Antimikrobielle Therapie von ungeklärtem Fieber bei Neutropenie

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1 Antimikrobielle Therapie von ungeklärtem Fieber bei Neutropenie Standardempfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie (AGIHO) der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Arbeitsgruppe Interventionstherapie bei unerklärtem Fieber und der Arbeitsgemeinschaft Supportivtherapie (AK- SUPPO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG); 2. aktualisierte Fassung Januar H. Link 1, K. Blumenstengel 2, A. Böhme 3, O. Cornely 4, O. Kellner 5, W.V.Kern 6, R. Mahlberg 7, G. Maschmeyer 8, M.R Nowrousian 9, H. Ostermann 10, M. Ruhnke 11, O.Sezer 11, X. Schiel 10, M. Wilhelm 12, H. W. Auner 13 1 Medizinische Klinik I (Chefarzt: Prof. Dr. H. Link), Westpfalz-Klinikum, Kaiserslautern 2 Klinik für Innere Medizin II (Direktor: Prof. Dr. K. Höffken), Friedrich-Schiller-Universität, Jena 3 Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. D. Hoelzer), Universitätsklinikum, Frankfurt am Main 4 Klinik I für Innere Medizin (Direktor: Prof. Dr. V. Diehl), Universität zu Köln 5 Klinik für Innere Medizin IV (Direktor: Prof. Dr. H. Schmoll), Onkologie-Hämatologie, Martin-Luther-Universität, Halle 6 Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. Hartmut Döhner), Ulm 7 Innere Medizin I, Mutterhaus der Borromäerinnen (Direktor: Prof. Dr. M. Clemens), Trier 8 Medizinische Klinik, Robert-Rössle-Klinik, (Direktor Prof. Dr. med. B. Dörken), Universitätsklinikum Charité, Humboldt Universität, Campus Berlin Buch, Berlin 9 Innere Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. S. Seeber), Universitäts-Klinikum, Essen 10 Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. W. Hiddemann), Klinikum Großhadern, Ludwig- Maximilians-Universität, München 11 Medizinische Klinik II, Universitätsklinik Charité, (Direktor: Prof. Dr. K Possinger) Berlin 12 Medizinische Universitäts-Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. K. Wilms), Würzburg 13 Klinische Abteilung für Hämatologie (Leiter: Prof. Dr. W. Linkesch), Karl-Franzens-Universität, Graz Zusammenfassung Die zytostatische Chemotherapie maligner Erkrankungen verursacht oft eine Neutropenie und erhöht dadurch das Infektionsrisiko, insbesondere wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 500/µl liegt. Oft ist Fieber das erste und bei den meisten Patienten das einzige Zeichen einer Infektion. Unerklärtes Fieber ist wie folgt definiert: Fieber >=38,3ºC oder >=38,0ºC für mindestens eine Stunde oder zweimal innerhalb von 12h bei Neutrophilen <500/µl bzw. <1000/µl mit zu erwartendem Abfall unter 500/µl. Nach der Dauer der Neutropenie können verschiedene Risikogruppen eingeteilt werden: Niedrigrisiko <= 5 Tage, Standardrisiko 6-9 Tage, Hochrisiko >=10 Tage. Es muss unverzüglich eine empirische Pseudomonas- und Streptokokken-wirksame Mono- oder Duotherapie durchgeführt werden. Bei Niedrigrisikopatienten kann eine orale Therapie mit Cipro-,

2 Levo- oder Ofloxacin kombiniert mit Amoxicillin-Clavulansäure erfolgen. Bei Standard- und Hochrisiko können in der Monotherapie Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin mit Tazobactam oder ein Carbapenem verwendet werden. In der Duotherapie wird ein einmal dosiertes Aminoglykosid mit einem Acylaminopenicillin oder einem Cephalosporin der dritten oder vierten Generation kombiniert. Glykopeptide sollten empirisch nur dann zusätzlich verwendet werden, wenn eine schwere Mukositis oder der Verdacht auf eine Katheter-assoziierte Infektion vorliegt. Bei persistierenden Fieber unter einer antibiotischen Primärtherapie sollte nach 72-96h eine Modifikation erfolgen (Ausnahme: z.b.: koagulasenegative Staphylokkokeninfektionen, da diese Infektionen langsamer ansprechen) Bei Standardrisikopatienten wird nach Monotherapie (Penicillin oder Cephalopsporin) ein Aminoglykosid ergänzt, nach der Monotherapie mit Carbapenem ist ein Chinolon mit einem Glykopeptid denkbar. Bei Hochrisikopatienten erfolgen die Modifikationen wie bei Standardrisiko, zusätzlich ist eine systemische antimykotische Therapie erforderlich. Diese kann unerklärtem Fieber zunächst aus Fluconazol bestehen und wird bei Therapieversagen auf Amphotericin B umgestellt. Nach Entfieberung unter 38ºC wird bei <1000 Neutrophilen/µl noch 7 Tage weiterbehandelt, bei >1000 Neutrophilen/µl noch für 2 Tage. Einleitung Die zytostatische Chemotherapie bösartiger Erkrankungen kann zur Neutropenie führen. Dadurch steigt das Risiko von Infektionen, die zu den häufigsten Komplikationen der zytostatischen Chemotherapie zählen. Die erhöhte Infektanfälligkeit gegenüber pathogenen Keimen und opportunistischen Krankheitserregern ist unterschiedlich stark ausgeprägt, abhängig von zusätzlich betroffenen Abwehrsystemen des Körpers. Zu beachten ist allerdings auch eine Schädigung der Haut und Schleimhäute des Oropharynx und des Gastrointestinaltraktes. Zur erhöhten Infektanfälligkeit tragen jedoch noch weitere Faktoren bei. Zu den wichtigsten gehören Schädigungen der Haut sowie der Schleimhäute des Oropharynx und Gastrointestinaltrakts, die durch toxische Effekte der Chemo- oder Strahlentherapie, aber auch durch die Neutropenie selbst entstehen. Fieber ist bei neutropenischen Patienten oft das einzige Zeichen einer Infektion. Fünfzig Prozent der neutropenischen Patienten mit Fieber haben initial eine dokumentierte Infektion, während bei den anderen Patienten keine Infektion lokalisierbar ist. Auch wenn es nicht gelingt, den Infektionsort zu lokalisieren, muß unverzüglich eine antibiotische Therapie eingeleitet werden, um die Entwicklung einer lebensbedrohlichen Infektion zu vermeiden. Die Therapie ist daher in den meisten Fällen empirisch und stützt sich auf Ergebnisse von Therapiestudien und die Erfahrungen bei Infektionen mit dokumentierten Erregern. Prognostische Parameter für den Infektverlauf sind vor allem die Dauer der Neutropenie (Surrogat-Parameter) sowie zusätzliche Faktoren wie z.b. Schleimhautschäden, Begleitkrankheiten oder Antikörpermangel.

