Pneumokokken-Impfung bei Erwachsenen

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1 PD Dr. med. Irene Burckhardt Department for Infectious Diseases Medical Microbiology and Hygiene Im Neuenheimer Feld Heidelberg VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Pneumokokken zählen nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) weltweit zu den bedeutendsten bakteriellen Krankheitserregern beim Menschen [WHO 2012]. Sie sind weit verbreitet und können verschiedene Erkrankungen auslösen. Besonders gefährdet für eine Infektion sind Säuglinge und Kleinkinder sowie ältere Erwachsene und Personen mit chronischen Krankheiten. Die Pneumokokken-Erkrankungen können bleibende Schäden nach sich ziehen und sogar tödlich verlaufen [WHO 2008]. Zudem nimmt die Häufigkeit von antibiotikaresistenten Pneumokokken weltweit zu. Den effektivsten Schutz vor Pneumokokken-Infektionen stellen Impfungen gegen den Erreger dar. Neben einer Impfung im Kindesalter mit einem Konjugat-Impfstoff wird in Deutschland auch die einmalige Impfung von Erwachsenen ab 60 Jahren mit dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23) empfohlen. Für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung empfiehlt die Ständige Impfkomission (STIKO) je nach Indikation und Alter eine Impfung mit PPV23 oder eine sequenzielle Indikationsimpfung mit dem 13-valenten Konjugat-Impfstoff (PCV13) gefolgt von PPV23. Des Weiteren wird empfohlen, die Impfung mit PPV23 in allen Risikogruppen mit einem Mindestabstand von 6 Jahren zu wiederholen [RKI 2016]. Diese CME-zertifizierte Fortbildung gibt einen Überblick über den Erreger, die von ihm hervorgerufenen Krankheitsbilder und stellt anhand der aktuellen Datenlage die derzeit verfügbaren Pneumokokken-Impfstoffe für Erwachsene vor. Ätiologie und Epidemiologie Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) sind grampositive Diplokokken. Mithilfe einer sie umgebenden Polysaccharidkapsel schützen sich Pneumokokken vor der Phagozytose. Die Kapsel ist ein wichtiger Virulenzfaktor. Insgesamt sind mehr als 90 verschiedene Pneumokokken-Kapsel-Serotypen bekannt, die sich anhand der Zusammensetzung ihrer Kapselpolysaccharide unterscheiden lassen. Die Immunantwort richtet sich typenspezifisch gegen die jeweiligen Kapselantigene. Eine Kreuzimmunität ist nur bedingt vorhanden [Hausdorff et al. 2010]. Neben der Polysaccharidkapsel gibt es auch noch weitere Faktoren, die für die Virulenz von Pneumokokken mit verantwortlich sind. Hierzu gehören z. B. das Pneumolysin, das Pneumokokken-Oberflächenprotein A oder die Hyaluronidase [Steel et al. 2013]. Pneumokokken kommen weltweit vor, jedoch unterscheidet sich die Serotypverteilung je nach geografischer Lage [Johnson et al. 2010]. In Deutschland werden etwa 90% der invasiven Pneumokokken-Erkrankungen (Invasive Pneumococcal Disease; IPD) bei Erwachsenen durch 24 Serotypen verursacht [van der Linden und Imöhl 2014]. Die Verteilung der Serotypen ändert sich über die Zeit und es kann zu einem Serotypshift kommen. Fluktuationen in der Serotypverteilung kommen natürlicherweise vor, können aber auch durch die Einführung von Impfstoffen verursacht werden. 1

2 Weltweit zählen Pneumokokken-Erkrankungen zu den häufigsten bakteriellen Infektionskrankheiten. Übertragen werden die Erreger in der Regel durch Tröpfcheninfektion. Die Bakterien siedeln sich anschließend im Respirationstrakt an. S. pneumoniae sind häufig Kommensalen des Nasopharynx, wobei die Kolonisation stark vom Alter abhängig ist [WHO 2012]. Über 50% von Kindern in den ersten Lebensjahren sind Keimträger [Bogaert et al. 2004], wohingegen eine Kolonisation bei gesunden Erwachsenen bei weniger als 5% liegt [Flamaing et al. 2010, Regev-Yochay et al. 2004]. Eine Schwächung der Immunabwehrmechanismen, z. B. durch abnehmende Immunkompetenz im Alter oder chronische Erkrankungen, begünstigt die Entstehung von Pneumokokken-Erkrankungen. Virale Infektionen der Atemwege, durch Allergien und Tabakrauch gereizte Schleimhäute und exzessiver Alkoholkonsum erhöhen ebenfalls das Risiko. Insbesondere Säuglinge und Kleinkinder, immunsupprimierte Patienten sowie ältere Menschen sind anfällig. Die Pneumokokken-Erkrankungen können bleibende Schäden nach sich ziehen und sogar tödlich verlaufen [WHO 2008]. Nach aktuellen Schätzungen versterben in Deutschland jedes Jahr mehr als Personen im Alter von >60 Jahren an Pneumokokken [RKI 2016]. In der Regel treten Pneumokokken- Erkrankungen sporadisch auf. Epidemische Ausbrüche sind selten, werden aber durchaus in Institutionen beobachtet, in denen viele Personen auf engem Raum untergebracht sind, wie z. B. Krankenhäusern, Altenheimen, Militäreinrichtungen oder Gefängnissen [Ihekweazu et al. 2010]. Bei vermuteten Pneumokokken-Infektionen sollte immer ein kultureller Nachweis des Erregers versucht werden, mit anschließender Resistenztestung. Für den Nachweis von Pneumokokken