für die Schwangere wie auch für den Feten schwerwiegende Folgen haben.

Transkript

1 SCHWANGERENBETREUUNG Harnwegsinfekte in der Dirk Watermann Im Gegensatz zur Zystitis und zur asymptomatischen Bakteri - urie außerhalb der können Harnwegsinfekte während der durch eine Pyelonephritis mit schweren Verläufen und eventuell durch Präeklampsie, Frühgeburt und Wachstumsretadierung für Mutter und Kind zu schwer - wiegenden Erkrankungen mit bleibenden Schäden führen. Eine konsequente Diagnostik und Therapie sind deshalb in dieser Lebensphase besonders wichtig. Infektionen der unteren Harnwege (HWI) sind ein häufiges Ereignis bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Risikofaktoren für eine solche Infektion sind neben einer individuellen Disposition vor allem sexuelle Aktivität, die Verwendung von Scheidendiaphragmen und Spermiziden sowie andere Faktoren, die zur Störung einer intakten Vaginalflora beitragen, wie zum Beispiel eine vorangegangene Antibiotikatherapie. Der Verlauf der Infektion ist meist harmlos, die Selbstheilungsrate liegt bei 30 50% nach einer Woche (1, 2). Aufsteigende und damit schwerwiegende oder chronische Schäden hinterlassende Infektionen, eventuell sogar mit einer lebensbedrohlichen Urosepsis, kommen bei Frauen ohne anatomische oder funktionelle Besonderheiten des Harntrakts außerhalb der praktisch nicht vor. Daher ist das Ziel einer Antibiotikatherapie vorrangig die Abkürzung der Symptomatik. Aus diesen Gründen ist die Therapie einer asymptomatischen Bakteriurie (ASB) meistens nicht erforderlich. Harnwegsinfekte während der gehäuft Während der ändert sich dies grundlegend. Die Infektion der unteren Harnwege sowohl als akute Zystitis als auch in Form einer asymptomatischen Bakteriurie kann für die Schwangere wie auch für den Feten schwerwiegende Folgen haben. Während der kommt es bei 1 der Schwangeren zu einem symptomatischen HWI und 2 10% haben eine ASB (3). Für die gehäufte Inzidenz während der werden verschiedene Ursachen diskutiert. Die Nierendurchblutung und die glomeruläre Filtrationsrate nehmen um etwa 30 40% zu, die so entstehende Verdünnung des Urins führt zu einer Reduktion infektionshemmender Substanzen im Urin. Als weitere ätiologische Faktoren für das gehäufte Auftreten von HWI werden sowohl eine begünstigte Keimaszension durch einen verminderten urethralen Tonus als auch eine geänderte immunologische Situation der Schwangeren zur Toleranz des Feten in mütterlichen Organismus diskutiert. Jede dritte Schwangere mit einer ASB erleidet eine Pyelonephritis Außerhalb der ist eine Keimaszension extrem selten, es sei denn, es liegen komplizierende Faktoren wie z.b. anatomische Anomalien des Harntrakts vor. In der kommt es aber bei 30% der Schwangeren mit einer ASB zu einer Keimaszension und einer symptomatischen Pyelonephritis (4). Ursache hierfür könnte der geringere Tonus der Ureteren und deren Kompression durch den Uterus und die konsekutive physiologische Erweiterung sein, auch die oben beschriebenen Veränderungen in der Zusammensetzung des Urins und die geänderte Immunitätslage des mütterlichen Organismus werden als Ursache diskutiert. Erhöhte Präeklampsie-Gefahr Während sich die früher vermuteten Zusammenhänge zwischen einer asymptomatischen Bakteriurie und z.b. arteriosklerotischen Veränderungen der Gefäße nicht bestätigt haben, scheint die Auseinandersetzung des mütterlichen Organismus mit der Keimbesiedlung der Harnwege negative Folgen zu haben. Eine aktuelle Metaanalyse zeigt Zusammenhänge zwischen einer Harnwegsinfektion und dem Auftreten einer Präeklampsie mit einer Risikoerhöhung von 57% auf (5). Allerdings ergab sich eine relativ hohe Heterogenität der Studienergebnisse, 5 von 17 Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen einer HWI und einem erhöhten Risiko für eine Prä eklampsie detektieren. Allerdings zeigte sich bei 3 von 4 Interventionsstudien, dass durch die Therapie der Harnwegsinfektion