3 Definitionen Neutropenie Neutrophile Granulozyten <500/µl, (neutrophile Granulozyten: Segment- und Stabkernige) oder <1000/µl mit zu erwartendem Abfall unter 500/µl innerhalb der nächsten zwei Tage Fieber Oral gemessene Temperatur ohne Hinweis auf nicht-infektiöse Ursachen - einmalig >=38,3 C oder - zweimalig >=38,0 C für mindestens eine Stunde anhaltend oder zweimal innerhalb von 12h. Cave: Im Zusammenhang mit Bluttransfusionen muß in bis zu 5% der Patienten mit einer Infektion gerechnet werden. Risikogruppen Risikozuordnung für den Verlauf der Infektion nach der zu erwartenden Gesamtdauer der Neutropenie Niedrigrisiko Neutropeniedauer <=5 Tage ohne einen der in Tabelle 1 aufgeführten Parameter für eine höhere Risikogruppe Standardrisiko Neutropeniedauer 6-9 Tage Hochrisiko Neutropeniedauer >=10 Tage Niedrigrisiko, Beschreibung Seit etwa 10 Jahren haben sich verschiedene Arbeitsgruppen bemüht, weitere, risikoadaptierte Konzepte in die empirischen Therapieentscheidungen einzuarbeiten. Im Bereich der sogenannten Niedrigrisikogruppe handelt es sich dabei um zwei Konzepte: Ambulante Betreuung und Therapie mit oralen Antibiotika. Die bisherigen Definitionen sind nicht befriedigend, können jedoch zur Orientierung dienen. Neben allgemeinen Kriterien beinhalten die bisher verwendeten Definitionen von Niedrigrisiko Kriterien für orale Therapie bzw. ambulante Therapie (Tabelle 1). Bei nicht ausgewähltem Krankengut können etwa 30-40% aller febrilen neutropenischen Episoden als Niedrigrisiko eingruppiert werden. Die Risikozuordnung kann im Verlauf der Infektion verändert werden. Ein Patient, der initial den Kriterien für Niedrigrisiko nicht genügt, könnte sich h nach Behandlungsbeginn soweit stabilisiert haben, daß eine ambulante, orale Weiterbehandlung vertretbar erscheint. Patienten mit hämatologischen Neoplasien werden von einigen Untersuchern grundsätzlich nicht der Niedrigrisikogruppe zugeordnet.

4 Die MASCC The Multinational Association for Supportive Care in Cancer (entwickelte einen Risiko-Index an unausgewählten, konsekutiven Patienten mit febriler Neutropenie, nach dem Niedrigrisikopatienten so definiert wurden, dass sie unter antibiotischer Therapie entfieberten, ohne eine der folgenden Komplikationen zu entwickeln: - Blutdruckabfall: systolisch unter 90mm Hg oder blutdruckstabilisierende Therapie - Ateminsuffizienz: pao2 unter 60mm Hg bei Raumluft oder Notwendigkeit der mechanischen Beatmung; - Verlegung auf eine Intensivstation; - disseminierte intravasale Koagulation (DIC); - Verwirrtheitszustand oder veränderter Mentalstatus; - behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz; - Transfusionen bedürftige Blutungsneigung; - behandlungsbedürftige Arrhythmie oder EKG -Veränderungen; - Diagnose- oder Therapie-bedürftige Niereninsuffizienz; - andere schwerwiegende Komplikation nach Beurteilung des Untersuchers (außer dokumentierter Infektion). Die multivariate Analyse ergab aus sehr vielen untersuchten Faktoren, die folgenden Risikofaktoren, die nach einem Punktesystem gewichtet wurden, wobei eine höhere Punktzahl für geringes Risiko stand: a) Schweregrad der aktuellen Erkrankung einschließlich des Fiebers: gering*... 5 b) keine Hypotension:... 5 c) keine chronische obstruktive Lungenerkrankung... 4 d) Solider Tumor oder keine frühere Pilzinfektion... 4 e) Keine Dehydratation... 3 f) Wenige Symptome aktuelle Erkrankung*... 3 g) Ambulanter Patient... 3 h) Alter unter 60 Jahre... 2 *Punkte bezogen auf den Erkrankungsgrad (a und f) konnten nicht kumuliert werden Die Patienten mit 21 und mehr Punkten in diesem MASCC- Index konnten gut der Niedrigrisikogruppe zugeordnet werden. Der positive prädiktive Wert betrug 91%, die Spezifität 68% und die Sensitivität 71%. Die oft verwendete verbleibende Dauer der Neutropenie als Risikofaktor konnte in dem vorliegenden Modell aufgrund schlechter Korrelation zur tatsächlichen Neutropeniedauer nicht verwendet werden. Allgemeine Aspekte zur Risikozuordnung siehe Tabelle 1 Erregerspektrum bei Diagnosestellung Bei etwa einem Drittel der Patienten gelingt ein Erregernachweis im Rahmen der initialen Infektion. Bei weiteren etwa 20-30% der Fälle kann ein Keimnachweis zu einem späteren Zeitpunkt geführt werden. Die in Tab. 1 aufgeführten Spezies repräsentieren über 90% der nachgewiesenen Erreger, wobei initial Pilzinfektionen bei Lungeninfiltraten eine größere Rolle spielen können. Werden nach

