symptomarmen Formen über wechselhafte Verläufe mit Exazerbationen bis hin zu schweren Verlaufsformen,

Transkript

1 358 ÜBERSICHT / REVIEW Julia Kroth 1, Andreas Wollenberg 1, Thomas Ruzicka 1 Zusammenfassung: Die ist eine häufige, chronisch-entzündliche Hauterkrankung mit einer starken genetischen Prädisposition, die mit starkem Juckreiz einhergeht und vor allem im Kindesalter auftritt. Das Spektrum der Erkrankung reicht von symptomarmen Formen über wechselhafte Verläufe mit Exazerbationen bis hin zu schweren Verlaufsformen, die charakterisiert sind durch erhebliche Einschränkungen im Alltag. Die klassische Morphologie und Lokalisation ist altersabhängig unterschiedlich ausgeprägt und reicht von Ekzemen im Gesicht und den klassischen Beugenekzemen bis hin zur Prurigoform. In der Pathogenese spielen aktivierte T-Zellen, IgE-Antikörper tragende dendritische Zellen, phasenabhängige Zytokinmuster und Barrierefunktionsstörungen in der Haut eine wichtige Rolle. Die Diagnostik besteht aus einer ausführlichen Anamnese mit besonderer Berücksichtigung der atopischen Eigen- und Familienanamnese, der Inspektion des gesamten Hautorgans und der Identifikation psychosomatischer, ernährungsbedingter oder durch andere Umgebungsfaktoren bedingte Auslösefaktoren. Die Behandlung der setzt sich aus der Basistherapie und der antiinflammatorischen Therapie zusammen und sollte individuell auf den Patienten abgestimmt werden. Im Rahmen der antiinflammatorischen Therapie stehen vor allem topische Glukokortikosteroide und Calcineurininhibitoren zur Verfügung, die je nach Verlauf der Erkrankung als reaktive oder proaktive Therapie angewendet werden können. Diese externe Therapie ist eingebettet in ein Gesamtkonzept aus regelmäßigen Wiedervorstellungsterminen, topisch-antiseptischen Begleitmaßnahmen, verhaltenstherapeutischen Konzepten und der Meidung individueller Provokationsfaktoren nach allergologischer Abklärung. Abstract: Atopic dermatitis is a frequent, chronic inflammatory skin disease with a genetic predisposition featuring strong pruritus and affecting especially young children. With a broad spectrum of clinical manifestations, it has a great impact on quality of life. Morphology and localisation of atopic dermatitis are age dependent and range from eczema in the face, on the scalp and on the flexures to nodular highly pruritic forms. Pathogenetically activated T-lymphocytes, dendritic cells, cytokine pattern and epidermal barrier function are of particular importance. Diagnostic investigations consist of detailed family and medical history, examination of the skin and identification of personal trigger factors. Therapy concepts combine daily use of emollients and anti-inflammatory therapy. Anti-inflammatory treatment includes topical corticosteroids or topical calcineurin inhibitors. They are used as reactive therapy only when skin is affected or as proactive therapy, which involves long-term low dose intermittent topical treatment for previously affected areas with subclinical inflammation. This topical treatment is embedded in a total concept consisting of regular follow-up visits, adjunctive topical antiseptic measures, behavioral therapy and avoidance of individual provocation factors after allergy diagnostics. Keywords: atopic dermatitis, emollients, corticosteroids, calcineurin inhibitors, proactive therapy Schlüsselwörter:, Basistherapie, Glukokortikosteroide, Calcineurininhibitoren, proaktive Therapie Einleitung Die (= atopisches Ekzem, atopische Dermatitis, endogenes Ekzem) ist eine häufige, klinisch hoch variable, chronisch-entzündliche, nicht kontagiöse Hauterkrankung, die mit starkem Juckreiz einhergeht. Dabei reicht das Spektrum der Erkrankung von symptomarmen Formen über wechselhafte Verläufe mit Exazerbationen