Aktuelle Therapieempfehlung Pyelonephritis und Zystitis

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1 Aktuelle Therapieempfehlung Pyelonephritis und Zystitis PD Dr. med. univ. Christina Forstner -Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene, Uniklinikum Jena -Medizinische Universität Wien, Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin

2 Conflicts of Interest Vortragstätigkeit: Basilea, Gilead, MSD, Pfizer, Reisekostenunterstützung: Gilead, Pfizer

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4 DGU war federführend bei der Aktualisierung der S3-Leitlinie Wesentliche inhaltliche Änderungen oempfehlungen zur antibiotischen Therapie wurden überarbeitet oempfehlung zur symptomatischen Therapie wurden gestärkt obedeutung einer asymptomatischen Bakteriurie bei Schwangeren wird differenziert dargestellt oempfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Prävention rezidivierender HWI wurden implementiert Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56:

5 Inhalte 1. Erregerspektrum 2. Antibiotikaresistenzen gegenüber E. coli 3. Symptomatische vs. Antibiotikatherapie bei Zystitis 4. Management asymptomatische Bakteriurie 5. Antibiotikatherapie bei Zystitis 6. Antibiotikatherapie bei Pyelonephritis

7 Erregerspektrum (ARESC-Studie) Erregerspektrum bei unkomplizierter Zystitis (Frauen) ARESC Deutschland ARESC International Wagenlehner FM et al. Urologe A 2010; 49: Naber KG et al. Eur Urol 2008; 54:

8 S. aureus und Harnwegsinfekte Lowy FD, NEJM 1998, Chihara et al. BMC Infect Dis 2010 S. aureus nur selten Verursacher von HWI Renale Filtration der Erreger Hinweis auf S. aureus Bakteriämie (SAB) Signifikant schlechtere Prognose bei SAB Fallkontrollstudie: 61 Fälle und 268 Kontrollen 3 fach erhöhte Mortalität (HR 2,9, p=0,004)

10 Antibiotikaresistenzen bei E. coli

11 E. coli: 50% Resistenz gegen Aminopenicilline

12 E. coli: 20% Resistenz gegen Fluorchinolone

13 E. coli: 10% Resistenz gegen 3. Gen. Cephalosporinen

14 E. coli: leichter Anstieg der Aminoglykosidresistenz

15 Resistenzdaten E. coli 2015 v. RKI

16 Resistenzstatistik UKJ Gramnegative 2017

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18 Patientengruppen S3 LL o o o o o Nicht-schwangere Frauen in der Prämenopause ohne sonstige Begleiterkrankungen (Standardgruppe) Schwangere ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen Frauen in der Postmenopause ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen Jüngere Männer ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen (Ausschlußdiagnose) Patienten mit Diabetes mellitus und stabiler Stoffwechsellage ohne sonstige Begleiterkrankungen

20 o Doppelblinde RCT aus Belgien bei nicht-schwangeren 15-54j. Frauen o Beurteilung des symptomatischen und bakteriologischen Kurzzeiteffekts v. Nitrofurantointherapie (4x100 mg) versus Placebo für 3 Tage British Journal of General Practice 2002; 52:

21 o RCT aus D bei 18-65jährigen Frauen Fosfomycin 1x3g vs. Ibuprofen 3x400 mg 3d o Ergebnisse: signifikant weniger Antibiotika- Verordnungen in d. Ibuprofengruppe (Fig. 2) ABER: mehr Symptome (Fig. 3) und mehr Fälle von Pyelonephritis (2% in Ibuprofen- und 0,4% in Fosfomycin-Gr.) BMJ 2015; 351:h6544.

22 Symptomatische versus Antibiotikatherapie bei Zystitis o Hohe Spontanheilungsraten bei akuter unkomplizierter Zystitis (bei der Standardgruppe ca % nach 1 Woche) o In Placebo-kontrollierten Studien: mit Antibiotika klingen Symptome signifikant rascher ab o ABER: alleinige symptomatische Therapie mit Ibuprofen kann in ca. 2/3 der Fälle Antibiotikum einsparen daher kann eine nicht-antibiotische Behandlung angeboten werden Christiaens TC et al. Br J Gen Pract 2002; 52: Gagyor I et al. BMJ 2015; 351:h6544.