5 mehr als 5 Tagen Erreger nachgewiesen, dann sind Pilze in etwa 30-40% der mikrobiologisch dokumentierten Infektionen nachzuweisen. Infektionen Die Infektionen in der febrilen Neutropenie lassen sich nach den Empfehlungen der Konsensuskonferenz der International Immunocompromised Host Society und der Infectious Diseases Society of America wie folgt einteilen: Unerklärtes Fieber: Als unerklärtes Fieber oder Fieber unbekannter Genese (»fever of unknown origin«, FUO) wird neu aufgetretenes Fieber ohne richtungweisende klinische oder mikrobiologische Infektionsbefunde gewertet: Fieber einmalig (oral), ohne erkennbare Ursache, von >=38,3ºC oder >=38,0ºC für mindestens eine Stunde anhaltend oder zweimal innerhalb von 12h. Klinisch gesicherte Infektion: Als klinisch gesicherte Infektion (»clinically documented/defined infection«, CDI) gilt Fieber in Verbindung mit einem diagnostisch eindeutigen lokalisierten Befund, beispielsweise einer Pneumonie oder einer Haut-Bindegewebe-Infektion, dessen mikrobiologische Pathogenese jedoch nicht bewiesen werden kann oder der einer Untersuchung nicht zugänglich ist. Mikrobiologisch gesicherte Infektion mit oder ohne Bakteriämie: Eine mikrobiologisch gesicherte Infektion (»microbiologically documented/defined infection«, MDI) liegt vor, wenn neben einem lokalisierbaren Infektionsbefund ein zeitlich und mikrobiologisch plausibler Erregernachweis gelingt oder wenn Infektionserreger in der Blutkultur auch ohne lokalisierten Infektionsherd nachweisbar sind. Für koagulasenegative Staphylokokken und Corynebacterium Species ist ein mindestens zweimaliger Nachweis aus separat entnommenen Blutkulturen erforderlich, während ein einmaliger Nachweis als Kontamination gewertet wird. Bei Lungeninfiltraten wird der Nachweis in der Blutkultur oder der bronchoalveolären Lavage als zuverlässig angesehen, während Rachenabstriche, Sputum, Speichel oder Mundspülflüssigkeit nur im Falle des Nachweises obligat pathogener Erreger im unmittelbaren zeitlichen Zusammenhang mit dem Auftreten von Lungeninfiltraten verwertbar sind. Bei abdominellen Infektionssymptomen wird der Nachweis von Clostridium difficile mit gleichzeitigem Toxinnachweis aus der Stuhlprobe als Erregersicherung akzeptiert, während andere potentiell pathogene Erreger in mindestens zwei konsekutiven Stuhlproben nachweisbar sein müssen. Bei katheterassoziierten Infektionen ist die positive Blutkultur in Verbindung mit dem Nachweis des gleichen Infektionserregers aus dem entfernten Kathetermaterial oder mit einem Abstrich von einer entzündeten Einstichstelle erforderlich. Bei Harnwegsinfektionen wird ein pathologisches Isolat in signifikanter Keimzahl gefordert, bei Wundinfektionen der Keimnachweis aus Abstrich- oder Punktionsmaterial.

6 Diagnostik obligat: Klinische Diagnostik bei initialer Manifestation einer Infektion: Vor Beginn der antimikrobiellen Therapie sorgfältige klinische Untersuchung: - Haut- und Schleimhautveränderungen; - Eintrittstellen zentraler oder peripherer Venenzugänge, Punktionsstellen; - obere und tiefe Atemwege; - Urogenitalsystem; - Abdomen und Perianalregion; Die o.g. Untersuchungen sind bei anhaltendem Fieber täglich zu wiederholen. - Messen von Blutdruck, Puls- und Atemfrequenz; - Röntgenaufnahme der Thoraxorgane in zwei Ebenen; - bei entsprechender Symptomatik: weitere gezielte Aufnahmen, beispielsweise - der Nasennebenhöhlen mit Computertomogramm oder - Magnetresonanztomogramm. Mikrobiologische Initialdiagnostik: Mindestens zwei separate Paare venöser Blutkulturen aus peripherem Blut für die kulturelle Untersuchung (aerob/anaerob) sofort nach Fieberanstieg, d.h. unmittelbar vor Beginn der antibiotischen Therapie, bei liegendem Venenkatheter zwei weitere Blutproben aus dem Katheter. Fakultativ: Mikrobiologische Diagnostik (nur bei entsprechender Infektionssymptomatik): - Urinkultur; - Stuhlkultur einschließlich Nachweis von Clostridium-difficile-Enterotoxin bei - Durchfällen oder Verdacht auf Enteritis oder Colitis; - Wundabstrich (Nasopharynx, Analregion); - Liquorkultur (Bakterien, Pilze); - Punktionsmaterial. Bei Nachweis von Mikroorganismen in der Blut-, Urin- oder Liquorkultur sollte auch bei klinischem Behandlungserfolg das gleiche Untersuchungsmaterial nochmals entnommen werden, um eine Kontrollkultur zur Sicherung der mikrobiologischen Wirksamkeit anzulegen. Obligat sind Empfindlichkeitstestung gegen die eingesetzten Medikamente bei allen Kulturen potentiell relevanter Erreger.