bis hin zu schweren Verlaufsformen, die charakterisiert sind durch erhebliche Einschränkungen im Alltag. Neben der hohen psychischen und physischen Belastung der Betroffenen und deren Umfeld sind auch die volkswirtschaftlichen Auswirkungen mit mittleren Kosten von 4420 Euro pro Patient / Jahr in Deutschland erheblich [1]. Die klassische Morphologie und Lokalisation der ist altersabhängig unterschiedlich ausgeprägt. Man unterscheidet in der Regel 3 Stadien: In der frühen Kindheit sind die Ekzeme meist im Gesicht (Abbildung 1), am Kapillitium oder an den Streckseiten der Extremitäten loka- 1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Ludwig-Maximilians-Universität München Peer reviewed article eingereicht: ; akzeptiert: DOI /zfa

2 Kroth et al.: 359 Abbildung 2 Atopisches Ekzem in den Ellenbeugen. Abbildung 1 Atopisches Gesichtsekzem mit sekundärer Superinfektion. Abbildung 3 Prurigoform eines atopischen Ekzems an den Händen. lisiert, später finden sich häufig Beugenekzeme (Abbildung 2) und im Erwachsenenalter die sogenannte Prurigoform (Abbildung 3) mit stark juckenden Knötchen und Knoten. [2, 3]. Die ist eine häufige Erkrankung im Kindesalter. Bis zur Einschulung leiden in Europa 10 bis 15 % der Kinder zumindest zeitweilig an ; bei 45 % tritt die Erkrankung in den ersten 6 Lebensmonaten, bei 60 % im ersten Lebensjahr und bei 85 % vor dem 5. Lebensjahr auf. In Deutschland beträgt die Prävalenz der bei Erwachsenen 1,5 bis 3 % [4 6]. Pathogenese Die ist eine komplexe multifaktorielle Erkrankung, die mit einer starken genetischen Prädisposition einhergeht und durch Umweltfaktoren verstärkt werden kann. Ihre Ursache ist nicht bekannt. In der Pathogenese spielen aktivierte T-Zellen, IgE-Antikörper tragende dendritische Zellen und phasenabhängige Zytokinmuster eine große Rolle [7, 8]. Auch sind andere pathogenetische Faktoren wie Barrierefunktionsstörungen in der Haut ein zentrales Element der Erkrankung. Die erhöhte Permeabilität des Stratum corneum erleichtert das Eindringen von Allergenen [9] und den transepidermalen Wasserverlust, der als einfach messbarer Parameter der epidermalen Barrierefunktion gilt [10]. Interzelluläre Lipiddoppelschichten stellen auf biochemischer Ebene den entscheidenden Faktor der Barrierefunktion der Haut dar; sowohl in Ekzemherden als auch in nicht betroffenen Arealen bei fanden sich weniger langkettige Fettsäuren [11]. Die antimikrobielle Barriere ist ebenfalls bei Patienten mit beeinträchtigt, vor allem Ekzemherde aber auch gesunde Haut sind oft mit Staphylococcus aureus besiedelt. Bei über 90 % aller patienten kann Staphylococcus aureus nachgewiesen werden, wobei nur ein Teil dieser Staphylokokken Superantigene produziert [12, 13]. Eine wichtige Rolle in der Pathogenese der spielt der funktionell relevante Gendefekt im Filaggrin-Gen [14, 15], welcher die seit vielen Jahren bekannte klinische Assoziation der Ichthyosis vulgaris mit der widerspiegelt [16]. Durch eine Verminderung von Filaggrin in der äußeren Hautschicht kommt es zu einer gestörten Barrierefunktion der Haut. Diagnostik Die Basis der Diagnostik ist eine ausführliche Anamnese mit besonderer Berücksichtigung der atopischen Eigen- und Familienanamnese und die Inspektion des gesamten Hautorgans. Differenzialdiagnostisch sollte an andere Ekzemerkrankungen wie das allergische Kon-

