HÄMATOPOESE WIRKENDE PHARMAKA. Zsófia Hajna Hämatopoese, Differenzierung der korpuskulären Blutbestandteile

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1 AUF HÄMATOPOESE WIRKENDE PHARMAKA DIE Zsófia Hajna 2012 Hämatopoese, Differenzierung der korpuskulären Blutbestandteile 1

2 I. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren rekombinierte Glikoproteine Indikationen: Knochenmarkdepression (Toxine, Radiotherapie) Knochenmarktransplantation aplastische Anämie Leukämie RA AIDS chronische Niereninsuffizienz Frühgeborene Leukopenie Thrombozytopenie I. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 1. Erythrozyten Erythropoetin: i.v., i.p., s.c. Epoetin-α (Eprex) Epoetin-β; Darbepoetin-α (Aranesp) wird normalerweise von den Nieren und von Makrophagen produziert Nebenwirkungen: grippenähnliche Symptome Knochen- und Muskelschmerzen Hypertonie Kopfschmerz Enzephalopatie Eisenmangel erhöhte Blutviskosität 2

3 I. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 2. Leukozyten CSF- Zytokine (produziert bei Monozyten, Fibroblasten und Endothelzellen) - G-CSF (i.v., s.c. Inj.; Filgrastim (Neupogen), Lenograstim, Pegfilgrastim) - wird bei allen Formen von Neutropenie eingesetzt, u.a. AIDS und Chemotherapie GM-CSF (Sargramostim, Molgramostim)- produziert bei der Progenitorzellen der Neutrophilen-, Eosinophilen- Monozyten-, Erythrozyten- und Megakaryozyten-Linie Nebenwirkungen: Fieber, Ausschläge, Knochenschmerz, Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden I. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 3. Thrombozyten Thrombopoetin (TPO): wird normalerweise in der Leber, (in den Nieren, und im Knochenmark) gebildet rekombiniertes Thrombopoetin: unter klinische Untersuchung Romiplostim: Fusionsprotein (TPO-Rezeptor-stimulierende Peptidfragmente + humans IgG), i.v. appliziert Eltrombopag: Agonist am Thrombopoetin-Rezeptoren, bindet aber an einer anderen Stelle, als TPO (p.o.) Oprelvekin: rekombiniertes IL-11 klinische Indikation: Zustand nach einer Chemotherapie (wird in den USA verwendet) 3

4 1. Eisen wichtig in der Synthese des Hämoglobins, Myoglobins, der Zytochrome und anderer Enzyme Eisenstoffwechsel: in der Nahrung: Ferri (3-wertige Form: Fe 3+ ) Resorption im Magen-Darm-Trakt (Jejunum, proximales Ileum: Ferro (2-wertige Form: Fe 2+ ) wird mit aktivem Transport aufgenommen Barrier-Funktion des Darm-Epithels Mechanismus der Eisenresorption 4

5 Eisenstoffwechsel: Speicherform: wasserlösliche Ferritin Fe 3+ gebunden zum Apoferritin in gastrointestinalen Endothelzellen, Leber, Milz, Knochenmark, Blutplasma wasserunlösliche Hämosiderin (aggregiertes Ferritin) Transport: Plasmatransferrin (β-globulin, 30%-ige Sättigung) Verlust: mit dem Stuhl (Desquamation der Darm- Epithelzellen) Blutungen Exkretion ist nicht wichtig eine Wiederverwendung existiert (25 mg) Eisenstoffwechsel und -wiederverwendung 5

6 Ätiologie der Eisenmangel(anämie) mangelhafte Eisenzufuhr: Vegetarier mangelhafte Eisenresorption: Zustand nach einer Magenresektion, Malabsorptionssyndrome gesteigerter Bedarf: Wachstum, Schwangerschaft, Stillzeit Eisenverlust: genitale Blutungen bei den Frauen (80%) Blutung aus dem Verdauungstrakt Blutverluste bei der Hämodialyse operative o. traumatisch bedingte Blutverluste akute bakterielle Infektion Symptome der Eisenmangelanämie: mikrozytere, hypochrome Anämie Erythrozytenzahl, Hämatokrit, Hämoglobin, MCV, MCH, MCHC Blässe der Haut (unsicher) und Schleimhäute (sicherer) Schwäche, Schwindelgefühl Belastungsdyspnoe Fehldiagnose: Herzinsuffizienz kompensatorische Tachykardie 6

7 Diagnose des Eisenmangels Hämoglobin (Erythrozytenzahl, Hämatokrit, usw.) Prälatenter Eisenmangel Latenter (funktioneller) Eisenmangel Manifester Eisenmangel N N Eisenresorption Serumeisen N Laboruntersuchung Transferrinsättigung N Ferritin Eisengehalt im Knochenmark ø ø Therapeutische Anwendung: orale Eisenpräparate: Eisen-Sulphat, Eisen-Succinat, Eisen-Glukonat, Eisen-Fumarat parenterale Eisentherapie: i.m. oder langsame i.v. Injektion im Falle einer Malabsorption, Entzündung oder Resektion: Eisen-Dextran, Eisen-Sorbitol Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe Verstopfung/Durchfall! akute Intoxikation: Erbrechen, Durchfall, gastrointestinale Blutungen, Blutdruckabfall, kardiovaskuläre Insuffizienz chronische Intoxikation: Hämosiderose wegen chronischer Hämolyse, wiederholter Transfusionen Antidot: Chelatbildner, z.b. Deferoxamin 7

8 1. Vitamin B 12 Ursachen des Mangels an Vitamin B 12 : mangelhafte Resorption: Entzündung oder Resektion des terminalen Ileums Mangel an IF (perniziöse Anämie; Zustand nach einer Magenresektion gesteigerter Bedarf: Schwangerschaft mangelhafte Zufuhr: Alkoholismus chronische Hämolyse Symptome des Mangels an Vitamin B 12 : 1.hämatologisch: Megaloblastenanämie 2.gastrointestinal: atrophisches Immungastritis + Achlorhydrie 3.neurologisch: funikuläre Spinalerkrankung, peripherische Neuropathie 1. Vitamin B 12 essentiell für die Myelinscheidensynthese Nukleinsäurestoffwechsel und therapeutisch verwendet Hydroxycobalamin als Cyanocobalamin oder aktive Form: Methylcobalamin, Desoxyadenosyl-cobalamin notwendig zur Methyl-THF Formyl-THF Umwandlung notwendig zur Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA Umwandlung wird von den verschiedenen Bakterien produziert ist vor allem im Fleisch, Leber, Milch, Ei (Tagesbedarf: 2-3 µg) beinhaltet gespeichert: in der Leber Therapeutische Anwendung: i.m. Vitamin B 12 -Injektion auch in Kombinationstherapie mit oraler Folsäure 8

9 Vitamin B 12 Folsäure Nukleinsäurestoffwechsel - Synthese der Thymidylat 9

10 2. Folsäure Chemische Struktur: Pteroylglutaminsäure (Pteridinrest+p-Aminobenzoesäure+Glutaminsäure) normale Zufuhr: Leber, Gemüse (2-400 µg/tag) Ursachen des Folsäuremangels: erhöhter Bedarf: Hämolyse, Schwangerschaft, Frühgeborene Mangelernährung: Alkoholiker Behandlung mit Folsäureantagonisten (Methotrexat, Trimethoprim) Symptome des Folsäuremangels: hyperchrome makrozytere Anämie keine degenerative Veränderungen des Nervensystems (DD!) 2. Folsäure wichtig als Kofaktor der Nukleinsäuresynthese (Synthese der Thymidylat) wird bei Dihidrofolat-Reduktase umgewandelt Folinsäure: synthetische Tetrahidrofolat Therapeutische Anwendung: orale Therapie Anfangsdosis: 5-20 mg Tagesdosis: 2-10 mg 10

11 3. Andere Vitamine Piridoxin (Vitamin B 6 ; mg täglich p.o.): sideroblastische Anämie Riboflavin (Vitamin B 2 ): pure red cell aplasia Vitamin C: verbessert die Eisenresorption 11