z. B. wegen Organtransplantation oder Autoimmunerkrankung) 2. Chronische Krankheiten, wie z. B: Chronische Erkrankungen des Herzens, der Atmungsorgane (z. B. Asthma, Lungenemphysem, COPD), der Leber oder der Niere Stoffwechselkrankheiten, z. B. Diabetes mellitus neurologische Krankheiten, z. B. Zerebralparesen oder Anfallsleiden 3. Anatomische und Fremdkörper assoziierte Risiken für Pneumokokkenmeningitis, wie z. B.: Liquorfistel Cochlea-Implantat* *Impfung möglichst vor der Intervention Ab dem Alter von 5 Jahren kann die Indikationsimpfung mit dem 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff oder dem 23-valenten Polysaccharid-Impfstoff erfolgen. alle Kinder (ab vollendetem 2. Lebensjahr), Jugendliche und Erwachsene, die aufgrund einer Grunderkrankung wie eines Immundefektes bzw. einer Immunsuppression oder einer chronischen Krankheit wie z. B. chronische Erkrankungen des Herzens, der Atmungsorgane, der Leber oder der Niere sowie Diabetes, eine erhöhte gesundheitliche Gefährdung für eine Pneumokokken-Infektion haben (Epid Bull 34/2014; Tab. 2) Nach dem gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) können sowohl der Polysaccharid-Impfstoff als auch der 13-valente Konjugatimpfstoff bei Personen ab 60 Jahren sowie bei Risikopatienten unabhängig vom Alter zu Lasten der GKV angewandt werden [14]. Im August 2014 empfahl auch das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) in USA PCV 13 als Standardimpfung für alle Erwachsene über 65 Jahren.

7 Seite 7 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Charakteristika der verfügbaren Impfstoffe PPV 23 wurde bereits 1983 eingeführt und verfügt über ein breites Spektrum mit 23 unterschiedlichen Antigenen. Allerdings ist die zugrunde liegende Technologie eines reinen Polysaccharid-Impfstoffes ohne Konjugation an Trägerproteine inzwischen veraltet, da hohe Polysaccharidkonzentrationen (20 µg pro Antigen) für eine ausreichende Antikörperproduktion notwendig sind. Ein reiner Polysaccharid-Impfstoff stimuliert ausschließlich B-Zellen, die über eine Differenzierung zu Plasmazellen dann relativ kurzlebige und funktionell limitierte Antikörper produzieren [15]. Die hohe Polysaccharidmenge einer PPV 23 Vakzine ist offensichtlich auch für das Phänomen der so genannten Hyporesponsiveness verantwortlich. Hierunter wird die Verminderung von serotypenspezifischen Gedächtniszellen nach einer PPV 23 Impfung verstanden und auch die deutlich reduzierte Antikörperbildung bei einer Folgeimpfung, unabhängig davon, ob diese mit PCV oder PPV 23 erfolgt [16, 17, 18]. Hinsichtlich der klinischen Effektivität von PPV 23 zeigen Metaanalysen der letzten Jahre, dass der Polysaccharid-Impfstoff zwar für maximal drei bis fünf Jahre die Rate von IPD gering senken kann, aber bei der Prävention der nichtinvasiven Pneumonie keine Wirksamkeit nachweisbar ist [7]. Neuere Surveillance-Studien in England und Wales konnten nach Einführung von PPV 23 in das öffentliche Gesundheitssystem keine Abnahme von Pneumonien registrieren [19]. Im Gegensatz zu PPV 23 sind bei PCV 13 Kapselpolysaccharide (2 bzw. 4 µg pro Antigen) jeweils an das immunogene Trägerprotein CRM 197 (nichttoxische Variante des Diphterie-Toxins) konjugiert. Dadurch werden bei Kindern sowohl eine B- wie auch eine T-Zellantwort stimuliert und in der Folge serotypspezifische B-Gedächtniszellen produziert (bei Erwachsenen wurden nach dem 7 valenten Konjugatimpfstoff ebenfalls serospezifische B-Gedächtniszellen nachgewiesen; bei Erwachsenen für PCV 13 nicht untersucht). PCV 13 enthält 13 verschiedene Kapselpolysaccharide und ist als einziger Konjugat-Impfstoff ohne Altersbeschränkung für Kinder (ab Alter 6 Wochen) und Erwachsene anwendbar. Nach Einführung der konjugierten Pneumokokken-Impfstoffe (zunächst PCV 7, dann PCV 10 und zuletzt PCV 13) seit 2001 bei Kindern konnte weltweit eine deutlich reduzierte Inzidenz der IPD durch Impfstoffserotypen, eine substanzielle Verminderung von nichtinvasiven Pneumokokken-Infektionen durch Impfstoffserotypen, eine signifikant reduzierte nasopharyngeale Kolonisation mit konsekutivem so genanntem Herden- Protektionseffekt (Verminderung von Infektionen durch Vakzineserotypen bei nicht geimpften Personen) beobachtet werden [7, 20]. Darüber hinaus wurde eine deutlich reduzierte Antibiotikaresistenz bei kulturell nachgewiesenen Pneumokokken gegenüber Makrolidantibiotika nachgewiesen (in Deutschland ein Abfall von 32,7 % in den Jahren 2002/2003 auf 4,7 % in den Jahren 2012/2013) [12]. Untersuchungen zur Immunogenität von PCV 13 bei Erwachsenen ab 50 Jahren mit und ohne Grunderkrankung sowie mit und ohne PPV 23-Vorimpfungen ergaben Antikörperanstiege gemessen als Opsonophagozytose-Assays und IgG-ELISA-Bestimmungen [21, 22]. Bisher existieren nur wenige Daten zur klinischen Effektivität der Konjugatvakzine bei Erwachsenen. In einer Studie an 496 Erwachsenen (88 % HIV-infiziert) aus Malawi konnte für PCV 7 eine Effektivität von 74 % (95 % KI %) nachgewiesen werden, was sich deutlich gegenüber einer früheren negativen Studie mit PPV 23 bei einem ähnlichen Patientengut unterschied [23]. Die klinische Effektivität von PCV 13 wurde in einer randomisierten prospektiven doppelblinden placebokontrollierten Studie analysiert (CAPiTA-Studie), in die Erwachsene über 65 Jahre in den Niederlanden über einen Zeitraum von drei Jahren eingeschlossen wurden. Die ersten vorläufigen Ergebnisse dieser Studie deuten auf eine hohe Effektivität von PCV 13 gegen IPD, verursacht durch Vakzineserotypen, hin [24]. Probleme hinsichtlich PCV 13 existieren zur Zeit nur bezüglich der IPD verursachenden Pneumokokken-Serotypen, da bedingt durch den Herden-Protektionseffekt zunehmend mehr Infektionen durch Serotypen ausgelöst werden, die nicht im Impfstoff enthalten sind (Replacement Effekt). Aktuelle Zahlen von 2012 bis 2013 zeigen einen Anteil von 43,7 % invasiver Pneumokokken-Isolate bei Erwachsenen, die in PCV 13 enthalten sind; allerdings muss dabei berücksichtigt werden, dass durch die Impfung mit PCV 13 inzwischen eine deutliche Nettoreduktion von IPD-Fällen in Deutschland in den letzten Jahren eingetreten ist [12].