7 Klinisch-chemische Diagnostik Minimal erforderliche Diagnostik vor und während der Therapie mindestens zweimal wöchentlich. Leukozyten und Differentialblutbild, Hämoglobinspiegel, Thrombozytenzahl, SGOT, SGPT, LDH, alkalische Phosphatase, Gamma-GT, Bilirubin, Harnsäure, Kreatinin, Natrium, Kalium, Quick, partielle Thromboplastinzeit, C-reaktives Protein (CRP); bei Hinweisen auf Sepsis regelmäßige Lactatbestimmung. Bei Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, wird mindestens zweimal pro Woche die Bestimmung der Plasma-Talspiegel unmittelbar vor erneuter Gabe des Aminoglykosides empfohlen (ggf. auch häufiger). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere unter gleichzeitiger Behandlung mit anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen, sind die Intervalle zur Bestimmung der Plasmaspiegel entsprechend kürzer zu wählen, oder Aminoglykoside zu vermeiden. Bei Therapiebeginn ist es wegen der Dosierungen und potentiellen Nephrotoxizität sinnvoll, die endogene Kreatininclearance zu bestimmen, falls noch nicht vorher geschehen Diagnostik bei fehlendem Ansprechen auf die Therapie nach Stunden - Wiederholen der oben beschriebenen diagnostischen Maßnahmen; bei weiterhin negativem Röntgenbefund der Lungen: - hochauflösende Computertomographie der Lungen (siehe auch Diagnostik im Beitrag»Lungeninfiltrate«); - Sonographie der Abdominalorgane. Indikation zur antimikrobiellen Therapie Die Indikation zur sofortigen antimikrobiellen Therapie besteht bei a) Fieber und Neutropenie <500/µl oder <1000/µl mit zu erwartendem Abfall unter 500/µl. - Art des Fiebers: Einmalig (oral), ohne erkennbare Ursache, von >=38,3ºC oder >=38,0ºC für mindestens eine Stunde anhaltend oder zweimal innerhalb von 12h. Ausnahme: Fieber das sicher durch andere nicht infektiöse Ursachen bedingt ist. Auch bei Fieberreaktionen im Zusammenhang mit Bluttransfusionen muss in bis zu 5% der Patienten mit einer Infektion gerechnet werden. oder zusätzlich (siehe separate Protokolle) - mikrobiologisch dokumentierter Infektion oder zusätzlich - klinisch oder radiologisch dokumentierter Infektion oder b) Zeichen der Infektion in der Neutropenie ohne Fieber - Symptome oder Befunde einer Infektion oder - klinische Diagnose der Sepsis

8 Therapie bei unerklärtem Fieber Therapiebeginn Die Therapie ist empirisch, ein klinischer oder mikrobiologischer Infektionsnachweis kann nicht abgewartet werden. Entsprechend ist die Therapie sofort nach Abnahme der erforderlichen Blutkulturen zu beginnen, vor jeder weiteren Diagnostik! Es empfiehlt sich, für Patienten mit Neutropenie eine Bedarfsanordnung für den Fall von Fieber festzulegen, um im Tag- und Nachtdienst und auch am Wochenende eine adäquate Versorgung gewährleisten zu können. Therapiekonzepte Prinzipiell können Kombinations- und Monotherapiekonzepte verwendet werden. Es sollen gut untersuchte Substanzen oder Kombinationen mit Wirksamkeit gegen Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Staphylokokken eingesetzt werden. Voraussetzung für die Verwendung einer Monotherapie ist ein Team, das langjährige Erfahrung im Umgang mit neutropenischen Patienten hat. Die Patienten müssen regelmäßig und engmaschig untersucht werden, um Therapieversagen, Zweitinfektionen, Nebenwirkungen und resistente Erreger diagnostizieren zu können. Die Erregerresistenzen im lokalen Krankenhaus, insbesondere bei vergleichbaren neutropenischen Patienten muß bei der Antibiotika-Auswahl berücksichtigt werden. Seit einigen Jahren werden 60-70% der dokumentierten Infektionen durch grampositive Erreger hervorgerufen. Sie sind durch koagulase-negative Staphylokokken oder Corynebakterium jeikeum bedingt, deren klinischer Verlauf im Gegensatz zu Infektionen durch gramnegative Erreger günstig ist, auch wenn die initiale Therapie auch wenn die empirische Therapie diese Erreger nicht umfassen sollte. Staphylokokkus aureus, Viridans-Streptokokken und Pneumokokken hingegen können rasch progrediente Infektionen hervorrufen, die ohne adäquate Therapie deletär verlaufen können. Problematisch ist die großzügige Verwendung von Vancomycin, weil die Selektion Vancomycin - resistenter Enterokokken droht. Von einer initialen Vancomycin oder Teicoplanin-Therapie wird daher abgeraten. Entscheidung über die Risikozuordnung (s.o.) a) Niedrigrisiko b) Standardrisiko c) Hochrisiko Therapie bei Niedrigrisiko Patienten mit Niedrigrisiko (siehe Tab. 1) und Eignung für eine orale antibiotische Therapie wird die Kombination Ciprofloxacin plus Amoxicillin-Clavulansäure empfohlen. Diese Kombination eignet sich auch für eine Sequenztherapie (eventuell auch erst nach initialer intravenöser Anbehandlung und Stabilisierung). Weniger gut untersucht ist eine Monotheraapie mit Ciprofloxacin oder Ofloxacin bzw. Levofloxacin. Bei Penicillinallergie kann Amoxicillin- Clavulansäure durch Clindamycin oder (wenig Erfahrung) durch Cefalexin oder Cefuroxim-Axetil ersetzt werden. Bei Patienten mit ungenügender Compliance oder Kontraindikationen für eine orale Therapie sollen die für Standard- und Hochrisikopatienten empfohlenen parenteralen Medikamente eingesetzt werden.