eignen sich sowohl Flüssigkeiten als auch Gewebe oder Abstrichproben, z. B. Blut, Liquor und Atemwegsmaterialien. Für eine beschleunigte Pneumokokken-Diagnostik können Antigen-Nachweismethoden (Antigentest im Urin) zusätzlich zum kulturellen Nachweis eingesetzt werden. Laut WHO-Bericht von 2008 liegt die jährliche Inzidenz von IPD in den Industrieländern bei 8 bis 34 Erkrankten/ Einwohnern (Gesamtbevölkerung). Mit zunehmendem Alter erhöht sich das Erkrankungsrisiko und die Inzidenz steigt bei den 65-Jährigen auf 24 bis 85 Erkrankte/ Einwohner [WHO 2008]. In Deutschland wurden dem freiwilligen Meldesystem PneumoWeb des Robert-Koch-Instituts (RKI) Fälle von IPD gemeldet, wovon etwa 67% (935) aus der Altersgruppe der 60-Jährigen stammen [RKI 2015]. Hierbei ist zu beachten, dass in Deutschland keine allgemeine Meldepflicht für Pneumokokken-Erkrankungen besteht und es sich somit bei dieser Zahl nicht um die Gesamtzahl aller IPD-Fälle in Deutschland handelt. Pneumokokken sind die häufigsten Erreger einer ambulant erworbenen Pneumonie (Community-Acquired Pneumonia; CAP). So werden etwa 30% bis 50% aller stationär behandelten CAP bei Erwachsenen in Europa und den USA durch Pneumokokken hervorgerufen [WHO 2008]. Daten, die im Rahmen einer externen Qualitätssicherung erhoben wurden, zeigen, dass in Deutschland jährlich ca Patienten aufgrund einer CAP stationär behandelt werden müssen. Knapp 10% dieser stationär behandelten Patienten versterben während des Krankenhausaufenthalts [AQUA 2015] Pneumokokken-Erkrankungen Je nach Verlaufsform unterscheidet man zwischen invasiven und nicht-invasiven Krankheitsbildern. In einigen Fällen sind aber sowohl septische als auch nicht-septische Verläufe ein und desselben Krankheitsbildes möglich, so zum Beispiel bei der Pneumonie. Je nach Alter unterscheiden sich die häufigsten Manifestationsformen. Während bei Kindern wohl die Otitis media das häufigste Krankheitsbild ist, scheint bei Erwachsenen ab 50 Jahren die Pneumonie die häufigste Form der Erkrankung zu sein [CDC 2015]. Einen Überblick über die bisher beschriebenen Krankheitsbilder, die durch Pneumokokken verursacht werden können, gibt Tabelle 1. Pneumokokken-Pneumonien sind meistens nicht-invasiv, können aber in 25% der Fälle bakteriämisch verlaufen [Said et al. 2013]. Als häufigste Komplikation bei Pneumokokken- Pneumonien entwickelt sich bei etwa 3% der Patienten ein Pleuraempyem [Cillóniz et al. 2012]. Tabelle 1: Beschriebene Krankheitsbilder, die durch Pneumokokken verursacht werden können. Abszesse Arthritis Austrian-Syndrom* Endokarditis Hämolytisch-Urämisches Syndrom (HUS) Harnwegsinfektionen Konjunktivitis Mastoiditis Meningitis OPSI-Syndrom Osteomyelitis Otitis media Perikarditis Pleuritis/Pleuraempyem Pneumonie Sepsis *Pneumonie + Meningitis + Endokarditis; Overwhelming Post-Splenectomy Infection-Syndrom 2

3 Bei besonders anfälligen älteren Patienten kann die Bakteriämie auch als primäre Infektion auftreten, ebenso bei Patienten mit Asplenie. Häufig verlaufen Pneumokokken-Infektionen bei splenektomierten Patienten akut lebensbedrohlich und weisen einen fulminanten Verlauf auf. Dieses sogenannte OPSI (Overwhelming Post-Splenectomy Infection)-Syndrom endet bei bis zu 50% der Betroffenen tödlich [Theilacker und Kern 2013]. Grundsätzlich werden Pneumokokken-Erkrankungen mit Antibiotika behandelt und in der Regel spricht S. pneumoniae gut auf Penicillin an. Allerdings steigt in vielen Teilen der Welt die Antibiotika-Resistenzrate. Während in Deutschland die Penicillin-Resistenzrate noch bei 10% liegt (IPD Isolate, 16 J., , CLSI Breakpoints für Meningitis) [Imöhl et al. 2015], wurde in Ländern wie Frankreich und Spanien im Laufe der letzten Jahrzehnte bei bis zu 40% der invasiven Pneumokokken-Stämme eine Nicht-Empfindlichkeit gegenüber Penicillin beobachtet [Fenoll et al. 2009, Kempf et al. 2011]. Prävention von Pneumokokken-Erkrankungen bei Erwachsenen durch Impfung Für die Impfung von Erwachsenen stehen zwei Impfstoffe zur Verfügung: ein 23-valenter Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23) sowie ein 13-valenter Pneumokokken- Konjugat-Impfstoff (PCV13). Während PCV13 zunächst nur für Kleinkinder zugelassen war, ist der Impfstoff inzwischen auch zur Nutzung bei Erwachsenen zugelassen. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt für Erwachsene 60 Jahre eine einmalige Impfung mit PPV23 als Standardimpfung. Eine Indikationsimpfung (z. B. bei Diabetes mellitus oder HIV-Infektion) soll laut STIKO je nach Indikation und Alter des Patienten mit PPV23 alleine oder als sequenzielle Impfung mit PCV13 gefolgt von einer Impfung mit PPV23 erfolgen, wobei PPV23 erst ab einem Alter von 2 Jahren angewendet werden darf. Bei der sequenziellen Impfung sollte PPV23 frühestens 2 Monate nach der PCV13-Impfung geimpft werden. Ein längerer Abstand von 6 12 Monaten ist jedoch immunologisch günstiger. Es wird empfohlen, die Impfung mit PPV23 in allen Risikogruppen mit einem Mindestabstand von 6 Jahren zu wiederholen [RKI 2016]. PPV23 Eine Impfdosis (0,5 ml) enthält jeweils 25 µg der folgenden 23 Pneumokokken-Polysaccharid-Serotypen: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F und 33F [Rote Liste 2015]. PPV23 deckt 23 der Pneumokokken-Serotypen ab, die für mehr als 70% der in Deutschland auftretenden IPDs verantwortlich sind [van der Linden et al. 2016]. Die zu impfenden Personen erhalten eine einmalige Dosis, die entweder intramuskulär (i. m.) oder subkutan (s. c.) verabreicht werden kann. Eine Wiederholungsimpfung sollte bei gesunden Erwachsenen nicht routinemäßig durchgeführt werden [Rote Liste 2015]. Mehr Informationen zu Wiederholungsimpfungen finden Sie im Abschnitt Situation in Deutschland. PCV13 Eine Impfdosis (0,5 ml) enthält jeweils 2,2 µg der folgenden 13 Pneumokokken-Polysaccharid-Serotypen: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F und 23F [Rote Liste 2015]. PCV13 deckt 13 Serotypen ab, die für nur noch knapp ein Drittel der in Deutschland auftretenden IPDs verantwortlich sind [RKI 2016]. Die zu impfenden Erwachsenen erhalten eine einmalige Dosis, die i. m. verabreicht werden sollte [Rote Liste 2015]. Wirkmechanismen PPV23 besteht nur aus Polysaccharid-Antigenen, wodurch hauptsächlich eine B-Zell-vermittelte Immunantwort induziert wird. Bei Erwachsenen konnten jedoch auch B-Gedächtniszellen nachgewiesen werden [Baxendale et al. 2010a]. Bei PCV13 sind die Polysaccharid-Antigene an ein hoch immunogenes Trägerprotein konjugiert, weshalb neben der B-Zell-Immunantwort eine zusätzliche T-Zell-Immunantwort induziert wird, wodurch die Bildung von B-Gedächtniszellen generiert wird [Pletz et al. 2008]. Inwiefern die Gabe von Konjugat-Impfstoffen gegenüber einer Impfung mit PPV23 bei Erwachsenen eine stärkere Gedächtnisantwort induziert, wird kontrovers diskutiert. So zeigen Studien, dass eine Impfung mit dem Konjugat-Impfstoff PCV7 im Vergleich zu PPV23 keine stärkere B-Zell-Immunantwort bei erwachsenen Personen hervorruft weder einen Monat nach der Impfung [Baxendale et al. 2010b] noch 2 Jahre später [Baxendale et al. 2010a]. Zudem scheint eine durch PCV induzierte Gedächtnisantwort bei Erwachsenen nicht boosterfähig zu sein [Goldblatt et al. 2009]. Bei einer Auswertung von 10 Studien konnte bei 9 Studien keine deutliche und anhaltende Überlegenheit der Immunantwort (bestimmt mittels Antikörper-Titer oder Opsonophagozytose-Aktivität) von Konjugat-Impfstoffen gegenüber PPV23 aufgezeigt werden [Fedson et al. 2011]. Eine neuere, 2013 veröffentlichte Studie fand hingegen im direkten Vergleich höhere Antikörper-Titer nach Gabe von PCV13 [Jackson et al. 2013]. Die klinische Relevanz der unterschiedlichen Titerhöhen ist bisher noch nicht geklärt. Schutzwirkung von PPV23 Die Schutzwirkung von PPV23 bei Erwachsenen wurde in verschiedenen Studien untersucht und es konnte gezeigt werden, dass der Impfschutz mindestens 9 Jahre nach Verabreichung der ersten Impfstoffdosis anhält [Butler et al. 1993]. In einer aktuellen Cochrane-Analyse zeigte sich bei der Auswertung von 11 randomisierten, kontrollierten Studien (n=36.489) für geimpfte Personen im Vergleich zu ungeimpften Personen eine Effektivität von 74% gegen IPD. Wurden lediglich Studien herangezogen, in denen die Schutzwirkung bei immunkompetenten Patienten aus einkommensstarken Ländern (n=27.886) untersucht wurde, zeigte sich sogar eine Wirksamkeit von 80% [Moberley et al. 2013]. 3

4 Noch besteht Unklarheit bezüglich der Schutzwirkung von PPV23 gegenüber CAP. So zeigte sich in der Cochrane-Analyse zwar eine Wirksamkeit von 28% gegenüber jeglichen Pneumonien, aufgrund einer sehr hohen statistischen Heterogenität wurde jedoch gefolgert, dass die Wirksamkeit nicht überzeugend bzw. nicht auf alle Populationen übertragbar sei. Bei einer Subgruppenanalyse von Patienten aus einkommensstarken Ländern konnte keine effektive Schutzwirkung nachgewiesen werden [Moberley et al. 2013] und auch eine weitere Meta-Analyse fand keinen Effekt [Huss et al. 2009]. Ein möglicher Grund für diese Ergebnisse ist die teilweise geringe Anzahl an beobachteten Personenjahren. Kritisch beurteilt wird zudem, dass, insbesondere in älteren Publikationen, die Diagnosekriterien für die nicht-bakteriämische Pneumonie ungenau definiert wurden [Fedson 2014]. Neuere klinische Studien zeigen inzwischen, dass PPV23 auch gegen CAP eine Wirksamkeit aufweisen kann. In einer randomisierten, Placebokontrollierten Studie an Pflegeheimbewohnern (hohes Risiko für Pneumokokken-Pneumonien, daher nur geringe Teilnehmerzahl nötig) konnte gezeigt werden, dass eine Impfung mit PPV23 sowohl Pneumokokken-Pneumonien (Wirksamkeit: 64%; p=0,0015 vs. Placebo) als auch Pneumonien jeglicher Art (Wirksamkeit: 45%; p=0,0006 vs. Placebo) signifikant vermindert [Maruyama et al. 2010]. Und auch in einer