8 Seite 8 Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen Sequentielle Impfung Bei besonders gefährdeten Risikopatienten kann ein Schutz vor weiteren Pneumokokken-Kapseltypen, die nur in PPV 23 enthalten sind (23 versus 13), angestrebt werden. Aus immunologischen Gründen sollte immer mit dem Konjugatimpfstoff begonnen werden; der Abstand zur nachfolgenden PPV 23 Impfung ist zurzeit Gegenstand kontroverser Diskussionen (18). Die neuesten amerikanischen Empfehlungen vom September 2014 (ACIP, 25) schlagen einen Abstand von 6 12 Monate vor, der allerdings auf der Basis von immunologischen Daten problematisch ist [17]. Ein Abstand von drei bis vier Jahren zwischen den Impfungen erscheint sinnvoller [14, 26]. Kombinierte Impfung Schwere Pneumokokken-Pneumonien manifestieren sich gehäuft als bakterielle Superinfektion bei Influenza-Infektionen. Die kombinierte Impfung gegen Influenza- und Pneumokokken-Infektionen (Polysaccharid-Impfstoff) erbrachte in einer schwedischen Studie mit mehr als Personen über 65 Jahre eine signifikant niedrigere Gesamtsterblichkeit (15,1 versus 34,7 pro 1.000/Jahr [27]. PCV 13 kann bei Erwachsenen ab 50 Jahren mit trivalenten Influenza-Impfstoffen gemeinsam gegeben werden [28]. Zusammenfassung. In Deutschland wird von bis Patienten jährlich mit ambulant erworbenen Pneumonien ausgegangen. Pneumokokken sind mit % die häufigsten Erreger dieser schweren bakteriellen Infektion, die in % als invasive Infektion (IPD) mit positiven Blutkulturen verläuft. Besondere Risikofaktoren für eine erhöhte Pneumonie-Disposition im Erwachsenenalter sind höheres Alter (> 60 Jahre), zahlreiche Grunderkrankungen und auch Inhalationsrauchen. Zwei Impfstoffe stehen in Deutschland für Erwachsene zur Verfügung: Zum einen der schon 1983 eingeführte 23-valente Polysaccharidimpfstoff (PPV 23), der mehr Serotypen erfasst, dessen Wirksamkeit mit Ausnahme einer geringen, zeitlich begrenzten Beeinflussung der IPD-Inzidenz umstritten ist; als weiteres der 13-valente konjugierte Impfstoff (PCV 13), der bei Kindern mittels T-Zell-Stimulation eine hohe immunologische Response mit Bildung von serospezifischen B-Gedächtniszellen ausbildet (bei Erwachsenen für PCV 13 nicht untersucht). Die Sächsische Impfkommission (SIKO) und das amerikanische Impfkommitee (ACIP) empfehlen PCV 13 als Standardimpfung für alle älteren Personen über 60 bzw. 65 Jahre. Die STIKO empfiehlt bei Personen ab 60 Jahren die einmalige Impfung mit einem Polysaccharidimpfstoff und bei Kindern ab 5 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge einer Grundkrankheit eine Impfung mit dem 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff oder dem 23-valenten Polysaccharid-Impfstoff. Die Verträglichkeit beider Impfstoffe ist gut.

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