24 Fall 1 - Asymptomatische Bakteriurie Anamnese: Vitalzeichen: Labor: Therapie: Eine 83jährige, demente Pflegeheimbewohnerin wird wegen zunehmender Verwirrtheit in der ZNA vorgestellt. RR 140/90 mm Hg, HF 72/min, AF 16/min Temp 36,4 C, keinen Katheter. CRP 10 mg/l, Lz 8,6 GPT/l U-Stix: Nitrit +, Lz + sonst unauffällig Moxifloxacin Mikrobiologie: U-Kultur am Folgetag: E.coli (FQ-S) > KBE/ml Therapie mit Moxifloxacin für 1 Woche, Pat. entwickelt C.diff-Colitis und verstirbt.

25 Management der asymptomatischen Bakteriurie obei geplanter schleimhauttraumatisierender Intervention im Harntrakt v.a. transurethrale Prostataresektion nach asymptomatischer Bakteriurie suchen und therapieren. obei Schwangeren neue Empfehlung: kein syst. Screening Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017; 56: Nicolle LE et al. Clin Infect Dis 2005; 40: Kazemier BM et al. Lancet Infect Dis 2015; 15:

26 Screening mittels Harnkultur 1x in 16. SSW Schwangere mit ASB: fach erhöhtes Risiko für eine Pyelonephritis 1 - Erhöhtes Risiko für Frühgeburten u. niedriges Geburtsgewicht 2 1 Kass EH. Ann Intern Med 1962; Kincaid- Smith P et al. Lancet 1965; Hill JB et al. Obstet Gynecol Mitterndorf R et al. Clin Infect Dis 1992; Romero R et al. Obstet Gyncecol 1989.

27 o Multizentr. Kohortenstudie aus den Niederlanden mit Einlingsschwangerschaft, 18a, SSW und Ø Symptome für HWI (>5000 gescreent) o Inkludierte doppelblinde RCT bei ASB (Nitrofurantoin versus Placebo) Ergebnis: Risiko für eine HWI bei Schwangeren mit einer nicht oder mit Placebo behandelten ASB erhöht sich von ca. 7,9% auf 20,2% (Pyelonephritis v. 0,6% auf 2,4%). ABER: Risiko für eine Frühgeburt durch eine ASB wurde nicht erhöht.

29 Antibiotika-Kurzzeittherapie bei Zystitis Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56:

30 Fluorchinolone und Cephalosporine sollen nicht als Antibiotika der ersten Wahl für unkomplizierte Zystitis eingesetzt werden Kranz J, Schmidt S et al. Urologe 2017, 56:

31 o Nitroxolin (5-nitro-8-hydroxychinoline) zugelassen in D für akute und chronische HWI seit den 1960er Jahren o Oral eingesetzt, wird renal ausgeschieden, Ø systemische Wirksamsamkeit o Antimikrobielle Wirksamkeit wird mediiert durch Chelatierung von essentiellen Kationen und involviert unterschiedliche Angriffspunkte o Patienten: gute Verträglichkeit und > 90% Eradikationsrate

32 o In vitro Empfindlichkeitsstudie Nitroxolin vs. Nitrofurantoin o klinische Urinisolate (einschließlich MRE und Candida) aus dem UKJ o >= 91% aller Gram-negativen (n= 2000), Gram-positiven (n=404) und 100% Candida sp. (n=132) erreichten Nitroxolin MHK-Werte unterhalb des EUCAST Breakpoints für E. coli o Ausnahme: hohe MHKs bei Pseudomonas aeruginosa

33 2-32 fach niedrigere MHK 90 für Nitroxolin im Vergleich zu Nitrofurantoin Sobke A. et al. Int J Antimicrob Agents 2017 Oct 27.