breiteren Population konnte eine Wirksamkeit gegen CAP nachgewiesen werden, wenn die Impfung innerhalb der letzten 5 Jahre stattgefunden hatte. So wurden in der bevölkerungsbezogenen, prospektiven Kohorten-Studie CAPAMIS insgesamt Erwachsene 60 Jahre aus Tarragona (Spanien) eingeschlossen und für drei Jahre beobachtet. Primäre Wirksamkeitsparameter, die in der Studie untersucht wurden, waren Hospitalisierungen aufgrund von Pneumokokken-CAP (bakteriämisch und nichtbakteriämisch) sowie jeglichen CAP. Bei der Analyse der Daten aller Studienteilnehmer (geimpfte Personen vs. ungeimpfte Personen) konnte zunächst kein protektiver Effekt der Impfung festgestellt werden. Wenn lediglich die Patienten einbezogen wurden, die innerhalb der 5 vorangegangenen Jahre mit PPV23 geimpft wurden (Tabelle 2), ergab sich jedoch ein anderes Bild. Hier zeigte sich eine signifikante Schutzwirkung bei jeglichen Pneumokokken-CAP (51%; p=0,009), nicht-bakteriämischen Pneumokokken-CAP (48%; p=0,025) und jeglichen CAP (25%; p=0,033). Bei bakteriämischen Pneumokokken-CAP ergab sich eine Wirksamkeit von 62%, die jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Fällen statistisch nicht signifikant war [Ochoa-Gondar et al. 2014]. Die Tatsache, dass in der Studie nur dann eine Schutzwirkung gegenüber CAP nachgewiesen wurde, wenn die Teilnehmer innerhalb von 5 Jahren mit PPV23 geimpft wurden, ist möglicherweise ebenfalls ein Grund, warum in den Meta-Analysen keine Wirksamkeit von PPV23 gegenüber CAP festgestellt werden konnte. Möglicherweise spielt auch das Geschlecht eine Rolle, wie eine aktuell publizierte Studie bei Patienten, die aufgrund einer CAP hospitalisiert wurden, zeigt. In der Studie von Wiemken und Mitarbeitern wurde bei mit PPV23 geimpften älteren Erwachsenen im Vergleich zu ungeimpften Erwachsenen eine Schutzwirkung von insgesamt 37% gegenüber Pneumokokken-CAP errechnet. Tabelle 2: Wirksamkeit der Impfstoffe PPV23 und PCV13 bei der Impfung von älteren Erwachsenen (Daten aus den Studien CAPAMIS [Ochoa-Gondar et al. 2014] und CAPiTA [Bonten et al. 2015]). Methode CAPAMIS* (PPV23) Prospektive Kohortenstudie CAPiTA (PCV13) Randomisierte, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie Alter 60 Jahre 65 Jahre Geimpft/Nicht geimpft 8.981/ / In die Analyse einfließende Serotypen Alle Serotypen PCV13-spezifische Serotypen Ergebnisse Wirksamkeit % [KI] Wirksamkeit % [KI] Jegliche Pneumokokken-CAP 51 [16;71] 46 [22;63] Bakteriämische Pneumokokken-CAP/IPD Bakteriämische Pneumokokken-CAP: 72 [-68;91] IPD: 75 [41;91] Nicht-bakteriämische Pneumokokken-CAP 48 [8;71] 45 [14;65] Jegliche CAP 25 [2;42] Nicht bestimmt CAP=Ambulant erworbene Pneumonien; IPD=Invasive Pneumokokken-Erkrankung; KI=Konfidenzintervall; PCV13=13-valenter Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff; PPV23=23-valenter Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff; *Daten von Patienten, die innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn geimpft wurden 4

5 Wurden männliche bzw. weibliche Studienteilnehmer jedoch separat beobachtet, ergab sich eine Wirksamkeit von 34% bzw. 68%, was darauf hindeutet, dass weibliche Personen möglicherweise besser durch die Impfung mit PPV23 vor Pneumokokken-CAP geschützt sind [Wiemken et al. 2014]. Weitere Studien sind notwendig, um diesen Aspekt genauer zu betrachten. Schutzwirkung von PCV13 Die initialen Studien zur klinischen Wirksamkeit von PCV13 wurden alle bei Kindern durchgeführt wurde die erste Studie zur klinischen Wirksamkeit von PCV13 bei 65-Jährigen veröffentlicht. Hier wurde sowohl die Wirksamkeit bei IPD als auch die bei CAP analysiert. Bei der CAPiTA-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, die Personen 65 Jahren einschloß. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug fast 4 Jahre. Bei PCV13- Serotyp-spezifischen IPD ergab sich eine gute Wirksamkeit von 75% (p<0,001 vs. Placebo), die sich jedoch auf 52% (p=0,004 vs. Placebo) reduzierte, wenn IPD-Fälle analysiert wurden, die durch jegliche Serotypen hervorgerufen wurden (Tabelle 2). Bei PCV13-Serotyp-spezifischer CAP erlitten signifikant weniger mit PCV13 geimpfte Menschen eine Pneumokokken-CAP (Wirksamkeit: 46%; p<0,001 vs. Placebo). Eine vergleichbare Wirksamkeit wurde auch in der Untergruppe der nicht-bakteriämischen Pneumokokken-CAP (45%; p=0,007 vs. Placebo) nachgewiesen. Allerdings handelte es sich hierbei nur um solche Pneumokokken-CAP, die durch Pneumokokken-Serotypen ausgelöst wurden, die durch PCV13 abgedeckt sind. Bei Pneumokokken-CAP, die durch jegliche Serotypen ausgelöst wurden, zeigte sich eine geringere Schutzwirkung (Tabelle 2). Der Impfschutz erstreckte sich über die gesamte Studiendauer von etwa 4 Jahren [Bonten et al. 2015]. Sicherheit von PPV23 und PCV13 In einer klinischen Studie wurde die Sicherheit und Verträglichkeit einer Erstimpfung sowie einer Wiederholungsimpfung mit PPV23 untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Lokalreaktionen an der Einstichstelle (u. a. Schmerz, Erythem und Verhärtung). Bei Personen 65 Jahre, die zum ersten Mal die Impfung erhielten, traten diese bei über der Hälfte der Personen auf (53%). Bei jüngeren Personen (50-64 Jahre) und Personen, die eine Wiederholungsimpfung erhielten, lag die Rate bei etwa 75%. Schwerwiegende UEs an der Einstichstelle traten ebenfalls häufiger bei Menschen auf, die eine wiederholte Impfung erhielten (50-64 Jahre: 16% vs. 4% bei PPV23- naiven Personen; 65 Jahre: 17% vs. 3% bei PPV23-naiven Personen). Die häufigsten systemischen UEs waren Müdigkeit, Muskelschmerzen und Schüttelfrost und traten bei etwa 35% der jüngeren (Erstimpfung sowie Wiederholungsimpfung) sowie der älteren Personen, die bereits eine Impfung erhalten hatten, auf. Bei Studienteilnehmern 65 Jahre wurde hingegen nur bei 22% eine systemische UE beobachtet. Insgesamt wurde die Impfung mit PPV23 gut vertragen und es zeigte sich ein akzeptables Sicherheitsprofil [Musher et al. 2010]. Im Rahmen der CAPiTA-Studie wurde auch die Verträglichkeit von PCV13 untersucht. Einen Monat nach der Impfung mit PCV13 wurden häufiger UEs beobachtet als unter Placebo (19% vs. 14%; p=0,01). Die meisten dieser lokalen Reaktionen und systemischen UEs waren mild bzw. moderat. Die häufigsten lokalen Reaktionen an der Einstichstelle in der Impfstoff-Gruppe waren Schmerzen und eine eingeschränkte Beweglichkeit des Arms und die häufigsten systemischen UEs waren Müdigkeit, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen. Schwerwiegende UEs traten nicht häufiger auf als in der Placebo-Gruppe und waren nicht auf die Impfung mit PCV13 zurückzuführen [Bonten et al. 2015]. Im direkten Vergleich der beiden Impfstoffe zeigte sich, dass Personen zwischen 60 und 64 Jahren, die PPV23 zur Impfung erhalten hatten, signifikant häufiger unter schweren Schmerzen an der Einstichstelle litten als Personen, die PCV13 erhalten hatten (9% vs. 2%; p=0,003), während milde Schmerzen signifikant geringer auftraten (69% vs. 79%; p=0,005). Es wurden keine weiteren Unterschiede zwischen den beiden Gruppen entdeckt, sodass insgesamt von einem vergleichbaren Sicherheitsprofil zwischen den beiden Impfstoffen ausgegangen werden kann [Jackson et al. 2013]. Hyporesponsiveness Unter Hyporesponsiveness wird eine abgeschwächte Impfantwort verstanden. Gemessen wird dies anhand der Immunglobulin-Spiegel vor und nach der Impfung. Impfstudien haben gezeigt, dass Antikörper-Titer nach der zweiten Impfung mit PPV23 nicht mehr so stark ansteigen wie nach der Erstimpfung [de Roux et al. 2008, Törling et al. 2003]. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist bisher noch unbekannt. Darüber hinaus konnte in der Studie von Musher et al. [2010] sowohl nach Erst- als auch nach Wiederholungsimpfung (3-5 Jahre nach der Erstimpfung) ein signifikanter Anstieg der IgG-Spiegel beobachtet werden. Die Werte fielen 30 und 60 Tage nach der Wiederholungsimpfung zunächst geringer aus als nach der Erstimpfung. Zu späteren Zeitpunkten konnte kein Unterschied mehr zwischen den Gruppen festgestellt werden. Die Antikörper-Titer blieben sowohl nach Erst- als auch nach Wiederholungsimpfung für bis zu 5 Jahre für 7 der 8 untersuchten Serotypen (4, 6B, 8, 9V, 12F, 14 und 23F) gegenüber den Baseline-Werten ungeimpfter Personen signifikant erhöht [Musher et al. 2010]. Eine Subgruppenanalyse dieser Studie bei Personen 65 Jahre untersuchte, ob die Antikörper-Titer für die Serotypen 4, 14 und 23F, welche zum Zeitpunkt der Studie zu den häufigsten IPD-verursachenden Serotypen bei Erwachsenen zählten, vom Impfstatus (naiv oder bereits mit PPV23 geimpft) abhingen. Auch hier zeigte sich kurz nach der Wiederholungsimpfung (nach 30 Tagen) eine schwächere Immunantwort als nach der Erstimpfung. Nach 5 Jahren waren die Gesamt-IgG- und opsonierenden Antikörper-Spiegel in beiden Gruppen jedoch vergleichbar und blieben signifikant höher als bei Personen, die keine Impfung erhalten hatten [Manoff et al. 2010]. 5

6 Auch bei PCV13 ist das Phänomen der Hyporesponsiveness beobachtet worden. So führt eine Besiedelung des Nasen- Rachen-Raums durch Pneumokokken kurz vor einer Impfung mit PCV bei Kindern zu einer verminderten Immunantwort auf diesen Serotyp [Dagan et al. 2010, Väkeväinen et al. 2010]. Und auch bei Erwachsenen wurde eine verminderte Antikörperantwort nach wiederholter Impfung mit PCV13 (Abstand 1 Jahr) im Vergleich zu einer einmaligen PCV13-Impfung gemessen [Greenberg et al. 2014] Serotypshift Im Gegensatz zu Polysaccharid-Impfstoffen scheinen Konjugat- Impfstoffe die Verteilung von Serotypen zu beeinflussen. Eine Erklärung hierfür ist wahrscheinlich die Wirkung von PCV auf die nasopharyngeale Kolonisation. Nach Impfung mit PCV nimmt die Kolonisation mit PCV-Serotypen ab und die Kolonisation mit Nicht-PCV-Serotypen zu. Dies muss zu