3 361 Kroth et al.: taktekzem, das nummuläre Ekzem, das seborrhoische Ekzem und das irritativtoxische Kontaktekzem sowie im Erwachsenenalter an das Ekzemstadium des kutanen T-Zell-Lymphoms gedacht werden. Eine Gewebeprobe zur dermatohistopathologischen Untersuchung kann im Einzelfall zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung indiziert sein. Vor allem im Kindesalter sollten bei schweren Krankheitsverläufen seltenere Syndrome in Betracht gezogen werden wie das Hyper-IgE-Syndrom, das Netherton-Syndrom oder die Phenylketonurie. Mögliche psychosomatische, ernährungsbedingte oder durch andere Umgebungsfaktoren bedingte Auslösefaktoren sollten identifiziert werden. Hierzu können eine ausführliche Allergiediagnostik mit Prick- und Epikutantestungen, Nachweis von spezifischen IgE-Antikörpern und anschließende Provokationstestung nötig sein. Der Stellenwert von Provokationsfaktoren ist individuell sehr unterschiedlich, weswegen zu deren Meidung bzw. Reduktion ein individueller Behandlungsplan notwendig ist. Häufige Provokationsfaktoren sind die mikrobielle Besiedelung der Haut, klimatische Faktoren wie Kälte und Trockenheit, psychischer Stress und hormonelle Faktoren z. B. in der Schwangerschaft. Schwitzen, falsche Hautreinigung, mechanische Reizung durch Scheuern von Nähten, Etiketten und bestimmte Textilien (Wolle) können die Haut irritieren und einen Schub der auslösen. Wichtige Auslöser können auch IgE-vermittelte Allergien auf Hausstaubmilben, Tierepithelien, Pollen und Nahrungsmittel sein [17]. Nahrungsmittel wie Milch, Ei, Soja, Weizen und Erdnuss spielen bei % der Kinder mit schwerer als Auslöser eine Rolle [18]. Bei Erwachsenen haben Nahrungsmittelallergien eine untergeordnete Rolle [6]. Therapie Die Behandlung der setzt sich aus der Basistherapie, der Meidung von Provokationsfaktoren und der antiinflammatorischen Therapie zusammen und sollte individuell auf den Patienten abgestimmt werden. Um die unterschiedlichen Krankheitsstadien optimal zu behandeln, wurde ein Stufenplan Stufe 1 Trockene Haut Stufe 2 Leichte Ekzeme Stufe 3 Moderate Ekzeme Stufe 4 Persistierende, schwer ausgeprägte Ekzeme Tabelle 1 Stufentherapie der [19]. zum Management der entwickelt (Tabelle 1) [19]. Basistherapie Verbesserung der Barrierefunktion In erster Linie besteht die Basistherapie aus der stadiengerechten Behandlung der Haut mit Basistherapeutika, um die Hauttrockenheit zu reduzieren. Hauttrockenheit ist der Ausgangspunkt der Entzündung, geht mit Juckreiz und Brennen einher und führt zu einem Barrieredefekt der Haut. Die gestörte epidermale Barrierefunktion resultiert in einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber immunologisch wirksamen und irritativen Einflüssen in betroffener und in nicht betroffener Haut [20]. Die Basistherapie sollte am gesamten Integument durchgeführt werden und umfasst eine Vielzahl von Emollientien und Badezusätzen, die das Austrocknen der Haut beim Baden reduzieren. Die Auswahl der entsprechenden Grundlage wird individuell dem Hautzustand des Patienten angepasst, d. h. fette Salbengrundlagen auf trockene Haut und hydratisierende Öl-in-Wasser-Emulsionen bei weniger trockener Haut. Auf Lösungen sollte ganz verzichtet werden, da sie die Haut nur zusätzlich austrocknen. Da die Wirksamkeit der Basistherapie von der täglichen Anwendung abhängt, ist die individuelle Beurteilung von Geruch, Topische Basistherapie: Hydratation der Haut, Emollentien Vermeidung oder Reduktion von Triggerfaktoren Erforderliche Maßnahmen der vorherigen Stufe + antipruriginöse und antiseptische Wirkstoffe, Klasse 1 bis 2 topische Glukokortikosteroide und / oder topische Calcineurininhibitoren** (TCI ab 3. Lebensjahr)* Erforderliche Maßnahmen der vorherigen Stufen + Klasse 2 bis 3 topische Glukokortikosteroide und / oder topische Calcineurininhibitoren** (TCI ab 3. Lebensjahr)* Erforderliche Maßnahmen der vorherigen Stufen + systemische immunmodulierende Therapie (z. B. Ciclosporin A)* * Eine UV-Therapie ist häufig ab Stufe 2 unter Berücksichtigung der Altersbeschränkung (nicht im Kindesalter) indiziert. ** First-line Therapie: in der Regel topische Glukokortikosteroide, bei Unverträglichkeit/Nichtwirksamkeit und an