9 Therapie bei Standardrisiko und Hochrisiko Cave: Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginoas und Streptokokken Monotherapie Ceftazidim, Cefepim, Carbapeneme: Imipenem/Cilastatin oder Meropenem, Piperacillin mit Tazobactam. Dosierungen siehe Tabelle 6. Duotherapie Folgende Substanzen können mit einem Aminoglykosid kombiniert werden: Ceftazidim, Cefepim, Cefotaxim, Ceftriaxon, Piperacillin mit und ohne Tazobactam oder Azlocillin. Die aufgeführten Cephalosporine können mit einem der Penicilline kombiniert werden (»Doppel-ß-Lactam- Therapie«), falls keine Aminoglykoside verwendet werden können. Dosierungen siehe Tabelle 6. Therapiemodifikationen Patienten mit systemischer oder tiefer Pilzinfektion in der Anamnese Initial zusätzlich das Antimykotikum Amphotericin B zur antibakteriellen Mono- oder Duotherapie (cave Aminoglykoside). Dosierungen siehe Tabelle 6. Modifikation nach Stunden bei fehlendem Ansprechen Folgende Gründe können persistierendes Fieber erklären: - eine nicht-bakterielle Infektion - eine bakterielle Infektion mit Resistenz gegenüber den verwendeten Antibiotika - eine neu aufgetretene Zweitinfektion - unzureichende Serum- und Gewebespiegel der Antibiotika, - Medikamentenfieber oder Infektion an nicht vaskularisierten Stellen (Katheter,»Abszesse«). - Infektionen mit vergrünenden Streptokokken Modifikation entsprechend der Primärtherapie Indikation: Die Therapie sollte modifiziert werden, wenn nach Stunden antibiotischer Therapie Fieber >38,3ºC besteht und eine länger anhaltende Neutropeniedauer zu erwarten ist. Bei klinischer Verschlechterung kann die Therapie auch früher modifiziert werden. Die Art der Modifikation richtet sich nach der Gesamtdauer der Neutropenie und ggf. zusätzlichen Faktoren wie dem Ausmaß der Schleimhautschädigung und einer eventuell vorausgegangenen systemischen Pilzinfektion. Die Datenlage für die Modifikation ist wesentlich schmäler als für die Primärtherapie und überwiegend auf die Ergebnisse der Studien der Paul- Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie gestützt (PEG-Studien I und II).

10 Modifikation bei Neutropeniedauer 6-9 Tage (Standardrisiko) Mögliche Modifikationen a) Nach Monotherapie: zusätzlich Aminoglykosid b) Nach Duotherapie zum Beispiel Carbapeneme: Imipenem/Cilastatin oder Meropenem c) Nach Carbapenem (Chinolon: Ciprofloxacin oder Ofloxacin oder Levofloxacin plus Glykopeptid: Teicoplanin oder Vancomycin ; Hinweis: Diese Modifikation ist nicht Standard, es laufen Studien dazu, die bisher nicht publiziert sind (PEG III). Nach Entfieberung und wenn keine dokumentierte Infektion vorliegt, ist die orale Weiterführung der Chinolon-Therapie möglich mit Ciprofloxacin per os oder Ofloxacin bzw. Levofloxacin. Auch eine orale Therapie mit Cefixim oder die Kombination von Clindamycin mit Ciprofloxacin ist möglich. Zweite Modifikation Wenn 72h-96h nach der ersten Modifikation Fieber >38,3ºC persistiert und eine längere weitere Neutropeniedauer zu erwarten ist, sollte eine systemische antimykotische Therapie erwogen werden. Bei klinischer Verschlechterung kann die Therapie auch früher modifiziert werden. Es ist auch weiteres Warten gerechtfertigt, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, der noch erwartenden Panzytopenie und der Erfahrung des Behandlungsteams. Die Therapie kann bei Fehlen anderer klinischer Infektionszeichen aus Fluconazol bestehen, allerdings ist Amphotericin B intravenös mit breiterem Wirkspektrum die Standardtherapie. Modifikation bei Neutropeniedauer >10 Tage (Hochrisiko) Modifikation nach Stunden Therapie ohne Ansprechen, bei klinischer Verschlechterung kann die Therapie auch früher verändert werden. Die Sekundärtherapie sollte im gramnegativen Keimspektrum ggf. noch vorhandene Lücken schließen. Ein Glykopeptid-Antibiotikum (Teicoplanin oder Vancomycin) sollte empirisch nur dann zusätzlich verwendet werden, wenn eine schwere Mukositis oder der Verdacht auf eine katheterassoziierte Infektion besteht. Bei Patienten mit möglicherweise lang anhaltender restlicher Neutropenie sollte zusätzlich ein parenterales Antimykotikum eingesetzt werden.. Amphotericin-B scheint dabei höhere Ansprechraten als Fluconazol zu erzielen, andererseits kann nach erneuter Umstellung von Fluconazol auf AmphotericinB durchaus die gleiche Gesamtansprechrate erreicht werden. Mögliche Modifikationen a) antibakterielle Therapie: 1. Carbapenem: Imipenem/Cilastatin oder Meropenem. 2. Bei einer initialen Monotherapie ist die optimale Sequenztherapie nicht ausreichend untersucht. Die Erfahrungen der Sequenztherapie stammen überwiegend aus der Studie der Paul-Ehrlich- Gesellschaft für Chemotherapie, bei der in zwei Therapiestudien (I und II) immer von einer initialen Duotherapie ausgegangen wurde.