34 Niedriger Urin-pH unterstützt Nitroxolin Wirksamkeit, aber nur bakteriostatische Wirksamkeit Time-kill kinetics von Nitroxolin (blau) versus Nitrofurantoin (orange) und Wachstumskurve (schwarz) gg. E. coli, E. faecalis, P. mirabilis Sobke A et al. Int J Antimicrob Agents 2017 Oct 27.

35 o Prospektive Studie am UKJ bei stationären geriatrischen Patienten mit unterer HWI mit Nitroxolin 3x250 mg für 7 Tage o Primäres Outcome: mikrobiologischer Erfolg am Tag 12 o Sekundäres Outcome: Sicherheit, klinischer und mikrobiolog. Erfolg (d3, d7)

36 Ergebnisse Nitroxolin bei geriatrischen Patienten: o ITT Population: 30 (25 Frauen, 5 Männer), Jahre alt o 17 mit komplizierten HWI, 20% ESBL-Erreger o 3 Pat. vorzeitiger Abbruch (GIT-NW n=2, Antibiotika-Wechsel n=1) o 3 Pat. zu lange Therapie, 1 Pat. hatte keine signifikante Keimzahl o Nur 17 Pat. behandelt wie geplant und nicht medizin. fragwürdig o Mikrobiologischer Erfolg nur 1/17 (5,9%) o 3/17 (17,6%) 4 facher Anstieg der MHK (Resistenzmechanismus?) o Persistierende Symptome 4/17 (23,5%) am Tag 7 Forstner C et al. Clin Microb Infect 2017 Nov 10.

37 Therapie bei unterem Harnwegsinfekt mit ESBL E. coli ESBL Isolate (n=100) In vitro Empfindlichkeit >90% bei Fosfomycin Nitrofurantoin Pivmecillinam orale Therapie Fournier D et al. Med Mal Infect 2013;43:62-6.

38 Wirksamkeit von Mecillinam bei ambulant-erworbener ESBL vs. non ESBL-E. coli Harnwegsinfektion Populationsbasierte Studie aus Norwegen Therapieversagen von Mecillinam ESBL-Erreger (n=41): 44% Non ESBL-Erreger (n=114): 14% Unabhängige Risikofaktoren für Therapieversagen in multivariater Analyse ESBL-Erreger erhöhte Mecillinam MHK Cave: Die meisten Pat. hatten nur eine Dosis von 3x200 mg erhalten Soraas A et al. PloS One 2014

39 o Prospektive Beobachtungsstudie aus der Turkei o Pat. mit komplizierten unteren Harnwegsinfekt mit ESBL E. coli o Carbapenem versus Fosfomycin Tromethanol o Fosfomycin oral 3g umtägig insgesamt 3x o Kein signifikanter Unterschied im klinischen Erfolg (19/20 vs. 21/27) o Kein signifikanter Unterschied im mikrobiologischen Erfolg (16/20 vs. 16/27)

41 ? Naber et al. Cefpodoxim proxetil in patients with acute uncomplicated pyelonephritis. Chemother. J 2001; 10:29-34.

42 o RCT akute unkomplizierte Zystitis Frauen zw. 18 und 55 Jahren o Ciprofloxacin 2x250 mg (n=150) vs. Cefpodoxim 2x100 mg (n=150) f. 3d o ITT-Population: Klinische Heilungsrate 83% vs. 71% o Mikrobiologisches Heilungsrate 96% vs. 81% o Cefpodoxim hat Nicht-Unterlegenheit (<10% Unterschied) gg. Ciprofloxacin verfehlt.

43 Genereller Kommentar: Dosierungsempfehlungen teilweise sehr niedrig gewählt

44 Take home message (?)

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46 Antibiotische Langzeitprävention erst als letzter Schritt nach o Beratung zur Vermeidung von Risikoverhalten o Immunprophylaktikum Uro-Vaxom (OM-89) oral über 3 mon o Immunprophylaktikum StroVac (vormals Solco-Urovac ) parenteral mit 3 Injektionen in wöchentlichen Abständen o Mannose o Alternativ können Phytotherapeutika (Präparate aus Bärentraubenblättern (max. 1 mon), Kapuzinerkressekraut/Meerrettichwurzel) erwogen werden