besonderen Lokalisationen (Gesicht, Intertrigines) topische Calcineurininhibitoren Konsistenz, Einziehvermögen und Verstreichbarkeit entscheidend. Durch zusätzliche Wirkstoffe in den Hautpflegeprodukten wie Harnstoff kann die Bindung von Wasser in der Haut verbessert werden. In der Basistherapie können auch zusätzlich antipruriginös wirkende Externa wie Polidocanol (Thesit) verwendet werden [21]. Von der Anwendung von Bufexamac als antientzündliche Therapie wird aufgrund des hohen Potenzials zur Ausbildung ausgeprägter Kontaktallergien (Abbildung 4) mit z. T. urtikarieller Komponente dringend abgeraten [22]. Topische Therapie mit Glukokortikosteroiden Seit über 50 Jahren stehen die topischen Glukokortikosteroide mit ihrer hohen antiinflammatorischen Potenz zur Behandlung akuter, subakuter und chronischer ekzematöser Areale zu Verfügung. Die topischen Glukokortikosteroide werden nach ihrer Wirkungsstärke in 4 Klassen eingeteilt, wobei Klasse I die schwächsten und Klasse IV die stärksten Vertreter zugeordnet werden. Topische Glukokortikosteroide werden hinsichtlich ihrer Wirkstärke gemäß des lokalen Schweregrades zeitlich befristet oder als Intervalltherapie eingesetzt. Heutzutage stehen uns topische Glukokortikosteroide mit verbessertem Nutzen-Risiko-Profil, das bedeutet mit hoher antiinflam-

4 Kroth et al.: 361 Abbildung 4 Kontaktdermatitis auf Bufexamac. Chronische und chronisch rezidivierende Ekzeme werden auch bei nur gering ausgeprägter Superinfektion antiseptisch behandelt. Beispiele für eine antiseptische Therapie sind eine Basispflege mit Triclosan oder eine Waschlotion mit Octenidin. Die orale Gabe von Antibiotika ist nur dann sinnvoll, wenn eine ausgeprägte Besiedelung der Ekzemherde vorliegt, hier kann z. B. Cefadroxil 1 g zweimal täglich oral über 10 Tage angewendet werden [31]. Antiseptisch wirksame Kleidung wie Seidenwäsche mit einem antiseptischen Zusatz oder silberhaltige Textilien reduzieren die Kolonisierung von Staphylokokken und können damit zu einer klinischen Verbesserung des Hautbefundes führen [32, 33]. Aufgrund der hohen Kosten ist eine breite Anwendung jedoch nur eingeschränkt möglich. matorischer Aktivität und geringer atrophogener Wirkung zur Verfügung [23, 24]; dies sind z. B. aus der Wirkstoffklasse II Prednicarbat oder Methylprednisolonaceponat und aus der Wirkstoffklasse III Mometasonfuroat oder Fluticasonpropionat. Die Anwendung dieser modernen Präparate erfolgt ein- bis zweimal täglich und sollte nach Abklingen der akuten Symptome ausgeschlichen werden. Der Patient sollte über Nebenwirkungen wie Hautatrophie, Teleangiektasien, periorale Dermatitis oder Striae distensae aufgeklärt werden und durch geeignete Anwendungsschemata das Auftreten solcher Nebenwirkungen reduzieren [25]. Topische Therapie mit Calcineurininhibitoren Seit 2002 sind in Deutschland die topischen Calcineurininhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus zur Therapie der nach erfolgloser vorausgegangener Glukokortikosteroidtherapie zugelassen. Aus unserer Sicht ist Tacrolimus wesentlich wirksamer bei gleichem Sicherheitsprofil (Abbildung 5a, b). Pimecrolimus wird unsererseits vor allem verwendet, falls vom Patienten die fette Grundlage von Tacrolimus nicht erwünscht wird. Topische Calcineurininhibitoren wirken über eine reversible Hemmung einer Calcineurin-Phosphatase und hemmen auf diese Weise die Transkription zahlreicher proinflammatorischer Zytokine vor allem in T-Lymphozyten [26, 27]. Die Therapie mit topischen Calcineurininhibitoren stellt eine symptomatische antientzündliche Therapie und somit eine Alternative zu topischen Glukokortikosteroiden dar. Der Hauptvorteil im Sicherheitsprofil der topischen Calcineurininhibitoren besteht darin, dass sie die Aktivität von Fibroblasten nicht