11 Nach initialer Carbapenemtherapie wird die Sequenztherapie mit Chinolonen (Ciprofloxacin, Levofloxacin oder Ofloxacin) und Vancomycin oder Teicoplanin und Fluconazol oder AmphotericinB untersucht (Studie III der Paul-Ehrlich-Gesellschaft -PEG). b) zusätzliche antimykotische Therapie Fluconazol oder Amphotericin B (entsprechend den lokalen Risikobedingungen); falls auf Fluconazol nach 72 Stunden kein Ansprechen erfolgt, dann sollte stattdessen Amphotericin B verwendet werden. Beurteilung des Therapieergebnisses und Dauer der Therapiefortführung Das Behandlungsergebnis wird a) jeweils innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der antimikrobiellen Therapie (initiales Ansprechen), b) zum Zeitpunkt der Beendigung der antimikrobiellen Therapie (definitives Ansprechen) und c) nach Ablauf einer adäquaten Nachbeobachtungszeit (in der Regel 7 Tage) beurteilt. Den Bewertungskriterien sollten die Empfehlungen der Konsensuskonferenz der International Immunocompromised Host Society und der Infectious Diseases Society of America zugrunde gelegt werden. Therapiefortführung bei erfolgreicher Behandlung und Nachbeobachtung Werden bei der Erfolgsbeurteilung nach 72 Stunden der antimikrobiellen Therapie die aufgeführten Kriterien für eine erfolgreiche Behandlung erfüllt, wird das laufende Therapieregime bis zum Erreichen einer Fieberfreiheit von insgesamt 7 konsekutiven Tagen fortgeführt, sofern die Zahl der neutrophilen Granulozyten weiterhin <1,0 109/l bleibt. Tritt jedoch ein Wiederanstieg der neutrophilen Granulozyten >1,0 109/l ein, genügen 2 weitere fieberfreie Tage nach Eintritt der Entfieberung. Eine Therapiedauer unter 7 Tagen sollte nicht erfolgen. Nach Beendigung der antimikrobiellen Therapie ist eine Nachbeobachtung von 7 Tagen erforderlich, um ein Infektionsrezidiv oder eine Sekundärinfektion erfassen zu können. Manche Infektionsmanifestationen werden erst nach oder bei Neutrophilenanstieg nachweisbar, daher sind diese Nachkontrollen auch bei Patienten mit ausreichender Neutrophilenzahl und klinischer Erholung erforderlich und können auch ambulant erfolgen. Begleittherapien Die zusätzliche empirische Gabe von Immunglobulinpräparaten ist bei neutropenischen Patienten mit unerklärtem Fieber oder gesicherten Infektionen nicht indiziert. Sie ist zu begrenzen auf Patienten mit einem nachgewiesenen Immunglobulinmangel, welcher durch gezielte Substitution effektiv behandelbar ist. Die additive Gabe rekombinanter hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (G-CSF oder GM-CSF) wird nicht als Regelmaßnahme befürwortet. Im Individualfall bei lebensbedrohlichen Infektionen wie invasiven pulmonalen Pilzinfektionen oder septisch verlaufenden Infektionen kann die Zugabe dieser Wachstumsfaktoren gerechtfertigt sein. Bei

12 Patienten, die bereits vor Eintritt der Infektion prophylaktisch G-CSF oder GM-CSF zur Verkürzung der Neutropeniedauer erhalten haben, sollte die Behandlung weitergeführt werden. Literatur Allgemein Behre,G., H.Link, G.Maschmeyer, P.Meyer, U.Paaz, M.Wilhelm, W. Hiddemann: Meropenem monotherapy versus combination therapy with ceftazidime and amikacin for empirical treatment of febrile neutropenic patients. Ann. Hematol.76 (1998), Bochud,P.-Y., T.Calandra, P.Francioli: Bacteremia due to viridans streptococci: a review. Amer. J. Med.97 (1994, Cometta,A., J.D.Baumgartner, D.Lew, W.Zimmerli, D.Pittet, P.Chopart, U.Schaad, C.Herter, P.Eggimann, O.Huber, etal.: Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment off severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob. Agents Chemother.38 (1994), Cometta,A., T.Calandra, H.Gaya, S.H.Zinner, R.Debock, A.del Favero, G.Bucaneve, F.Crokaert, W.V.Kern, J.Klastersky, etal.: Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Agents Chemother.40(5) (1996), Deaney ND & Tate H. A meta-analysis of clinical studies of imipenem-cilastatin for empirically treating febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1996;37: De Pauw,B.E., S.C.Derensinski, R.Feld, E.F.Lane Allmann, J.P.Donelly: Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer. A multicenter randomized trial. The Intercontinental Antimicrobial Study Group. Ann. Intern. Med.120 (1994), Edwards, J. E., J. P. Bodey, R. E. Bowden, T. Büchner, J. E. de Pauw, S. G. Fuler, M. A. Channoum, M. Glauser, R. Herbrecht, C. A. Kauffmann, S. Kohuo, P. Martino, F. Meunier, T. Mori, M. A. Pfaller, J. H. Reu, T. R. Rogers, R. H. Rubin, J. Solomkin, C. Visoli, T. J. Walsh, M. White: International Conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin. Infect. dis. 28 (1997), Freifeld AG, Walsh T, Marshall D, Gress J et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients: a randomized comparison of ceftazidime versus imipenem. J Clin Oncol 1995;13: Hughes,W.T., D.Armstrong, G.Bodey, A.E.Brown, J.E.Edwards, R. Feld, P.Pizzo, K.V.I.Rolston, J.L.Shenep, L.S.Young: 1997 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin. Infect. Dis.25 (1997), Pizzo,P.A.: Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. New Engl. J. Med.328 (1993), Rolston KVI, Berkey P, Bodey GP, et al. A comparison of imipenem to ceftazidime with or without amikacin as empiric therapy in febrile neutropenic patients. Arch Intern Med 1992; 152: Cometta A, Zinner S, de Bock R, et al. Piperacillin/tazobactam plus amikacin versus ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:

13 EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Efficacy and toxicity of single daily doses of amikacin and ceftriaxone versus multiple daily doses of amikacin and ceftazidime for infection in patients with cancer and granulocytopenia. Ann Intern Med 1993; 119: EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317: Schrank,J.H. jr., J.W.Kelly, C.K.Mcallister: Randomized comparison of cefepime and ceftazidime for treatment of hospitalized patients with gram-negative bacteremia. Clin. Infect. Dis.20(1) (1995), Dauer/Modifikationen: Del Favero A, Menichetti F, Micozzi A, et al. Double-blind, randomized, clinical trial comparing monotherapy with piperacillin-tazobactam vs. Piperacillin-tazaobactam plus amikacin as empiric therapy for febrile neutropenic cancer patients. Proceedings of the 39 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 1999 (abstract# 1092, p. 722). Dompeling EC, Donnelly JP, Deresinski SC, Feld R, Lane-Allman EF, de Pauw BE, for the Intercontinental Antimicroboal Study Group. Early identification of neutropenic patients at risk of gram-positive bacteraemia and the impact of empirical administration of vancomycin. Eur J Cancer 32A (1996) EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and National Cancer Institute of Canada Clinical trials Group. Vancomycin added to empirical combination therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J Infect Dis 163 (1991) EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989; 86: Erjavec Z, de Vries-Hospers HG, Laseur M, Halie RM, Daenen S. A prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of empirical teicoplanin in febrile neutropenia with persistent fever after imipenem monotherapy. J Antimicrob Chemother 2000;45: Kaplan AH, Weber DJ, Davis L, Israel F, Wells RJ. Short courses of antibiotics in selected febrile neutropenic patients. Am J Med Sci 1991; 302: Link,H., G.Maschmeyer, P.Meyer, W.Hiddemann, W.Stille, M.Helmerking, D.Adam, for the study group of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy: Interventional antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients. Ann. Hematol.69 (1994), Link,H., W.Hiddemann, G.Maschmeyer, etal.: Antimicrobial therapy in neutropenic patients with unexplained fever, PEG-StudyII. [Abstract] Onkologie20 (1997), S1: 132. Mullen CA, Buchanan GR. Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: identification and management of the low-risk patient. J Clin Oncol 1990; 8: Pizzo PA, Ladisch S, Robichaud K. Treatment of gram-positive septicemia in cancer patients. Cancer 45 (1980) Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FG. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982; 72: Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA. Duration of empiric antibiotic therapy in granulocytopenic patients with cancer. Am J Med 1979; 67:

14 Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995;44:1-13 Tomiak AT, Yau JC, Huan SD, et al. Duration of intravenous antibiotics for patients with neutropenic fever. Ann Oncol 1994; 5: Viscoli C, Castagnola E, van Lint MT et al. Fluconazole versus amphotericin B as epirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic multicentre prospective and randomized clinical trial. Eur J Cancer 996;32A : Walsh T, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340: Niedrigrisiko: Anaissie EJ, Samonis G, Kalbakis K, Georgoulias V. Therapy for low-risk cancer patients with fever and neutropenia: results of a prospective, randomized trial with cost analysis. Proceedings of the 37 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, 1997 (abstract# LM-51). Davis DD, Raebel MA. Ambulatory management of chemotherapy-induced fever and neutropenia in adult cancer patients. Ann Pharmacother 1998; 32: Frankard J, Chami JP, Dubreucq L, et al. Outpatient management of febrile neutropenia according to a prediction rule. Program and Abstracts of the 4 th International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, 1999 (abstract# 55). Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999, 341, Gilbert DN, Dworkin RJ, Raber SR, Leggett JE. Outpatient parenteral antimicrobial-drug therapy. N Engl J Med 1997; 337: Hidalgo M, Hornedo J, Lumbreras C, et al. Outpatient therapy with oral ofloxacin for patients with low risk neutropenia and fever. Cancer 1999; 85: Klastersky J, Paesmans M, Rubenszetin EB, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index: A Multinational Scoring System for Identifying Low Risk Febrile Neutropenic Cancer Patients. J.Clin. Oncol. 18, 2000, Kern WV, Cometta A, de Bock R, et al. Oral versus intravenous empiric therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999, 341, Paesmans M. A prediction model to identify cancer patients with febrile neutropenia at low risk to develop a serious medical complication. Proceedings of the 38 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, Petrilli AS, Dantas LS, Tanaka C, Cypriano M. Alternative treatment for fever and neutropenia in children with cancer: oral ciprofloxacin vs. iv ceftriaxone delivered in an outpatient basis. Abstracts of the 9 th International Symposium on Infections in the immunocompromised Host, 1996, Assisi (abstract# 032). Rolston KVI, Rubenstein EB, Elting L et al. Ambulatory management of febrile episodes in lowrisk neutropenic cancer patients. Proceedings of the 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 1995 (abstract# 2235, p. 333).

15 Talcott JA, Siegel RD, Finberg R, Goldman L. Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: a prospective, two-center validation of a prediction rule. J Clin Oncol 1992; 10: Talcott JA, Whalen A, Clark J, et al. Home antibiotic therapy for low-risk cancer patients with fever and neutropenia: a pilot study of 30 patients based on a validated prediction rule. J Clin Oncol 1994; 12: Uzun Ö, Anaissie EJ. Outpatient therapy for febrile neutropenia: who, when and how? J Antimicrob Chemother 1999; 43: Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren Update of Recommendations for the Use of Hematopoietic Colony Stimulating Factors: Evidencebased Clinical Practice Guidelines. J. Clin. Oncol.14 (1996), American Society of Clinical Oncology, American Society of Clinical Oncology Recommendations for the Use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors: Evidence-based, Clinical Practice Guidelines. J. Clin. Oncol.12(11) (1994), Link,H., F.Herrmann, K.Welte, W.W.Aulitzky, A.Ganser, W.Kern, P. Meyer, M.Schrappe, H.J.Schmoll, K.Werdan, etal.: Rationale Therapie mit G-CSF und GM-CSF. Med. Klin.89 (1994), Adressen Prof. Dr. Hartmut Link (federführende Koordination) Medizinische Klinik I Westpfalz-Klinikum Hellmut-Hartert-Str Kaiserslautern Tel.: 0631/ , Fax: 0631/ HLink@rhrk.uni-kl.de Dr. Holger W. Auner Klinische Abteilung für Hämatologie (Leiter: Prof. Dr. W. Linkesch) Karl-Franzens-Universität, Graz Dr. Kerstin Blumenstengel Klinik für Innere Medizin II der Friedrich-Schiller-Universität Jena Erlanger Allee Jena Tel.: 03641/ oder -100 Fax: 03641/ blumenstengel@polkim.med.uni-jena.de

16 Dr. Angelika Böhme Medizinische Klinik III Theodor-Stern-Kai Frankfurt am Main Tel.: 069/ Fax: 069/ Dr. Oliver Cornely Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Köln Tel.: 0221/ Fax: 0221/ Oliver.cornely@uni-koeln.de Dipl. Med. Olaf Kellner Klinik für Innere Medizin IV Onkologie-Hämatologie Martin-Luther-Universität-Halle Ernst-Grube-Str Halle Tel.: 0345/ Fax: 0345/ Priv. Doz. Dr. Wilfried V. Kern Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik Sektion Infektiologie und Klinische Immunologie Robert Koch Str Ulm Tel.: 0731 / Fax: 0731/ winfried.kern@medizin.uni-ulm.de Dr.R. Mahlberg Innere Medizin I Mutterhaus der Borromäerinnen Trier waladkha@uni-trier.de