das Risiko für eine Präeklampsie gesenkt werden konnte. Möglicher Zusammenhang mit niedrigem Geburtsgewicht und Frühgeburtlichkeit Die Zusammenhänge zwischen HWI/ASB und Frühgeburtlichkeit sowie einem niedrigen Geburtsgewicht werden kontrovers diskutiert. Aus der Literatur ergaben sich Anhaltspunkte dafür, dass eine Bakteriurie während der mit niedrigem Geburtsgewicht (<2.500 g), Frühgeburtlichkeit (<37. Woche) und erhöhter Kindersterblichkeit assoziiert sein könnte. Die Qualität der Studien ist aber niedrig, sodass diese Schlussfolgerungen mit Vorsicht zu interpretieren sind (6). 448

2 Auch wenn die Zusammenhänge zwischen einer Harnwegsinfektion und den aufgezeigten Komplikationen in der letztlich nicht alle definitiv geklärt sind, ist es allein auf Grund des hohen Risikos für eine Pyelonephritis gerechtfertigt, mit geeigneten Methoden nach asymptomatischen Bakteriurien zu suchen und symptomatische sowie asymptomatische Harnwegsinfektionen konsequent zu behandeln (7). Diagnostik in der Die Diagnostik der akuten Zystitis und der Pyelonephritis in der erfolgt genauso wie bei nicht schwangeren Patientinnen. Von einer Zystitis kann bei einer eindeutigen klinischen Symptomatik (schmerzhafte Miktion, trüber, riechender oder blutiger Urin) und fehlenden Anzeichen einer Kolpitis ausgegangen werden. Eine häufige Miktion, imperativer Harndrang und eine neu aufgetretene Inkontinenz sind naturgemäß in der als diagnostische Zeichen weniger valide. Ein Streifentest und eine Urinkultur sind in der akuten Situation nur erforderlich, wenn die Klinik nicht eindeutig ist. Von einer Pyelonephritis kann ausgegangen werden, wenn sich bei den Symptomen z.b. auch ein Flankenschmerz, ein klopfschmerzhaftes Nierenlager und/oder Fieber >38 C finden. Anders als bei der sporadischen Zystitis außerhalb der sollte nach der Antibiotikatherapie einer HWI oder einer ASB in der die Keimeradika - tion durch eine Urinkultur verifiziert werden (8). Sediment vor, eine bakteriologische Untersuchung ist aber nur bei auffälliger Anamnese oder Sedimentbefund gefordert (9). Die in der Praxis in der Regel durchgeführten Streifentests haben nur eine geringe Sensitivität von 1 bis 50% für eine ASB in der (10 13). Es wird deshalb generell empfohlen, zumindest einmal eine Urinkultur durchzuführen (14 18). Der optimale Zeitpunkt dieser Screeninguntersuchung ist das Ende des ersten Trimesters, da von diesem Zeitpunkt an gehäuft Pyelonephritiden beobachtet werden. Um eine unnötige Antibiotikabehandlung durch eine falsch positive Urinkultur zu vermeiden, sollte eine ASB durch eine zweite Urinprobe, die unter sterilen Bedingungen mit einem Katheter gewonnen wird, bestätigt werden, so kann die Rate der falsch positiven Proben um bis zu 40% reduziert werden (19). Keimspektrum und Resistenzrate Es besteht kein Unterschied bezüglich des Keimspektrums von Harnwegsinfektionen bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen (2). Mit Abstand am häufigsten werden E.-coli-Stämme nachgewiesen (etwa 75%), gefolgt von Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella pneumoniae und Proteus mirabilis (jeweils etwa ). Alle anderen Erreger sind selten nachweisbar (s. Abb. 1 auf S. 450). Resistenzen der uropathogenen Keime gegen Antibiotika nehmen ständig zu, einen guten Überblick geben die ECO.SENS- und die ARESC-Studie (1, 2). Mittlerweile besteht bei jedem zweiten Keim eine Resistenz gegen Ampicillin, gegen Cotrimoxazol sind derzeit zwischen 25 und 30% der Erreger resistent. Da die Fluorchinolone bei vielen Infektionen sehr großzügig verordnet werden und Resistenzen gegen diese Substanzen für die Bakterien relativ leicht zu etablieren sind, wird bei diesen eine besonders rasche Zunahme der Resistenzenraten beobachtet, sie lag bei ständig steigender Tendenz im Jahr 2000 bei etwa 9%. Gegenüber Cephalosporinen wurden Resistenzraten zwischen 1,4 und 10,8% beobachtet. Besonders bei der empirischen