einer veränderten Serotypverteilung bei krankheitsauslösenden Stämmen führen, da die nasopharyngeale Kolonisation mit dem entsprechenden Stamm der erste unabdingbare Schritt bei der Krankheitsentstehung ist. So zeigte sich nach der Einführung des Konjugat-Impfstoffs PCV7 zur Impfung von Kindern zwar ein starker Rückgang von IPD (sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen), die durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen ausgelöst wurden, es wurde jedoch auch ein Anstieg von nicht durch PCV7-Serotypen verursachten Erkrankungen beobachtet. Letzteres ist zum Teil auf die Wirkung des Impfstoffs zurückzuführen [WHO 2010]. Dieser Serotypshift führte bei der Impfung von Kindern zu einem Wechsel von PCV7 hin zu PCV10 und PCV13, um mehr Stämme abzudecken. Es bleibt abzuwarten, wie sich die Impfung von Kindern mit PCV13 auf die Epidemiologie von Pneumokokken-Erkrankungen auswirkt. In einer kürzlich veröffentlichten deutschen Studie wurde jedoch bereits ein Shift zu vermehrten Infektionen durch Serotypen beobachtet, gegen die PCV13 keinen Impfschutz vermittelt [van der Linden et al. 2015]. Während vor der Einführung der PCV- Impfung noch etwa 70% der IPD-verursachenden Serotypen durch PCV13 abgedeckt worden wären, sank diese Zahl um ca. 29% in den Jahren 2014 bis 2015 (Abbildung 1) [van der Linden et al. 2016]. Dies spiegelt sich auch in den Statistiken des RKI wieder. So zeigte sich für das 1. Halbjahr 2015, dass etwa zwei Drittel aller serotypisierten IPD-Fälle bei Personen 60 Jahre in Deutschland durch Serotypen ausgelöst wurden, die nicht durch PCV13 abgedeckt waren (Abbildung 2) (im ersten Jahr nach der generellen PCV-Impfempfehlung für Kinder) waren nur etwa 25% der IPD-Fälle in dieser Altersgruppe auf Nicht-PCV-Serotypen zurückzuführen [RKI 2015]. Eine Studie aus Mallorca zeigt ebenfalls, dass die PCV13- Serotypen im zeitlichen Zusammenhang mit der Einführung der Kinder-Impfung abnehmen, während Nicht-PCV-Serotypen zunehmen [Payeras et al. 2015]. Für PPV23 hingegen ist dieser Effekt nicht so stark ausgeprägt. So wurden 2014 bis 2015 immer noch über 70% der IPD-auslösenden Serotypen durch PPV23 abgedeckt (Abbildung 1) [van der Linden et al. 2016]. RKI-Daten für IPD, die durch Serotypen verursacht werden, die durch PPV23 abgedeckt werden, liegen nicht vor. Prozentualer Anteil an Serotypen, die Auslöser einer IPD sind IPD=Invasive Pneumokokken-Erkrankung; PCV=Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff; PCV13=13-valenter Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff; PPV23=23-valenter Pneumokokken- Polysaccharid-Impfstoff Abbildung 1: Prozentuale Verteilung der durch PCV13 bzw. PPV23 abgedeckten Serotypen bei invasiven Pneumokokken-Erkrankungen vor und nach Einführung der PCV-Impfung (bei Erwachsenen >15 Jahre; Daten explizit für Erwachsene >60 Jahre existieren nicht frei zugänglich); modifiziert nach [van der Linden et al. 2016]. Anteil an serotypisierten IPD-Fällen, die von PCV13 abgedeckt werden (Altersgruppe 60) ,4% 72,3% Vor der Einführung der PCV-Impfung (Ø ) PPV23 Serotypen PCV13 Serotypen Meldejahr 71,9% 29,1% Nach der Einführung der PCV-Impfung (Ø ) Abbildung 2: Prozentuale Verteilung der durch PCV13 abgedeckten Serotypen bei invasiven Pneumokokken-Erkrankungen über die letzten Meldejahre (Zahlen für PPV23 sind derzeit nicht frei zugänglich); modifiziert nach [RKI 2015]. 6

7 Situation in Deutschland Die STIKO empfiehlt als Standard-Impfung für alle Erwachsenen ab 60 Jahren eine einmalige Impfung mit dem 23-valenten Polysaccharid-Impfstoff PPV23 [RKI 2016]. Eine Pneumokokken-Schutzimpfung ist zudem altersunabhängig indiziert bei Menschen mit bestimmten Risikofaktoren für eine Pneumokokken-Erkrankung. Dazu zählen Personen mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge von angeborenen oder erworbenen Immundefekten bzw. Immunsuppression (z. B. HIV-Infektionen) und Personen mit anatomischen und Fremdkörper-assoziierten Risiken für Pneumokokken-Meningitis (z. B. Cochlea-Implantat). Hier empfiehlt die STIKO die sequenzielle Impfung mit dem 13-valenten Konjugat-Impfstoff (PCV13) gefolgt von einer Impfung mit PPV23 in einem Abstand von 6 12 Monaten. Bei Vorliegen chronischer Herz- oder Lungenerkrankungen oder Stoffwechselerkrankungen (z. B. Diabetes mellitus) wird für Personen ab einem Alter von 16 Jahren die Impfung mit PPV23 empfohlen. Für jüngere Personen im Alter zwischen 2 15 Jahren wird die sequenzielle Impfung mit PCV13 und PPV23 im Abstand von 6 12 Monaten empfohlen. Wiederholungsimpfungen werden für alle Patienten mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung mit einem Mindestabstand von 6 Jahren empfohlen. Für Personen über 60 Jahre wird keine allgemeine Empfehlung für die Wiederholungsimpfung ausgesprochen. Eine Indikation ist jedoch nach 6 Jahren individuell zu prüfen. Für alle Personen, die eine sequenzielle Impfung erhalten, gilt: Die PPV23-Impfung sollte frühestens 2 Monate nach der PCV13-Impfung erfolgen. Ein Abstand von 6 12 Monaten ist jedoch immunologisch am günstigsten. Wurde in der Vergangenheit bereits eine PCV13-Impfung durchgeführt, sollte nur noch mit PPV23 geimpft werden. Wenn in der Vergangenheit mit niedriger-valenten Konjugat- Impfstoffen geimpft wurde (PCV7 oder PCV10), dann erhalten sie eine Impfung mit PCV13 gefolgt von PPV23. Ist bereits eine Impfung mit PPV23 erfolgt, so sollte im Abstand von mindestens 1 Jahr mit PCV13 geimpft werden. Insgesamt zeigt sich, dass die Empfehlung einer generellen Pneumokokken-Impfung ab dem 60. Lebensjahr noch nicht weitreichend durchgeführt wird. So sind laut einer 2013 veröffentlichten Studie nur knapp ein Drittel der Erwachsenen (31,4%) zwischen 65 und 79 Jahren geimpft. Hierbei war kein Unterschied zwischen der Impfquote von Männern und Frauen festzustellen. Die Daten für Erwachsene <65 Jahre wurden nicht erfasst [Poethko-Müller und Schmitz 2013]. Um Lücken bei der Pneumokokken-Impfung zu schließen, bietet es sich in der Praxis an, die Impfung zeitgleich mit der Influenza-Impfung zu verabreichen. So kann PPV23 zeitgleich mit Grippe-Impfstoffen verabreicht werden, sofern die Impfstoffe in unterschiedlichen Spritzen, mit unterschiedlichen Kanülen und an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht werden [Rote Liste 2015]. PCV13 kann ebenfalls zeitgleich mit dem saisonalen trivalenten inaktivierten Grippeimpfstoff (TIV) verabreicht werden [Rote Liste 2015]. Fazit Aufgrund der nachlassenden Funktion des Immunsystems steigt im Alter die Inzidenz von Pneumokokken-Erkrankungen an. Sie können sowohl invasiv als auch nicht-invasiv verlaufen. Damit es nicht zu einer Erkrankung kommt, wird eine einmalige Impfung bei Personen 60 Jahre empfohlen. Zwei Impfstoffe, die in klinischen Studien ihre Wirksamkeit und Sicherheit zeigen konnten, stehen momentan für die Impfung von älteren Erwachsenen zur Verfügung. Zum heutigen Stand wird von der STIKO der Einsatz des Polysaccharid-Impfstoffs PPV23 als Standardimpfung in dieser Personengruppe empfohlen. Bei bestimmten Risikogruppen sollte je nach Alter des Patienten und Indikation entweder eine Impfung mit PPV23 oder eine sequenzielle Impfung mit dem Konjugat-Impfstoff PCV13 gefolgt von einer Impfung mit PPV23 erfolgen. Die Impfung mit PPV23 sollte dann in allen Risikogruppen mit einem Mindestabstand von 6 Jahren wiederholt werden. Verglichen mit anderen Impfungen wird die Pneumokokken-Impfung bisher noch wenig in Anspruch genommen. Eine Möglichkeit, die Impfraten und den damit verbundenen Schutz in der Gruppe der >60-Jährigen zu erhöhen, wäre, Personen, die sich z. B. gegen Influenza impfen lassen wollen, über die Möglichkeit einer Pneumokokken-Impfung und die damit verbundenen Vorteile aufzuklären. 7

8 Literatur [1] AQUA IfaQuFiGG. Bundesauswertung 2014: PNEU Ambulant erworbene Pneumonie html, abgerufen am: [2] Baxendale HE, Johnson M, Keating SM, et al. Circulating pneumococcal specific plasma and memory B cells in the elderly two years after pneumococcal conjugate versus polysaccharide vaccination. Vaccine 2010a;28(42): [3] Baxendale HE, Keating SM, Johnson M, et al. The early kinetics of circulating pneumococcal-specific memory B cells following pneumococcal conjugate and plain polysaccharide vaccines in the elderly. Vaccine 2010b;28(30): [4] Bogaert D, De Groot R und Hermans PW. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis 2004;4(3): [5] Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med 2015;372(12): [6] Butler JC, Breiman RF, Campbell JF, et al. Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy. An evaluation of current recommendations. 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10 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwortmöglichkeit an! 1. Welche Aussage zu Pneumokokken ist falsch? a) Pneumokokken sind gramnegative Diplokokken. b) Pneumokokken schützen sich mithilfe einer sie umgebenden Polysaccharidkapsel vor der Phagozytose. c) Insgesamt sind mehr als 90 verschiedene Pneumokokken-Kapsel-Serotypen bekannt. d) Die Immunantwort richtet sich typenspezifisch gegen die jeweiligen Kapselantigene. e) Die Hyaluronidase zählt zu den Virulenzfaktoren. 2. Welche Aussage zur Epidemiologie von Pneumokokken ist richtig? a) In Deutschland werden etwa 90% der invasiven Pneumokokken-Erkrankungen (IPD) bei Erwachsenen durch 10 Serotypen verursacht. b) Fluktuationen in der Serotypverteilung kommen natürlicherweise nicht vor. c) Über 50% von Erwachsenen sind Keimträger für Pneumokokken. d) Mit zunehmendem Alter erhöht sich die Inzidenz für IPD. e) Pneumokokken sind die dritthäufigsten Erreger einer ambulant erworbenen Pneumonie (CAP). 