herunterregulieren und damit auch nach längerer Behandlung nicht zu einer Atrophie der Haut führen [28]. Aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils sind Pimecrolimus und Tacrolimus bei der Anwendung im Gesicht vor allem im Bereich der Augenlider, am Hals, in den Intertrigines sowie im Genitalbereich vorzuziehen. In den ersten Behandlungstagen kann es bei der Anwendung von Tacrolimus und Pimecrolimus zu Wärmegefühl, Hautbrennen und Juckreiz vor allem bei sehr ausgeprägter kommen [29, 30]. Die Anwendung von topischen Calcineurininhibitoren darf nicht mit einer UV-Therapie kombiniert werden und während der Behandlung sollte auf einen sorgsamen Umgang mit der Sonne und einen ausreichenden Lichtschutz geachtet werden, da die Substanzen bei systemischer Applikation die Entstehung von lichtinduzierten Tumoren begünstigen. Der von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) geforderte Warnhinweis bezüglich der Induktion von Lymphomen wurde nicht überzeugend begründet, weswegen die Deutsche Dermatologische Gesellschaft keinen Grund zur Änderung der Empfehlung sieht. Antimikrobielle und antiseptische Therapie Weitere Therapiemöglichkeiten Eine systemische antientzündliche Therapie bleibt den Patienten mit chronischer, schwerer vorbehalten. Hier hat sich die Behandlung mit Ciclosporin A mit einer Anfangsdosis von 2,5 bis maximal 5 mg/ kg Körpergewicht in 2 Einzeldosen am Tag etabliert. Nach Ansprechen auf die Therapie kann die Dosis um 0,5 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag alle 2 Wochen reduziert und auf eine individuelle Erhaltungsdosis angepasst werden. Im Verlauf einer Behandlung mit Ciclosporin sollten Blutdruck und Laborwerte (Serumkreatinin, Cholesterin, Triglyzeride, GOT, GPT) regelmäßig kontrolliert werden [34]. Ciclosporin stellt die wirksamste Behandlung schwerster Verlaufsformen der dar und ist für diese Indikation zugelassen. Therapiekonzepte Viele Therapiekonzepte der basieren auf einer langfristigen, täglichen Hautpflege mit oder ohne antimikrobiellem Zusatz und einer topischen, symptombezogenen, antiinflammatorischen Therapie aus Glukokortikosteroiden oder Calcineurininhibitoren vor allem Tacrolimus [35]. Diese Langzeittherapiekonzepte können für jeden einzelnen Patienten optimiert werden, indem die optimale Hautpflege und entzündungshemmende Externa beispielsweise mit UV-Licht bei Erwachsenen (kontraindiziert bei Calcineurininhibitoren) oder oralen Antihistaminika bei ausgeprägtem Juckreiz kombiniert werden. Bei chronisch rezidivierenden Krankheitsverläufen ist dieses

5 362 Kroth et al.: Abbildung 5a Atopisches Ekzem vor Therapie mit Tacrolimus. Abbildung 5b Atopisches Ekzem nach Therapie mit Tacrolimus. reaktive Therapiekonzept jedoch oftmals nicht ausreichend und für Patient und Arzt gleichermaßen frustrierend. Aus diesem Grund hat sich in den letzten Jahren ein alternativer Therapieansatz unter der Bezeichnung proaktive Therapie herausgebildet [36]. Die proaktive Therapie besteht aus einer (BfArM) im Februar 2010 die Indikationserweiterung im Sinne der proaktiven Langzeittherapie beschlossen. Diese Zulassungserweiterung reflektiert die hohe Sicherheit von Tacrolimus auch bei Langzeitanwendung. Die individuellen Therapiekonzepte werden wann immer möglich mit dem kurzfristigen, antiinflammatorischen Angebot einer schulung Induktionstherapie bis zur weitgehenden Abheilung der, gefolgt von einer längerfristigen, niedrigdosierten, in der Regel zweimal wöchentlichen Erhaltungstherapie der zuvor befallenen Areale in Kombination mit täglicher Basispflege des gesamten Integuments [37, 38]. Für Tacrolimus wurde seitens des Bundesinstituts für ergänzt [39], die wir nach den Richtlinien der Arbeitsgemeinschaft schulung (AGNES) durchführen [40]. An 6 aufeinander