Therapie des Harnwegsinfekts sind diese hohen Resistenzraten zu berücksichtigen, da bei diesen die Abkürzung der Beschwerdesymptomatik eines der vorrangigen Ziele ist. Therapie des Harnwegs infekts Prinzipiell sind Penicilline und Cephalosporine die Medikamente der ersten Wahl. Für die Bevorzugung eines spezifischen Therapieregimes fehlt die Evidenz (20). Bei 8 Studien mit 905 Schwangeren mit symptomatischen HWI ergaben FORTBILDUNG + KONGRESS Streifentests sind zum Screening der ASB ungeeignet In Deutschland schreiben die Mutterschaftsrichtlinien vom die Untersuchung des Mittelstrahlurins alle 4 Wochen auf Eiweiß, Zucker und 449

3 Erregerspektrum bei ambulant erworbenen Harnwegsinfektionen 3% 1%1% 1% 6% Abb. 1: Mit Abstand am häufigsten werden E.-coli-Stämme nachgewiesen, gefolgt von Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus saprophyticus und Proteus mirabilis (nach 2). 76% sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich Heilung, Rezidiven, Frühgeburt und Fieberverlauf zwischen unterschiedlichen Antibiotikaregimen (eingesetzt wurden unter anderem Fosfomycin, verschiedene Cephalosporine oral und i.v., Ampicillin und Nitrofurantoin), insgesamt war die Heilungsrate aber hoch. Lediglich eine Single-Shot-Therapie mit Nitrofurantoin zeigte im Vergleich zur Standardtherapie über 7 Tage eine signifikant niedrigere Heilungsrate (21). Aus diesem Grund ist es nicht möglich, eine evidenzbasierte Therapieempfehlung auszusprechen, vielmehr können nur persönliche Erfahrung, die Kenntnis der aktuellen lokalen Resistenzsituation und die spezifischen Charakteristika einzelner Antibiotika (Applikationsweg, Dosierungsschemata, Effektivität, Nebenwirkungen, mögliches teratogenes Potenzial usw.) für die Auswahl einer geeigneten Substanz und eine Dosierungsempfehlung herangezogen werden. Da sich das Verteilungsvolumen erhöht, werden tendenziell länger dauernde und höher dosierte Therapieregime empfohlen. Schwangere befürchten häufig schädliche Wirkungen von Pharmaka für den Feten und nehmen daher die verschriebenen Substanzen oft nicht ein. Daher sollte bezüglich der Risikoabwägung zwischen einem unbehandelten HWI/ASB (mögliche Risiken: Pyelonephritis, Präeklampsie, Frühgeburtlichkeit, Retardierung, erhöhte perinatale Morbidität und Mortalität) und den Risiken einer indizierten Antibiotika-Einnahme gezielt informiert werden. Auf eine Dosisreduktion oder eine Verkürzung der Therapiedauer sollte verzichtet werden, da hierdurch der Ausbildung weiterer Resistenzen Vorschub geleistet wird und Rezidive vermehrt auftreten können. Escherichia coli Enterococcus faecalis Klebsiella pneumoniae Staphylococcus saprophyticus Proteus mirabilis Enterobacter Spezies Citrobacter Spezies Pseudomonas aeruginosa andere Gram-negative Erreger andere Gram-positive Erreger Folgende Substanzgruppen können in der wegen möglicher teratogener Schäden nur eingesetzt werden, wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen (nach 22, 23): n Fluorchinolone (Gyrasehemmer): Es gibt tierexperimentelle Hinweise auf mögliche Knorpelschäden, die bisher aber beim Menschen nicht beobachtet wurden. n Tetrazykline: Sind ab der 16. swoche kontraindiziert, da sie zu Störungen der Zahnschmelz- und Knochenentwicklung führen können. n Aminoglykoside: Kanamycin und Streptomycin sind während der gesamten für den Feten ototoxisch und daher kontraindiziert. Auch die anderen Aminoglykoside sollten nur bei vitalen Indikationen unter Kontrolle der Serumspiegel eingesetzt werden, wenn es keine Therpiealternativen gibt. 450

4 n Sufonamide (in Cotrimoxazol) können durch Verdrängung des Bilirubins aus der Plasmaeiweißbindung zu erhöhten Bilirubinwerten beim Neugeborenen führen, wenn sie kurz vor der Entbindung appliziert werden. n Nitrofurantoin führt bei einem angeboren Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel zu erhöhten Bili rubinwerten beim Neugeborenen, wenn es kurz vor der Entbindung angewendet wird. Nach der Therapie sollte eine Urinkultur erfolgen, um die Beseitigung der Bakteriurie zu belegen. Die Urinkultur sollte im weiteren sverlauf wiederholt werden, wobei ein besonders hohes Risiko für eine erneute Keimbesiedlung des Harntrakts nach einer Pyelonephritis besteht oder wenn anamnestisch bereits eine Neigung zur rezidivierenden HWI und ASB bekannt ist. Zur außerhalb der als wirksam erwiesenen antibiotischen Dauerprophylaxe eines rezidivierenden HWI gibt es während der nur relativ wenige und ältere Studien (4). Aufgrund der geringen Compliance wegen der vielfach von Laien gefürchteten Nachteile einer solchen Prophylaxe auch außerhalb der sollten hier zunächst alle alternativen Möglichkeiten (z.b. Hygieneanweisungen, postkoitale Miktion, Ansäuern des Urins mit Methionin, Cranberryextrakte) ausgeschöpft und auch die Möglichkeiten einer intermittierenden Prophylaxe erörtert werden. Akute Zystitis bei Schwangeren Wegen der sehr häufigen Resistenzen sollten Penicilline zur empirischen Therapie der akuten Zystitis nicht mehr eingesetzt werden. Daher werden meist orale Cephalosporine empfohlen (z.b. Cefuroxim 2x 250 mg für 5 Tage). Allerdings sind bei diesen die negativen Auswirkungen auf die Darm- und Vaginalflora und das damit verbundene erhöhte Risiko einer Vaginalmykose sowie einer Reinfektion zu beachten. Auch treten bei der notwendigen längeren Therapie Complianceprobleme häufiger auf. Daher sollten Medikamente der 2. Wahl, für die keine teratogenen Gefahren bekannt sind und deren Indikation lediglich auf Grund der noch nicht so umfangreichen Erfahrungen zurückhaltender gestellt wird, für Patientinnen berücksichtigt werden, bei denen sekundäre Fehlbesiedlungen und Complianceprobleme zu befürchten sind. Fosfomycin-Trometamol ist seit 1969 bekannt und nach umfangreichen Erfahrungen bei Anwendung während der in Deutschland nun in die Gefahrengruppe 1 eingeordnet worden, da sich bei umfangreicher Anwendung am Menschen und im Tierversuch kein Verdacht auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben hat. Die Resistenzraten bei E. coli sind sehr gering und ein rascher Anstieg der Resistenzen ist bei dieser Substanz unwahrscheinlich, da Fosfomycin ausschließlich zur Therapie des Harnwegsinfekts beim Menschen eingesetzt wird und die Etablierung von Resistenzen für die uropathogenen Bakterien relativ schwierig ist. Allerdings sind die beim ambulant erworbenen HWI bei der Fälle nachzuweisenden Klebsiella spp. zu 57% resistent, Staphylococcus saprophyticus ist intrinsisch resistent gegenüber der Substanz (24). Fosfomycin wird fast ausschließlich über den Urin ausgeschieden, sodass eine Störung der Darmund Vaginalflora weniger wahrscheinlich ist. Es wird auch als Einmaltherapie angewendet. Akute Pyelonephritis in der Für die empirische Therapie empfohlene Antibiotika sind Cephalosporine der 2. und 3. Generation. Die weitere Antibiotikatherapie richtet sich nach dem Ergebnis der vor Beginn der Antibiotikatherapie eingeleiteten Urinkultur. Wegen der Gefahr der Frühgeburt und der oft schweren Verläufe in der sollte die Indikation zur stationären Behandlung großzügig gestellt werden. Die Antibiotikagabe sollte initial parenteral zusammen mit einer ausreichenden Flüssigkeitsgabe erfolgen (16, 17, 25). Asymptomatische Bakteriurie Die Antibiotikatherapie der asymptomatischen Bakteriurie sollte nicht empirisch, sondern entsprechend dem Antibiogramm erfolgen, wobei primär Penicilline (wenn keine Resistenz besteht), Cephalosporine oder wegen der beschriebenen Vorteile bezüglich Compliance und unerwünschter Nebenwirkungen Fosfomycin eingesetzt werden sollten (18, 26). Eine Cochrane-Metaanalyse (27) von 8 Studien mit 400 Patienten ergab insgesamt keinen Unterschied bezüglich der Beseitigung der Bakteriurie, der Frühgeburtsrate und dem Auftreten einer Pyelonephritis zwischen einer Einmaltherapie und einer Therapie über 4 7 Tage. Die