17 Priv. Doz. Dr. Georg Maschmeyer Medizinische Klinik, Robert-Rössle-Klinik Universitätsklinikum Charité, Humboldt Universität, Campus Berlin Buch Lindenberger Weg 80 D Berlin Prof. Dr. Mohammad Resa Nowrousian Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Westdeutsches Tumorzentrum Universitätsklinikum Hufelandstr Essen Tel.: 0201/ Fax: 0201/ Prof. Dr. Helmut Ostermann, Klinikum der Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik III - Großhadern Marchioninistr MünchenTel.: 089/ Fax: 089/ Helmut.Ostermann@med3.med.uni-muenchen.de Priv. Doz. Dr. Markus Ruhnke Medizinische Klinik und Poliklinik II, Abteilung für Onkologie, Hämatologie Schumannstr. 20/ Berlin Tel: 030/ ; Fax: : 030/ markus.ruhnke@charite.de Dr. Xaver Schiel Klinikum der Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik III Großhadern Marchioninistr MünchenTel.: 089/ Fax: 089/ Xaver.Schiel@med3.med.uni-muenchen.de Dr. Orhan Sezer Medizinische Klinik II, Abteilung für Onkologie, Hämatologie Universitätsklinik Charité Schumannstr. 20/ Berlin Tel.: 030/ ; Fax: 030/ sezer@charite.de

18 Privatdozent Dr. Martin Wilhelm Medizinische Universitäts-Poliklinik Klinikstr Würzburg Tel.: 0931/ Fax: 0931/ Tabellen Tabelle 1: In Therapiestudien verwendete Definitionen von Niedrigrisikogruppen. Ein/Auschlußkriterien für orale und ambulante Infektionstherapie Neutropeniedauer Insgesamt maximal 5 Tage zu erwarten Allgemein Orale Antibiotika Ambulante Behandlung Keine Hinweise auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie, Katheter- Infektion ECOG-Performance Scale 0, 1, 2 (3) Keine Zeichen einer Sepsis bzw. Schock Keine der folgenden Kontraindikationen: Begleiterkrankung,:ausgeprägte abdominelle Beschwerden (± Diarrhoen), intravenöse Supportivtherapie, Dehydratation, rezidivierendes Erbrechen, Notwenigkeit der ständigen oder engmaschigen Überwachung (z.b. entgleister Diabetes mellitus, Hyperkalzämie) Keine Chinolonprophylaxe, -therapie innerhalb der letzten 4(-7) Tage Orale Medikation vertretbar Compliance mit oraler Medikation zu erwarten Medizinische Betreuung sichergestellt (verschiedene Optionen) Patient lebt nicht allein Patient/Mitbewohner haben Telefon Patient kann innerhalb 1 Stunde eine Klinik erreichen, die Erfahrung in der Behandlung neutropenischer Patienten hat. Patient bewußtseinsklar, kennt und versteht die Risiken

19 Tabelle 2: Wahrscheinliches initiales Erregerspektrum bei Diagnosestellung häufig weniger häufig Koagulase-negative Staphylokokken Staphylococcus aureus Streptococcus species Enterococcus faecalis/faecium Corynebakterien E. coli Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Clostridium difficile Candida species Aspergillus species Grampositive Bakterien Staphylokokkus aureus Gramnegative Bakterien Enterobacter species Proteus species Salmonella species Haemophilus influenzae Acinetobacter species Stenotrophomonas maltophilia Citrobacter species Anaerobier Bactroides species Clostridium species Fusobakterium species Propionibakterium species Pilze Mucor species Tabelle 3: Niedrigrisiko: Therapieprotokolle Bei geeigneten Patienten: Chinolon oral kombiniert mit Amoxicillin + Clavulansäure oral Alle anderen Patienten: Initialtherapie wie bei Standardrisiko (Tabelle 4)

20 Tabelle 4: Therapieprotokolle Standardrisiko: Stufenpläne der Therapieschemata Initialtherapie - alle Patienten Monotherapie mit Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin mit Tazobactam oder Carbapenem oder Acylamino- Penicillin und Aminoglykosid oder Dritt-/Viert-Generations- Cephalosporin und Aminoglykosid Primäre Therapieversager oder sekundäre Therapieversager (erneutes Fieber bis 7 Tage nach initialem Ansprechen): 1. Modifikation Carbapenem oder Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin mit Tazobactam und Aminoglykosid nach Vortherapie mit Carbapenem: Glykopeptid, Chinolon Therapieversager (auch bei erneutem) Fieber bis 7 Tage nach initialem Ansprechen 2. Modifikation Carbapenem, Glykopeptid, Fluconazol oder Amphotericin B nach Vortherapie mit Carbapenem: Glykopeptid, Chinolon, Fluconazol oder Amphotericin B Tabelle 5: Hochrisiko: die initialen Therapieprotokolle für Standard und Hochrisiko sind identisch, Stufenplan der Modifikationen bei Hochrisiko Initialtherapie - alle Patienten Monotherapie mit Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin mit Tazobactam oder Carbapenem oder Acylamino- Penicillin und Aminoglykosid oder Dritt-/Viert Generations- Cephalosporin und Aminoglykosid Primäre Therapieversager oder sekundäre Therapieversager (erneutes Fieber bis 7 Tage nach initialem Ansprechen): Modifikation Carbapenem, Fluconazol* oder Carbapenem, Amphotericin B* Nach Vortherapie mit Carbapenem: Glykopeptid, Chinolon, plus Fluconazol oder Amphotericin B * zusätzliches Glykopeptid nur bei Mukositis und / oder katheterassoziierter Infektion