CME. Mikrobiologische Diagnostik und Therapie von Harnwegsinfektionen. ein Update. Einleitung

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1 CME c m e. m g o -f ac h v e rla g e.d e Mikrobiologische Diagnostik und Therapie von Harnwegsinfektionen bei Frauen ein Update S. Schubert 1, F. M. E. Wagenlehner 2 1 Max von Pettenkofer-Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, LMU München; 2 Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie, Universitätsklinikum Gießen/Marburg Harnwegsinfektion Diagnostik Therapie Prävention gynäkologische praxis 44, 1 12 (2018) Mediengruppe Oberfranken Fachverlage GmbH & Co. KG Einleitung Infektionen der Harnwege zählen weltweit zu den häufigsten bakteriellen Infektionskrankheiten, der weitaus überwiegende Teil der Betroffenen sind Frauen. Ambulant erworbene Harnwegsinfektionen (HWIs) ohne weitere Komplikationen weisen einen Altersgipfel zwischen 15 und 35 Jahren auf und betreffen in diesem Alterssegment 40-mal häufiger Frauen als Männer. Die Hälfte aller Frauen erleidet in ihrem Leben mindestens eine unkomplizierte HWI [1, 2], wovon jede dritte eine Antibiotikatherapie erhält. Ein Drittel der Frauen mit einer symptomatischen HWI erkrankt an einer Reinfektion bzw. einem Rezidiv innerhalb von 5 Monaten [2]. Frauen über 60 Jahre weisen bis zu 3-mal häufiger asymptomatische Bakteriurien als Männer auf. Daten der Barmer GEK Krankenkasse zeigen, dass 2013 bei 6,8 % aller Frauen ab 12 Jahren die Diagnose einer HWI gestellt wurde. Die Prävalenz der akuten Pyelonephritis betrug 0,16 %. Die Häufigkeit von HWIs in den einzelnen Altersgruppen unterscheidet sich deutlich, in der Gruppe der über 80-Jährigen ist sie am höchsten [3]. Eine webbasierte Umfrage zu Aspekten der Lebensqualität bei Patientinnen mit rezidivierenden HWIs wurde in 5 Ländern durchgeführt (Deutschland, Schweiz, Polen, Russland und Italien) [4]. Durchschnittlich waren 2,8 Arztbesuche pro Jahr aufgrund einer HWI notwendig. 80 % der Frauen waren mit Antibiotika behandelt worden, die durchschnittlichen Verschreibungen reichten von 2,17 in Polen bis 3,36 in Deutschland pro Person und Jahr. Im Mittel hatten die Frauen aufgrund einer HWI 3,1 Tage krankheitsbedingte Fehlzeiten und 3,5 Tage eingeschränkte Aktivitäten. Obwohl 74 % der Teilnehmerinnen eine Prophylaxe versucht hatten, war ein Rezidiv bei einem hohen Anteil von Frauen häufig und mit psychischen Belastungen verbunden. Somit spielen HWIs in vielen Bereichen in der gynäkologischen Praxis eine Rolle. Sie beeinflussen sowohl nichtschwangere Frauen in jedem Alter als auch schwangere Frauen gleicherma- gynäkologische praxis 2018 Band 44 / 2 1

2 ßen. Sie sind als Volkskrankheit unmittelbar mit Antibiotikaresistenz in der Gemeinschaft assoziiert, da zum einen Antibiotikaresistenz die Therapie der häufigen Infektionen beeinflusst und zum anderen die für diese Indikation häufig verschriebenen Antibiotika eindeutig Kollateralschäden verursachen. Der häufigste Erreger akuter, unkomplizierter HWIs ist weiterhin in ca. 80 % der Fälle Escherichia coli. Seltener werden andere Enterobakterien, wie Klebsiella pneumoniae und Proteus mirabilis sowie Staphylococcus saprophyticus, nachgewiesen. Im Krankenhaus erworbene, nosokomiale HWIs werden außer von diesen Erregern von weiteren Enterobakterien (wie Enterobacter sp.) aber auch von Pseudomonas aeruginosa und grampositiven Erregern wie Staphylococcus aureus sowie Enterokokken verursacht. Das Resistenzniveau von Erregern unkomplizierter HWIs, vor allem gramnegativer Erreger, ist in den vergangenen Jahren signifikant gestiegen. Zudem ist bekannt, dass verschiedene Antibiotika einen unterschiedlichen Selektionsdruck auf die an der Infektion beteiligten bakteriellen Erreger ausüben, aber auch auf die nicht an der Infektion beteiligte Standortflora. Antibiotikaresistenzen stellen daher ein steigendes globales Problem dar, das zu erheblichen Herausforderungen und Kosten im Gesundheitssystem führt. Aus diesem Grunde sollten»antibiotic-stewardship«-aspekte wesentlich in der Behandlung von HWIs berücksichtigt werden. Die 2017 erschienene, aktualisierte S3-Leitlinie»Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Prävention und Management unkomplizierter, bakterieller, ambulant erworbener HWIs bei erwachsenen Patienten«der Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftlich Medizinischer Fachgesellschaften (AWMF) möchte deswegen einen rationalen Einsatz antimikrobieller Substanzen bei HWIs forcieren und einen unangemessenen Einsatz bestimmter Antibiotikaklassen und damit die Entwicklung von Resistenzen vermeiden [5]. Definitionen Bei einer asymptomatischen Bakteriurie (ASB) werden die Harnwege von Bakterien kolonisiert, eine Infektion im eigentlichen Sinne liegt nicht vor, es können aber Entzündungszeichen im Urin nachweisbar sein (Leukozyturie). Dies ist für das diagnostische und therapeutische Vorgehen wichtig. Entsprechend fehlen auch klinische Symptome, wie Pollakisurie oder Dysurie. Der Begriff einer»asymptomatischen Harnwegsinfektion«sollte daher nicht mehr verwendet werden. Die Häufigkeit der ASB beträgt in der Schwangerschaft um 4 7 %, vergleichbar mit der Rate an Bakteriurie ohne Schwangerschaft. Davon entwickeln ungefähr % der Patientinnen eine akute Pyelonephritis, vor allem im dritten Trimenon. Vom Vorliegen einer Zystitis ist auszugehen, wenn die akuten klinischen Symptome nur den unteren Harntrakt betreffen. Hierzu zählen neu aufgetretene Schmerzen beim Wasserlassen (Algurie), Schmerzen oberhalb der Symphyse, imperativer Harndrang oder Pollakisurie. Es handelt sich um eine lokale Infektion, daher fehlen systemische Infektions- und Entzündungszeichen, wie Fieber, Leukozytose, BSG-Erhöhung oder Akute-Phase-Proteine im Serum. Eine Pyelonephritis liegt vor, wenn die Symptome auf eine obere HWI deuten. Neben Flankenschmerz, einem klopfschmerzhaften Nierenlager liegen regelhaft auch Zeichen einer systemischen Infektion vor, wie Fieber und Veränderung entsprechender Laborparameter (CRP-Erhöhung, Leukozytose, BSG-Erhöhung). Eine unkomplizierte HWI liegt vor, wenn im Harntrakt keine relevanten funktionellen oder anatomischen Anomalien, keine Nierenfunktionsstörungen oder andere Begleiterkrankungen vorliegen, die eine HWI oder gravierende Komplikationen begünstigen. Im Unterschied hierzu gelten HWIs als kompliziert, wenn Obstruktionen, anatomische oder funktionelle Veränderungen, zum Beispiel neurogene Harnblasenentleerungsstörungen, Zystozele mit Restharnbildung oder Fremdkörper wie Dauerkatheter, bestehen Band 44 / 2 gynäkologische praxis

3 Auch gelten HWIs, die nach einer Operation oder anderen instrumentellen Interventionen des Harntraktes auftreten, als komplizierte HWIs. Häufig werden auch HWIs bei Schwangeren, bei Diabetikern oder bei Patienten unter Immunsuppression als kompliziert bezeichnet, wobei hier unterschieden werden muss, ob ein gut eingestellter oder entgleister Diabetes mellitus oder eine Risikoschwangerschaft vorliegt [6]. Bei 3 HWIs innerhalb von 12 Monaten und 2 HWIs innerhalb von 6 Monaten spricht man von rezidivierenden HWIs. Ein mikrobiologischer Nachweis ist für die Diagnose gefordert. Sie stellen mit einer Inzidenz von 1 % bis 5 % bei jungen Frauen ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen eine sehr häufige Erkrankung dar [7]. Diagnostik Allgemeine Aspekte der Diagnostik von Harnwegsinfektionen Die Diagnostik einer HWI muss klinische und anamnestische Daten, die Ergebnisse mikrobiologischer und klinisch-chemischer Laborparameter sowie anderer diagnostischer Verfahren (wie bildgebender Verfahren) einbeziehen. Goldstandard der Diagnostik ist die Zusammenschau klinischer Symptome und mikrobiologischer Urinkultur mit Bestimmung auch niedriger Erregerzahlen, Differenzierung und Antibiotika-Empfindlichkeitsprüfung. Für die mikrobiologische Diagnostik einer HWI ist es unerlässlich, dass der den Befund erstellende Mikrobiologe über patientenorientierte ärztliche Kenntnisse verfügt und umgekehrt der behandelnde Arzt die mikrobiologischen Befunde entsprechend beurteilen kann. Anamnese Die klinischen Symptome haben vorrangige Bedeutung in der Diagnostik von HWI. So kann beispielsweise durch Einsatz des validierten Fragebogens ACSS (Acute Cystitis Symptom Score) die Diagnose einer akuten unkomplizierten Zystitis mit hoher Sicherheit gestellt werden (Sensitivität 94,7 %, Spezifität 82,4 % bei einem Summenscore von 6), der Schweregrad der Beschwerden quantifiziert, der Verlauf beobachtet und der Therapieeffekt messbar gemacht werden [8, 9]. Urinteststreifen Bei nicht eindeutiger klinischer Symptomatik kann ein Streifentest die Diagnose einer HWI unterstützen. Bis auf sehr wenige Ausnahmen (z. B. Neutropenie) gelingt der Nachweis von Leukozyten bei einer HWI. Der Nachweis von Nitrit ist ein Surrogat-Marker für bakterielle Infektionen, insbesondere durch Enterobakterien (E. coli, Klebsiellen) verursachte HWIs. Wichtig ist, dass keinesfalls alle Bakterien Nitrate des Urins zu Nitriten umsetzen. So führen beispielsweise Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa und grampositive Bakterien, wie Staphylococcus saprophyticus, grundsätzlich zu Nitrit-negativen HWIs. Darüber hinaus ist die Sensitivität des Leukozyten- und Bakteriennachweises mittels Urinteststreifen nur mäßig, Infektionen mit niedriger Erregerzahl ( 10 4 koloniebildende Einheiten [KBE]/ml) werden nicht sicher detektiert. Auch sind verschiedene Störfaktoren für Urinstreifen beschrieben, wie z. B. Kontamination mit Vaginalflüssigkeit, langes Stehenlassen des Urins etc. Urinkultur und Indikationen zur Anlage einer Urinkultur Die Urinkultur gilt noch immer als Goldstandard der Identifikation einer HWI. Allerdings ist eine generelle mikrobiologische Diagnostik bei unselektierten Patientinnen nicht flächendeckend möglich. So ist etwa die Urinkultur bei Frauen mit eindeutiger klinischer Symptomatik einer unkomplizierten, nicht rezidivierenden oder therapierefraktären Zystitis nicht zwingend erforderlich. Vor dem Hintergrund steigender Resistenzraten bei uropathogenen Erregern soll aber bei komplizierten HWIs sowie bei Rezidiven eine Urinkultur erfolgen, um ggf. eine Adjustierung einer initial kalkulierten Antibiotikatherapie vorzunehmen. Im Rahmen der mikrobiologischen Urindiagnostik können mögliche antibakterielle Hemmstoffe nachgewiesen werden. Ein solcher Nachweis gynäkologische praxis 2018 Band 44 / 2 3

4 sollte den Kliniker bei Vorliegen entsprechender Symptome einer HWI auffordern, auch Erreger in geringerer Anzahl (z. B /ml) als relevant zu erachten und ggf. entsprechend antibiotisch zu therapieren. Der Einsatz von Durchflusszytometrie (Bestimmung korpuskulärer Elemente/Zellen in Flüssigkeiten) im Labor verbessert den Nachweis von Leukozyten im Nativurin. In diesem Zusammenhang ist der weit verbreitete Einsatz von Urinobjektträgerkulturen (z. B. Uricult ) kritisch zu betrachten: So kann bei Nutzung von Urin objekt trägerkulturen vom Labor keine Aussage über eine Leukozyturie getroffen werden, ebenso wenig können antibakterielle Hemmstoffe im Urin nachgewiesen werden, die die Erregerzahl im Labor niedriger erscheinen lassen als sie in vivo vorliegt. Grundsätzlich sind niedrigere Erregerzahlen mittels Urinobjektträgerkulturen nicht sicher erfassbar, bei hohen Bakterienzahlen und mehreren Erregern kann der im Vordergrund stehende Erreger (»Leitkeim«) oft nicht eindeutig erfasst werden. Erreger mit höheren Ansprüchen an die Kulturbedingungen werden mittels Urinobjektträgerkulturen nicht entdeckt. Diese Gründe sprechen gegen den Einsatz von Urinobjektträgerkulturen und für die Nutzung von Nativ-Urinproben. Bei Gewinnung von nativen Urinen ist zu beachten, dass der Urin innerhalb von 2 Stunden nach Probenahme im Labor verarbeitet werden soll, weil sich die Bakterien im Urin bei Raumtemperatur rasch vermehren können und dann zu falsch positiven Ergebnissen führen [10, 11]. Bei allen Zwischenlagerungen ist deshalb auf eine durchgehende Kühlung (2 8 C) zu achten, welche die Zeit bis zur Laborverarbeitung auf 24 h ausdehnen lässt. Ähnlich verlängerte Zeitdauer kann durch den Einsatz von Urinprobenröhrchen mit Borat oder anderen Wachstumsinhibitoren erreicht werden, allerdings sind hier negative Auswirkungen auf das Bakterienwachstum beschrieben [10, 12]. PRAXIS-TIPP Indikationen zur Anlage einer Urinkultur Bei komplizierten HWIs Bei rezidivierenden HWIs Bei nosokomial erworbenen HWIs Bei weiter bestehenden Symptomen unter/nach Antibiotikatherapie In der Schwangerschaft bei Risikopatientinnen (Z. n. vorheriger Frühgeburt oder Spätabort) zur Feststellung einer ABS Nach Antibiotikatherapie in der Schwangerschaft (aufgrund von Zystitis oder Pyelonephritis) Bei Immunsuppression Bei unklaren Abdominal-Beschwerden oder Flankenschmerz Diagnostik der akuten unkomplizierten Zystitis Nicht schwangere Frauen in der Prämenopause ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren für komplizierte HWIs, die typische Symptome (Schmerzen beim Wasserlassen, Pollakisurie, imperativer Harndrang) zeigen, aber keine vaginalen Beschwerden (Juckreiz, veränderter Ausfluss), kein Fieber und keinen Flankenschmerz haben, leiden mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit an einer akuten unkomplizierten Zystitis. Eine Urinkultur ist bei Frauen mit solch eindeutiger Symptomatik einer unkomplizierten, nicht rezidivierenden oder therapierefraktären HWI nicht erforderlich. Bei der Erstmanifestation einer akuten HWI, oder falls die Patientin dem Arzt nicht bekannt ist, sollte eine symptombezogene ärztliche Untersuchung mit Anamnese erfolgen. Der Einsatz des validierten Fragebogens ACSS kann die Diagnosesicherheit einer unkomplizierten Zystitis erhöhen, den Schweregrad der Beschwerden quantifizieren, den Verlauf beobachten helfen und den Therapieeffekt messbar machen [9]. Bei Schwangeren ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen erfolgt die Diagnostik der Band 44 / 2 gynäkologische praxis

5 akuten unkomplizierten Zystitis bezüglich der Anamnese genauso wie bei nicht schwangeren Patientinnen. Allerdings sollen in jedem Fall eine körperliche Untersuchung und eine Urinuntersuchung einschließlich Kultur erfolgen [5]. Nach der Antibiotikatherapie einer akuten unkomplizierten Zystitis soll in der Schwangerschaft die Erreger-Eradikation durch Urinkultur verifiziert werden. Die Diagnostik der akuten unkomplizierten Zystitis bei Frauen in der Postmenopause erfolgt nach entsprechender Anamnese ebenfalls wie bei nicht schwangeren Frauen in der Prämenopause. Bei der Erstmanifestation einer akuten HWI, oder falls die Patientin dem Arzt nicht bekannt ist, sollte eine symptombezogene ärztliche Untersuchung mit Anamnese erfolgen [5]. Inwieweit in dieser Gruppe zusätzliche diagnostische Maßnahmen, z. B. körperliche Untersuchung, Urinuntersuchung einschließlich Kultur, erforderlich sind, ist durch aussagekräftige Studien bislang nicht schlüssig untersucht. Sind anhand der Anamnese eine Pyelonephritis und eine komplizierte HWI unwahrscheinlich, sollte auch bei diabetischen Frauen ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen mit stabiler Stoffwechsellage eine unkomplizierte akute Zysti tis angenommen werden. Diagnostik der akuten unkomplizierten Pyelonephritis Bei nicht schwangeren Frauen in der Prämenopause ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen beginnt die Diagnostik der akuten unkomplizierten Pyelonephritis zunächst mit der symptomorientierten, spezifischen Anamnese [9]. Zusätzlich soll eine körperliche Untersuchung und Urinuntersuchung einschließlich Kultur durchgeführt werden. Zudem sollen zum Ausschluss von komplizierenden Faktoren weitergehende Untersuchungen, z. B. Sonografie zum Ausschluss einer Harnstauungsniere oder von Restharn, erfolgen [5]. Die Diagnostik der akuten unkomplizierten Pyelo ne phritis bei Schwangeren erfolgt analog jener bei nicht schwangeren Patientinnen. In jedem Fall sollen eine körperliche Untersuchung und eine Urinuntersuchung einschließlich Kultur erfolgen. Bei Verdacht auf Pyelonephritis soll zusätzlich eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und Harnwege erfolgen. Nach der Antibiotikatherapie einer Pyelonephritis soll in der Schwangerschaft die Erreger-Eradikation durch Urinkultur verifiziert werden. Bei diabetischen Frauen mit stabiler Stoffwechsellage soll bei Vorliegen einer akuten unkomplizierten Zystitis neben der körperlichen Untersuchung und Urinuntersuchung eine Urinkultur durchgeführt werden. Zum Ausschluss von komplizierenden Faktoren sind weitergehende Untersuchungen (z. B. Sonografie) notwendig. Diagnostik der asymptomatischen Bakteriurie Die ASB stellt nur bei Patienten, die sich einer schleimhautverletzenden Intervention im Harntrakt unterziehen müssen, ein erhöhtes Infektionsrisiko dar. In solchen Fällen muss gezielt nach einer ASB gesucht werden und bei Vorliegen eine antibiotische Therapie durchgeführt werden. Inwieweit dies auch bei ASB von Schwangeren gilt, ist heute umstritten. Die Prävalenz einer ASB in der Schwangerschaft beträgt in internationalen Studien zwischen 4 % und 7 % [13]. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass Schwangere mit ASB zwar ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Zystitis und Pyelonephritis haben, jedoch ist die ASB nicht mit erhöhter Frühgeburtlichkeit oder Schädigungen des Neugeborenen verbunden [14]. Bei schwangeren Frauen ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen soll daher kein systematisches Screening auf eine ASB erfolgen. Die in der Praxis gewöhnlich durchgeführten Streifentests haben nur eine geringe Sensitivität von 14 % bis 50 % für eine ASB in der Schwangerschaft (14 16). Der alleinige Einsatz von Streifentests ist zur Diagnose einer ASB in der Schwangerschaft nicht ausreichend. Bei Frauen in der Postmenopause und auch bei diabetischen Patientinnen ohne sonstige re- gynäkologische praxis 2018 Band 44 / 2 5

6 levante Begleiterkrankungen und mit stabiler Stoffwechselsituation sollte kein systematisches Screening auf eine ASB erfolgen. Diagnostik rezidivierender Harnwegsinfektionen Im Falle rezidivierender HWIs bei nicht schwangeren Patientinnen in der Prämenopause ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen sollte eine Urinkultur und einmalig eine Sonografie erfolgen. Eine weitere invasive Diagnostik ist nicht notwendig, jedoch sollten bei Patientinnen mit einer persistierenden Hämaturie oder persistierendem Nachweis von anderen Erregern als Escherichia coli zusätzliche Untersuchungen, z. B. Urethrozystoskopie, sowie eine weitere Bildgebung erfolgen. Die diagnostischen Überlegungen bei rezidivierenden HWIs Schwangerer ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen, von Patientinnen in der Postmenopause sowie von Frauen mit Diabetes mellitus und stabiler Stoffwechsellage ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen entsprechen generell denen bei jüngeren Frauen ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen. Therapie Probleme der Antibiotikatherapie Antibiotika sind antimikrobielle Medikamente, die zu den größten Errungenschaften der modernen Medizin zählen. Ihr Einsatz hat aber immer auch eine Auswirkung auf unser Mikrobiom (z. B. die Darmflora). Das Entstehen der Resistenz in Mikroorganismen ist ein natürliches Phänomen, aber die antimikrobielle Resistenzselektion wurde durch die übermäßige antimikrobielle Exposition in der Gesundheitsversorgung, der Landwirtschaft und der Umwelt vorangetrieben. Aus diesem Grunde sollte jede Gabe eines Antibiotikums kritisch überprüft werden. Welche Antibiotika? Der Kollateralschaden verschiedener Antibiotika ist offensichtlich unterschiedlich. Insbesondere Breitspektrumantibiotika verursachen einen deutlich höheren Kollateralschaden als sog. Nischenantibiotika, die nur ein spezielles Erregerspektrum therapieren. Offensichtlich ist die Reihenfolge der Höhe von Kollateralschäden wie folgt: Carbapeneme Cephalosporine Chinolone Penizilline Nitrofurantoin. Aus diesem Grunde sollte insbesondere bei benignen, häufigen Infektionen (wie z. B. der Zystitis) Nischenantibiotika verwendet werden. Nicht schwangere Frauen in der Prämenopause ohne sonstige relevante Begleiterkrankungen Empfohlene empirische Antibiotika-Kurzzeittherapien der unkomplizierten Zystitis und der unkomplizierten Pyelonephritis bei Frauen beziehen sich in der Datenlage im Wesentlichen auf Frauen in der Prämenopause. Es gibt aber auch keine Hinweise, dass Patientinnen in der Postmenopause anders behandelt werden sollten. Bei schwangeren Frauen muss bei der Gabe von Antibiotika auf die Indikation und Verträglichkeit geachtet werden. Die empfohlene empirische Antibiotikatherapie bei Frauen ist in Tabelle 1 und 2 dargestellt. Erste Studiendaten legen bei der Therapie der unkomplizierten Zystitis auch die Möglichkeit einer reinen anti-entzündlichen/schmerztherapie nahe. Etwa 60 % aller Patientinnen benötigten in einer randomisierten Studie keine Antibiotika, wenn sie mit Ibuprofen therapiert wurden [15]. Allerdings ist derzeit eine genauere Charakterisierung der Patientinnen, die eine Antibiotikatherapie benötigen, nicht möglich. Asymptomatische Bakteriurie Eine ASB in der Schwangerschaft sollte behandelt werden, da dadurch die Rate an Pyelonephritiden signifikant gesenkt werden kann. Nach Abschluss Band 44 / 2 gynäkologische praxis

7 Substanz Tagesdosierung Dauer Folgende Antibiotika sollen bei der Therapie der unkomplizierten Zystitis vorzugsweise eingesetzt werden: Fosfomycin-Trometamol mg 1x tgl. 1 Tag Nitrofurantoin 50 mg 4x tgl. 7 Tage Nitrofurantoin RT = Retardform 100 mg 2x tgl. 5 Tage Nitroxolin 250 mg 3x tgl. 5 Tage Pivmecillinam 400 mg 2 3x tgl. 3 Tage Trimethoprim soll NICHT als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden, wenn die lokale Resistenzsituation von Escherichia coli 20 % liegt. Trimethoprim 200 mg 2x tgl. 3 Tage Folgende Antibiotika sollen bei der Therapie der unkomplizierten Zystitis NICHT als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden: Cefpodoxim-Proxetil 100 mg 2x tgl. 3 Tage Ciprofloxacin 250 mg 2x tgl. 3 Tage Cotrimoxazol 160/800 mg 2x tgl. 3 Tage Levofloxacin 250 mg 1x tgl. 3 Tage Norfloxacin 400 mg 2x tgl. 3 Tage Ofloxacin 200 mg 2x tgl. 3 Tage Tab. 1 Empfohlene empirische Antibiotika-Kurzzeittherapie der unkomplizierten Zystitis bei Frauen in der Prämenopause (Listung in alphabetischer Reihenfolge; nach [5]) der Therapie soll die Erreger-Eradikation mithilfe einer erneuten Urinkultur überprüft werden. Folgende Antibiotika können in der Schwangerschaft verwendet werden: Pivmecillinam, Amoxicillin oral (evtl. mit Clavulansäure), orale Cephalosporine, Fosfomycin-Einmalgabe. Si gnifi kan te Unterschiede in der Effektivität oder den Nebenwirkungsraten sind nicht bekannt. gynäkologische praxis 2018 Band 44 / 2 7

8 Substanz Tagesdosierung Dauer Orale Therapie bei leichten bis moderaten Verlaufsformen Cefpodoxim-Proxetil 200 mg 2x tgl. 10 Tage Ceftibuten mg 1x tgl. 10 Tage Ciprofloxacin mg 2x tgl Tage Levofloxacin 750 mg 1x tgl. 7 Tage Initiale parenterale Therapie bei schweren Verlaufsformen Nach Besserung kann bei Erregerempfindlichkeit eine orale Sequenztherapie mit einem der oben genannten oralen Therapieregime eingeleitet werden. Die Gesamttherapiedauer beträgt 1 2 Wochen, daher wird für die parenteralen Antibiotika keine Therapiedauer angegeben. Mittel der 1. Wahl Cefotaxim 3 Ceftriaxon 2,4 Ciprofloxacin Levofloxacin 2 g 3x tgl. (1) 2 g 1x tgl. 400 mg (2) 3x tgl. 750 mg 1x tgl. Mittel der 2. Wahl Amikacin Amoxicillin/Clavulansäure 3,5 Cefepim 2,4 Ceftazidim 3 Ceftazidim/Avibactam Ceftolozan/Tazobactam Ertapenem 4,6 Gentamicin 15 mg/kg 1x tgl. 2,2 g 3x tgl. (1) 2 g 2x tgl. (1) 2 g 3x tgl. 2,5 g 3x tgl. 1,5 g 3x tgl. 1 g 1x tgl. 5 mg/kg 1x tgl. Tab. 2 Empfohlene empirische Antibiotikatherapie der unkomplizierten Pyelonephritis bei Frauen in der Prämenopause (Listung in alphabetischer Reihenfolge; nach [5]) Band 44 / 2 gynäkologische praxis

9 Substanz Tagesdosierung Dauer 2, 4, 6 Imipenem/Cilastatin 1 Meropenem 4,6,7 Piperacillin/Tazobactam 2,4 g/1 g 3x tgl. 1 g 3x tgl. 4,5 g 3x tgl. 1 In Deutschland nicht mehr im Handel 2 Niedrige Dosierung untersucht, hohe Dosierung von Experten empfohlen 3 Nicht bei akuter unkomplizierter Pyelonephritis als Monosubstanz untersucht 4 Gleiches Protokoll für akute unkomplizierte Pyelonephritis und komplizierte Harnwegsinfektionen (Stratifikation nicht immer möglich) 5 Hauptsächlich für grampositive Erreger 6 Nur bei Prävalenz von ESBL (Extended-Spectrum-Beta-Laktamase)-Resistenzen 10 % 7 Nur hohe Dosierung untersucht Tab. 2 Fortsetzung Prävention rezidivierender Harnwegsinfektionen Vor dem Hintergrund der unerwünschten Auswirkungen einer Antibiotikadauergabe, wie der Selektion antibiotikaresistenter Bakterien und der Beeinträchtigung der Normalflora der Patientin bis hin zur antibiotikaassoziierten Enterokolitis, verursacht durch Clostridium difficile, sollte die Antibiotika-Dauerprophylaxe nur als letzte Option zur Prävention rezidivierender HWIs gewählt werden. Zuvor sollten ausführliche Beratungen zur Vermeidung von Risikoverhalten erfolgen, wie etwa unzureichende Trinkmenge, häufig wechselnde Geschlechtspartner oder übertriebene Intimhygiene. Bei weiter bestehenden Rezidiven sollten deswegen zunächst Immunprophylaktika eingesetzt werden, beispielsweise UroVaxom (oral) oder StroVac (parenteral). Der Einsatz von Phytotherapeutika kann eine weitere Option darstellen, wenngleich die Studienlage wenig umfassend ist [16]. Erst wenn all diese Maßnahmen keinen Erfolg bringen, ist eine medikamentöse Prävention der rezidivierenden HWIs indiziert. Die für die antibiotische Langzeitprävention rezidivierender HWIs zur Verfügung stehenden Antibiotika sind in Tabelle 3 aufgeführt. Fazit für die Praxis Zur Unterstützung der Diagnostik können fokussierte Anamnese-Fragebögen wie der»acute Cystitis Symptom Score«(ACSS-Fragebogen) hilfreich eingesetzt werden. Bei nicht eindeutiger klinischer Symptomatik kann der Einsatz eines Urinteststreifens die Diagnosesicherheit erhöhen helfen. Eine Urinkultur ist bei Frauen mit unkomplizierter Zystitis nicht erforderlich. Die Spontanheilungsrate bei unkomplizierter akuter Zystitis liegt nach 1 Woche bei ca. 30 %, die Therapie hilft Symptome rascher zu lindern. Bei antibiotischer Therapie der unkomplizierten Zystitis ist der Kollateralschaden jedes Antibiotikums zu beachten, aus diesem Grunde kommen für die Indikation im Wesentlichen Nischenantibiotika zum Einsatz. Breitspektrumantibiotika sollten nicht eingesetzt werden. Neben der antibiotischen Therapie kann in ausgewählten Fällen auch eine symptomatische Therapie mit Antiphlogistika (Ibuprofen) gewählt werden. gynäkologische praxis 2018 Band 44 / 2 9

10 Substanz Dosierung Zu erwartende HWI-Rate pro Patientenjahr Kontinuierliche Langzeitprävention Cefaclor 125 mg 1x tgl.* 0,1 Cefaclor 250 mg 1x tgl.* 0 Ciprofloxacin 125 mg 1x tgl.* 0 Cotrimoxazol 40/200 mg 1x tgl. 0 0,2 Cotrimoxazol 40/200 mg 3x/Woche 0,1 Fosfomycin-Trometamol 3 g alle 10 Tage 0,14 Nitrofurantoin 50 mg 1x tgl. 0 0,6 Nitrofurantoin 100 mg 1x tgl.** 0 0,7 Norfloxacin 200 mg 1x tgl.* 0 Trimethoprim 100 mg 1x tgl.*** 0 1,5 Postkoitale Einmalprävention Cefalexin 250 mg* 0 Cefalexin 125 mg* 0 Cotrimoxazol 40/200 mg 0,3 Cotrimoxazol 80/400 mg 0 Nitrofurantoin 50 mg 0,1 Nitrofurantoin 100 mg** 0,1 Norfloxacin 200 mg* 0 Ofloxacin 100 mg* 0,03 * Zum Vermeiden von Kollateralschäden, wie vor allem zunehmende Resistenz-Entwicklung; Einsatz nur gezielt, falls die anderen Substanzen nicht eingesetzt werden können **Bei Äquieffektivität 50 mg Nitrofurantoin Dosis der Wahl ***In älteren Studien 50 mg Trimethoprim äquieffektiv zu 100 mg Tab. 3 Antibiotische Langzeitprävention bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen (Listung in alphabetischer Reihenfolge; nach [5]) Band 44 / 2 gynäkologische praxis

11 Zusammenfassung Harnwegsinfektionen (HWIs) zählen immer noch zu den häufigsten Infektionen der frauenärztlichen Praxis. Abgrenzend hiervon sind asymptomatische Bakteriurien, die nur in Ausnahmefällen (z. B. Schwangerschaft) behandlungsbedürftig sind. Unkomplizierte untere HWIs (Zystitis) werden klinisch diagnostiziert und kalkuliert antibiotisch therapiert unter Einsatz ausgewählter Substanzen mit fokussiertem Wirkspektrum. Bei Vorliegen oberer (Pye lo nephritis) und komplizierter HWIs ist eine mikrobiologische Diagnostik mit Urinkultur obligat. Bei der Diagnostik und Therapie von HWIs in der Gynäkologie sollten im Wesentlichen die Empfehlungen der neuen S3-Leitlinie»Unkomplizierte Harnwegsinfektionen«beachtet werden und»antibiotic-stewardship«-aspekte integriert werden. Ein unkritischer Einsatz nicht indizierter Reserveantibiotika (insbesondere der Fluorchinolone und Cephalosporine) sollte unterbleiben. Jedes Antibiotikum kann Kollateralschäden verursachen und sollte deswegen kritisch hinterfragt werden. Ein umsichtiger Umgang mit Antibiotika bei der Therapie von HWIs ist daher von herausragendem Interesse, um langfristig die Einsatzfähigkeit der antibiotischen Therapie zu sichern. Schubert S, Wagenlehner FME: Microbiological diagnostics and therapy of urinary tract infections in women: an update Summary: Urinary tract infections (UTIs) are still among the most common bacterial infections in obstetrics and gynecology. The UTIs are distinct from asymptomatic bacteriuria, which needs to be treated only in defined circumstances such as in pregnant women. Uncomplicated lower urinary tract infections (cystitis) are usually diagnosed on the basis of clinical symptoms and treated by means of a calculated antibiotic therapy using defined substances with a circumscript spectrum of activity. In case of upper urinary tract infections and complicated UTIs microbiological diagnostics with urine culture is mandatory. In obstetrics and gynecology diagnostics and treatment of UTIs should be based on the recommendations of the recently updated german S3-guideline»Unkomplizierte Harnwegsinfektionen«, which include novel aspects of antimicrobial stewardship. An uncritical use of second and last line antibiotics such as fluoroquinolones and cephalosporins should be avoided. The thoughtful use of antibiotics in the treatment of UTIs is of outstanding importance to assure the long-term usability of this important treatment option. Keywords: urinary tract infection diagnostic therapy prevention Literatur 1. Fihn SD. Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med 2003; 349: McLaughlin SP, Carson CC. Urinary tract infections in women. Med Clin North Am 2004; 88: Dicheva S. Harnwegsinfektion bei Frauen. In: Glaeske G, Schicktanz C, Hrsg. BARMER GEK Arzneimittelreport Berlin: Barmer GEK; S Wagenlehner F, Wullt B, Ballarini S, et al. Social and economic burden of recurrent urinary tract infections and quality of life: a patient web-based study (GESPRIT). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2018; 18: Deutsche Gesellschaft für Urologie. Interdisziplinäre S3 Leitlinie: Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Prävention und Management unkomplizierter, bakterieller, ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten. Langversion 1.1-2, AWMF-Registernummer: 043/044. ( Harnwegsinfektionen_ pdf). Zugegriffen: European Association of Urology. EAU guidelines on urological infections Arnheim: European Association of Urology; Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund Johansen TE, et al. Guidelines on Urological Infections. Arnheim: European Association of Urology; Alidjanov JF, Pilatz A, Abdufattaev UA, et al. New questionnaire for the German validation of the Acute Cystitis Symptom Score. Urologe A 2017; 56: gynäkologische praxis 2018 Band 44 / 2 11

12 9. Alidjanov JF, Pilatz A, Abdufattaev UA, et al. German validation of the Acute Cystitis Symptom Score. Urologe A 2015; 54: LaRocco MT, Franek J, Leibach EK, et al. Effectiveness of Preanalytic Practices on Contamination and Diagnostic Accuracy of Urine Cultures: a Laboratory Medicine Best Practices Systematic Review and Meta-analysis. Clin Microbiol Rev 2016; 29: Oyaert M, Van Meensel B, Cartuyvels R, et al. Laboratory diagnosis of urinary tract infections: Towards a BILULU consensus guideline. J Microbiol Methods 2018; 146: Eisinger SW, Schwartz M, Dam L, Riedel S. Evaluation of the BD Vacutainer Plus Urine C&S Preservative Tubes compared with nonpreservative urine samples stored at 4 degrees C and room temperature. Am J Clin Pathol 2013; 140: MacLean AB. Urinary tract infection in pregnancy. Br J Urol 1997; 80 (Suppl 1): Kazemier BM, Koningstein FN, Schneeberger C, et al. Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2015; 15: Gágyor I, Bleidorn J, Kochen MM, et al. Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomised controlled trial. BMJ 2015; 351: h Beerepoot MA, Geerlings SE, van Haarst EP, et al. Nonantibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Urol 2013; 190: Interessenkonflikt: Herr Prof. Dr. Schubert erklärt, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors bestanden. Herr Prof. Dr. Wagenlehner gibt an, während der Beitragserstellung für die Advisory Boards der Firmen Achaogen, Astellas, AstraZeneca, Bionica, Leo Pharma, MSD, Pfizer, Rosen Pharma, Vifor Pharma tätig gewesen zu sein. Prof. Dr. med. Sören Schubert Max von Pettenkofer-Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie Ludwig-Maximilians-Universität München Campus Großhadern Marchioninistraße München schubert@med.uni-muenchen.de Band 44 / 2 gynäkologische praxis