länger dauernden Therapien wiesen jedoch mehr Nebenwirkungen auf. Literatur 1. Kahlmeter G: An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother 51 (2003) Naber KG, Schito GC, et al.: Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (ARESC): Implications for empiric therapy. Eur Urol 54 (2008) Le J, Briggs GG, McKeownet al.: Urinary tract infections during pregnancy. Ann Pharmacother 38 (2004) Smaill F, Vazquez JC: Antibiotics for asymptomatic bacteruria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2 (2007) CD Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M: Maternal infection and risk of preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 198 (2008) O Neill SM, Hertz-Picciotto I et al.: Have studies of urinary tract infection and preterm delivery used the most appropriate methods? Paediatr Perinat Epidemiol 17 (2003) Mazor-Dray E, Levy A, et al.: Maternal urinary tract infection: is it independently associated with adverse pregnancy out - 452

5 come? J Matern Fetal Neonatal Med 22 (2009) American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): ACOG educational bulletin. Antimicrobial therapy for obstetric patients, Number 245. Int J Gynaecol Obstet 61 (1998) Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen: Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses über die ärztliche Betreuung während der und nach der Entbindung ( Mutterschafts- Richtlinien ) Bachman JW, Heise RH et al.: A study of various tests to detect asymptomatic urinary tract infections in an obstetric population. JAMA 270 (1993) Tincello DG, Richmond DH: Evaluation of reagent strips in detecting asymptomatic bacteriuria in early pregnancy: prospective case series. BMJ 316 (1998) Lumbiganon P, Chongsomchai C et al.: Reagent strip testing is not sensitive for the screening of asymptomatic bacteriuria in pregnant women. J Med Assoc Thai 85 (2002) Mignini L, Carroli G et al.: World Health Organization Asymptomatic Bacteriuria Trial Group: Accuracy of diagnostic tests to detect asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Obstet Gynecol 113 (2009) U.S. Preventive Service Task Force: Guide to clinical preventive services: report of the U.S. Preventive Service Task Force. Williams & Wilkins, Baltimore, Delzell JE, Lefevre ML: Urinary tract infections during pregnancy. Am Fam Physician 61 (2000) Ovalle A, Levancini M: Urinary tract infections in pregnancy. Curr Opin Urol 11 (2000) Santos JF, Ribeiro RM et al.: Urinary tract infections in pregnant women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 13 (2002) Nicolle LE, Bradley S et al.: Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis 40 (2005) Campbell-Brown M, McFadyen IR et al.: Is screening for bacteriuria in pregnancy worth while? BMJ 294 (1987) Vazquez JC, Villar J: Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 4 (2003) CD Lumbiganon P, Villar J et al.: One-day compared with 7-day nitrofurantoin for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 113 (2009) Spielmann H, Steinhoff R: Arzneiverordnung in und Stillzeit. Gustav Fischer, Stuttgart, Briggs G, Freeman RK: Drugs in pregnancy and Lactation. Williams & Wilkins, Baltimore, Kahlmeter G, Menday P, Cars O: Non-hospital antimicrobial usage and resistance in community-acquired Escherichia coli urinary tract infection. J Antimicrob Chemo - ther 52 (2003) Hill JB, Sheffield JS et al.: Acute pyelonephritis in pregnancy. Obstet Gynecol 105 (2005) Bayrak O, Cimentepe E et al.: Is singledose fosfomycin trometamol a good alternative for asymptomatic bacteriuria in the second trimester of pregnancy? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 18 (2007) Villar J, Widmer M et al.: Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 4 (2000) CD Autor Prof. Dr. Dirk Watermann Oberarzt der Frauenklinik Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Straße Freiburg dirk.watermann@ uniklinik-freiburg.de