3. Welches durch Pneumokokken verursachte Krankheitsbild tritt bei Erwachsenen ab 50 Jahren vermutlich am häufigsten auf? a) Arthritis b) Endokarditis c) Otitis media d) Pneumonie e) Sepsis 4. Wie hoch liegt in Deutschland derzeit in etwa die Penicillin-Resistenzrate? a) 5% b) 10% c) 30% d) 50% e) 75% 5. Welche Aussage zu den Pneumokokken-Impfstoffen ist falsch? a) Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt für Erwachsene 60 Jahre eine Impfung mit dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23) als Standardimpfung. b) Die sequenzielle Impfung mit PCV13 gefolgt von PPV23 sollte in einem Abstand von 6 12 Monaten erfolgen, mindestens aber in einem Abstand von 2 Monaten. PPV23 deckt 23 der Pneumokokken-Serotypen ab, die für mehr als 70% der in Deutschland auftretenden IPDs verantwortlich sind. c) PPV23 kann intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. d) PCV13 deckt 13 Serotypen ab, die derzeit für mehr als 60% der in Deutschland auftretenden IPDs verantwortlich sind. 10

11 6. Welche Aussage zu den Wirkmechanismen der Pneumokokken-Impfstoffe ist richtig? a) PCV13 besteht nur aus Polysaccharid-Antigenen, wodurch hauptsächlich eine B-Zell-vermittelte Immunantwort induziert wird. b) Bei Erwachsenen konnten nach einer Impfung mit PPV23 keine B Gedächtniszellen nachgewiesen werden. c) Bei PPV23 sind die Polysaccharid-Antigene an ein hoch immunogenes Trägerprotein konjugiert. d) Eine durch PCV induzierte Gedächtnisantwort scheint bei Erwachsenen nicht boosterfähig zu sein. e) Bei 9 von 10 Studien konnte eine deutliche und anhaltende Überlegenheit der Immunantwort von PCV13 über PPV23 aufgezeigt werden. 7. Welche Aussage zur Schutzwirkung der Pneumokokken-Impfstoffe ist falsch? a) Die Ergebnisse einer epidemiologischen Studie lassen vermuten, dass der Impfschutz von PPV23 mindestens 9 Jahre nach Verabreichung der ersten Impfstoffdosis anhält. b) In einer aktuellen Cochrane-Analyse konnte für PPV23 eine gute Effektivität (über 70%) gegen IPD nachgewiesen werden. c) Weibliche Personen sind laut einer Studie möglicherweise besser durch die Impfung mit PPV23 vor Pneumokokken-CAP geschützt als männliche Personen. d) In der CAPiTA-Studie erlitten weniger mit PCV13 geimpfte Menschen eine IPD oder CAP als ungeimpfte Personen. e) Der Impfschutz von PCV13 erstreckte sich über höchstens 3 Jahre. 8. Welche Aussage zu Hyporesponsiveness und Serotypshift ist falsch? a) Unter Hyporesponsiveness wird eine abgeschwächte Impfantwort verstanden. b) Die Hyporesponsiveness wird anhand der Immunglobulin-Spiegel vor und nach der Impfung gemessen. c) Die klinische Relevanz der Hyporesponsiveness ist bisher noch unbekannt. d) Im Gegensatz zu Konjugat-Impfstoffen scheinen Polysaccharid-Impfstoffe die Verteilung von Serotypen zu beeinflussen. e) Im zeitlichen Zusammenhang mit der Einführung der allgemeinen Pneumokokken-Impfung für Kinder wird weltweit ein deutlicher Serotypshift bei den Pneumokokken-Erkrankungen beobachtet. Dadurch sinken für alle Impfstoffe die Protektionsraten, für PCV13 mehr als für PPV Welche Aussage zu Wiederholungsimpfungen ist richtig? a) Wiederholungsimpfungen werden für alle Patienten ab 70 Jahren empfohlen. b) Wiederholungsimpfungen werden bei allen Risikogruppen empfohlen. c) Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wird von einer Wiederholungsimpfung abgeraten. d) Bei Patienten mit Diabetes sollte keine Wiederholungsimpfung erfolgen. e) Als Abstand zwischen den Impfungen werden für Erwachsene mit Asplenie 3 Jahre empfohlen. 10. Wie hoch liegt in Deutschland in etwa die Impfquote für Erwachsene zwischen 65 und 79 Jahren (Stand 2013)? a) Ca. 20% b) Ca. 30% c) Ca. 50% d) Ca. 70% e) Ca. 85% 11

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13 Notizen 13

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15 Auswertung der Lernerfolgskontrolle VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifi kates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel Frau Herr Titel, Vorname, Name Straße, Hausnummer EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben PLZ, Ort Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt Klinik angestellt sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet Lernerfolgskontrolle a b c d e Arzt-Stempel Evaluation (freiwillig): Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr; 6 = gar nicht) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung A haben sich erfüllt. Während des Durcharbeitens habe ich fachlich B gelernt. Der Text hat Relevanz für meine praktische C Tätigkeit. Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität D des Textes sind sehr gut. Der Aufwand für die Bearbeitung (zeitlich und E organisatorisch) hat sich gelohnt. In der Fortbildung wurde die Firmen- und F Produktneutralität gewahrt. Diese Form der Fortbildung möchte ich auch G zukünftig erhalten. Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu. Ort / Datum Unterschrift Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de

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