folgenden Schulungsabenden werden Patienten und gegebenenfalls deren Eltern durch ein interdisziplinäres Team aus Ärzten, Psychologen und Ernährungswissenschaftlern zum Thema geschult. Arzneimittel und Medizinprodukte Dr. med. Julia Kroth Studium der Humanmedizin an der Ludwig-Maximilians- Universität München und Promotion 2006 im Fachgebiet der Neonatologie. Nach einjähriger Ausbildung in der Dermatologie an der Universität Regensburg wechselte sie 2007 zurück an die Ludwig-Maximilians-Universität, seither in der Facharztausbildung für Dermatologie und Venerologie bei Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas Ruzicka. Mitarbeiterin in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. med. Andreas Wollenberg, deren wissenschaftliches Interesse der Medikamentenwirkung topischer Immunmodulatoren bei und Medikamentennebenwirkungen unter EGFR-Inhibitoren gilt, und in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. med. Bernhard Przybilla mit dem Schwerpunkt Hymenopterengiftallergie. Klinische Arbeitsbereiche: klinische Allergologie, Betreuung von -Patienten sowie Durchführung von -Schulungen. Fazit Die ist eine komplexe multifaktorielle, chronisch rezidivierende Erkrankung, deren Behandlung individuell auf jeden einzelnen Patienten abgestimmt werden muss. Das Gesamtkonzept aus Basistherapie, Meidung von Auslösefaktoren, verhaltenstherapeutischen Ansätzen, Schulungen und antientzündlicher Therapie soll dem Patienten einen selbstbestimmten Umgang mit der und ein besseres Krankheitsverständnis ermöglichen. Für ein Langzeitmanagement eignet sich insbesondere die 2010 in Deutschland zugelassene proaktive Therapie mit Tacrolimus. Interessenkonflikte: Julia Kroth: keine angegeben; Andreas Wollenberg: erhielt Honorare für klinische Studien, Beratungstätigkeit und Vorträge von Astellas Pharma und Novartis; Thomas Ruzicka erhielt Honorare für klinische Studien, Beratungstätigkeit und Vorträge von Astellas Pharma. Korrespondenzadresse Dr. med. Julia Kroth Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der LMU München Frauenlobstr. 9 11, München Tel.: 089 / , Fax: julia.kroth@med.uni-muenchen.de

6 Kroth et al.: 363 Literatur 1. Rathjen D, Thiele K, Staab D, Helberger C. Die geschätzten Kosten von bei Kindern. Zeitschrift für Gesundheitswesen 2000; 8: Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003; 361: Ring J, Przybilla B, Ruzicka T (Eds.) (2005) Handbook of Atopic Eczema. 2nd Edition. Springer, Berlin 4. Illi S, von Mutius E, Lau S et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: Schäfer T, Borowski C, Diepgen TL et al. Allergieprävention. Evidenzbasierte und konsentierte Leitlinie des Aktionsbündnisses Allergieprävention. Allergo J 2004; 13: Worm M, Forschner K, Lee HH et al. Frequency of atopic dermatitis and relevance of food allergy in adults in Germany. Acta Derm Venereol 2006; 86: Novak N, Bieber T. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53: Biedermann T, Rocken M, Carballido JM. TH1 and TH2 lymphocyte development and regulation of TH cell-mediated immune responses of the skin. J Investig Dermatol Symp Proc 2004; 9: Ogawa H, Yoshiike T. Atopic dermatitis: studies of skin permeability and effectiveness of topical PUVA treatment. Pediatr Dermatol 1992; 9: Werner Y, Lindberg M. Transepidermal water loss in dry and clinically normal skin in patients with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1985; 65: Macheleidt O, Kaiser HW, Sandhoff K. Deficiency of epidermal protein-bound omega-hydroxyceramides in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2002; 119: Aly R, Maibach HI, Shinefield HR. Microbial flora of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1977; 113: Baker BS. The role of microorganisms in atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 2006; 144: Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: Weidinger S, Illig T, Baurecht H et al. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff H, Burgdorf W (eds.) (2000) Dermatology. Springer, New York Heidelberg, Berlin 17. Fischer S, Ring J, Abeck D. Atopisches Ekzem. Provokationsfaktoren und Möglichkeiten ihrer wirkungsvollen Reduktion bzw. Elimination. Hautarzt 2003; 54: Sicherer SH, Morrow EH, Sampson HA. Dose-response in double-blind, placebo-controlled oral food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Akdis CA, Akdis M, Bieber T et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/ PRACTALL Consensus Report. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: Abeck D, Bleck O, Schreiner V, Ring J. Skin barrier and eczema. In: Ring J, Behrend H, Vieluf D (Hrsg.) New trends in allergy (IV) 1997: Schommer A, Matthies C, Petersen I, Augustin M. Effektivität einer Polidocanol- Harnstoff-Kombination bei trockener, juckender Haut. Ergebnisse einer methodisch geprüften Anwendungsbeobachtung. Akt Dermatol 2007; 33: Heine G, Schnuch A, Uter W, Worm M. Type-IV sensitization profile of individuals with atopic eczema: results from the Information Network of Departments of Dermatology (IVDK) and the German Contact Dermatitis Research Group (DKG). Allergy 2006; 61: Schafer-Korting M, Schmid MH, Korting HC. Topical glucocorticoids with improved risk-benefit ratio. Rationale of a new concept. Drug Saf 1996; 14: Luger TA, Elsner P, Kerscher M et al. Topische Dermatotherapie mit Glukokortikoiden Therapeutischer Index. Leitlinie 2005; 013/ Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA, Cork MJ. Adverse effects of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol 2006; 54: Grassberger M, Baumruker T, Enz A et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology. Br J Dermatol 1999; 141: Panhans-Gross A, Novak N, Kraft S, Bieber T. Human epidermal Langerhans' cells are targets for the immunosuppressive macrolide tacrolimus (FK506). J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Reitamo S, Rissanen J, Remitz A et al. Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis: results of a singlecenter randomized trial. J Invest Dermatol 1998; 111: Luger T, Van Leent EJ, Graeber M et al. SDZ ASM 981: an emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001; 144: Soter NA, Fleischer AB, Jr., Webster GF, Monroe E, Lawrence I. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II, safety. J Am Acad Dermatol 2001; 44: Weinberg E, Fourie B, Allmann B, Toerien A. The use of cefadroxil in superinfected atopic dermatitis. Curr Ther Res Clin Exp 1992; 52: Gauger A, Mempel M, Schekatz A et al. Silver-coated textiles reduce Staphylococcus aureus colonization in patients with atopic eczema. Dermatology 2003; 207: Ricci G, Patrizi A, Bendandi B et al. Clinical effectiveness of a silk fabric in the treatment of atopic dermatitis. Br J Dermatol 2004; 150: Mrowietz U. Leitlinien zur Therapie mit Ciclosporin in der Dermatologie. Hautarzt 2001; 52: Darsow U, Lubbe J, Taieb A et al. Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19: Wollenberg A. Proaktive und reaktive Behandlungsansätze der mit differenten Externa. J Dtsch Dermatol Ges 2007; 5, Suppl 2: Wollenberg A, Reitamo S, Girolomoni G et al. Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy 2008; 63: Wollenberg A, Frank R, Kroth J, Ruzicka T. Proactive therapy of atopic eczemaan evidence-based concept with a behavioral background. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: Gieler U, Ring J, Wahn U. schulung. Dt Ärztebl 2001; 98: A Diepgen TL, Fartasch M, Ring J et al. schulung. Konzept und aktueller Stand der German Randomized Intervention Multizentre Study. Hautarzt 2003; 54: