Benzodiazepine Grundprinzipien einer sinnvollen Anwendung

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1 XXI. Update in Psychiatrie, Psychotherapie & Psychopharmakotherapie 2015 / 28. und 29. Mai 2015 Wien Benzodiazepine Grundprinzipien einer sinnvollen Anwendung Josef Hättenschwiler ZADZ Zentrum für Angst- und Depressionsbehandlung Zürich Riesbachstr. 61 CH-8008 Zürich

2 Übersicht Grundlagen Wirkungen-Nebenwirkungen Sinnvoller Einsatz Missbrauch-Abhängigkeit Alternativen Leitlinien für die Praxis Take Home Message

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4 BDZ-Verschreibungsmissstand in der CH? Benzodiazepine prescribing to the Swiss adult population: results from a national survey of community pharmacies. Petitjean S, Ladewig D, et al., Int Clin Psychopharmacol, patients, prescriptions last 6 months Estimation of prevalence, amount and duration of BDZ use 9.1% (n=45 309) had at least one BDZ prescription in the 6- month period 67% women and half of all patients were aged 65 or older. Conclusions: BDZ prescriptions were appropriate for most patients and thus were prescribed in therapeutic doses following treatment guidelines. 1.6% had prescriptions for long time periods at very high doses, indicating an abuse or dependence.

5 Einführung 1957 Erstsynthese durch Leo Sternbach (Hoffmann-LaRoche) 1960 Chlordiazepoxid (Librium ) 1963 Diazepam (Valium ) Abtrennung von anxiolytischen u. sedativ-hypnotischen Effekten gezielte Anxiolyse in tiefer Dosierung geringe akute und chronische Toxizität 1970 BDZ: meistverschriebene Medikamente Probleme: Euphorie der Behandler Verordnungen bei ungesicherter Indikation Mother s litte helper Gegenreaktion mit Folgen: NL- & AD-Verschreibungen Strukturformel

6 Der Erfinder der Benzodiazepine - Leo H. Sternbach ( ) Dr. Leo Sternbach gave the world Librium (1960) and Valium (1963). He doesn t like popping «mother s little helper» himself. He said it makes him feel a tad depressed.

7 Grundlage der BDZ-Wirkungen (I) Hauptwirkort der BDZ: der ionotrope GABA A -Rezeptor: 5 Untereinheiten (2, 2, ) formieren den Chloridionenkanal GABA site BZD site GABA site

8 Grundlage der BDZ-Wirkungen (II) GABA ( - Aminobuttersäure ) = wichtigster inhibitorischer Neurotransmitter 30% aller ZNS-Synapsen sind GABAerg breite Wirkungspalette Limbisches System sehr viele GABA-Rez. mit 2 subunits Greift GABA an seinen Rezeptor auf der -Untereinheit des GABA A -Rezeptor an, führt das zu: Einstrom von Cl-Ionen in die Zelle Hyperpolarisation Aktivierbarkeit des Neurons GABA + GABA-Rezeptor = Bremse des Nervensystems

9 Grundlage der BDZ-Wirkungen (III) Wie wirken nun die Benzodiazepine? BDZ wirken als Bremsverstärker auf das GABAerge Bremssystem des ZNS BDZ haben spezifische Angriffspunkte auf den α/γ subunits der GABA-Rezeptoren = BDZ-Rezeptoren Wirken indirekt über allosterische Veränderung des GABA-Rezeptorkomplexes Affinität des GABA-R für GABA wird erhöht u. damit die GABA-Wirkung verstärkt! Wirkung von BDZ ist an Vorhandensein von GABA gebunden: die GABA-Wirkung kann nicht über einen bestimmten Schwellenwert hinaus gesteigert werden Grundlage der Sicherheit von BDZ

10 ZNS Effekte Dosis Wirkungs-Beziehung Koma Barbiturate Medulläre Depression Anesthesie Benzodiaz. Hypnosis Sedation, Anxiolyse Disinhibition Dosiserhöhung Mögliche selektive antikonvulsive & muskelrelaxierende Wirkung

11 Grundlage der BDZ-Wirkungen (III) 1977: Entdeckung der BDZ-Rezeptoren auf GABA A - Rezeptoren mit Untereinheiten 1 / 2 / 3 / 5 BDZ aktivieren aber stets alle diese 4 Typen gleichzeitig, sodass z.b. neben erwünschter Anxiolyse auch Sedation! 1999: Entdeckung Subtypenspezifität von GABA A 1 Sedation, Amnesie, antikonvulsive Wirkung 2 Anxiolyse, Entspannung Neue therapeutische Perspektiven Substanzen mit gezieltem Angriffspunkt ohne die unerwünschten NW Hypnotikum am 1, Anxiolytikum am 2 -Rez. Möhler, H., Okada, T. Benzodiazepine receptor: demonstration in the central nervous system. Science 198, (1977) Rudolph U, et al. Benzodiazepine actions mediated by specific gamma-aminobutyric acid(a) receptor subtypes. Nature 1999 Oct 21;401(6755):

12 Grundlage der BDZ-Wirkungen (IV) Non-BDZ-Hypnotika: Z-Drugs (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon) Der Begriff bezieht sich auf die strukturchemischen Charakteristika und weniger auf den Wirkmechanismus Angriffspunkt ist wie bei BDZ der GABA A -Rezeptor-Komplex ( 1 subunit) Die Bindungsstellen für BDZ bzw. für Non-BDZ-Hypnotika sind überlappend, aber nicht identisch Keine grundsätzlichen Unterschiede bzgl. Pharmakokinetik und Wirkung zu den Benzodiazepinen zu erwarten Stärkere Bindung an 1 - GABA A (Zolpidem) Antagonist: Flumazenil (Anexate ) Weniger Hangover-effekte und Rebound-Phänomene Ev. geringere Toleranz- u. Abhängigkeitsentwicklung Benkert O & Hippius H. 2015

13 Wirkungsprofil der BDZ angstlösend (anxiolytisch) beruhigend (sedativ) antikonvulsiv schlafanstossend (hypnotisch) muskelrelaxierend amnestisch antiaggressiv niedrige Dosen höhere Dosen Im Gegensatz zu Barbituraten keine narkotische Wirkung Alle Wirkungen der BDZ und Nicht-BDZ durch Flumazenil (Anexate ) antagonisierbar!

14 Pharmakokinetik von BDZ/Non-BDZ Bei oraler Verabreichung aufgrund lipophiler Struktur gut resorbiert: sehr schnell: Diazepam, Dikaliumchlorazepat relativ schnell: Alprazolam, Lorazepam relativ langsam: Oxazepam, Prazepam Plasmaproteinbindung 80-99% Ausnahmen: Bromazepam 70%, Lorazepam 60% Metabolisierungswege Phase-I-Metabolismus: oxidativ-hepatische Biotransformation wirksame Metaboliten mit langer T1/2 Phase-II-Metabolismus: Konjugatbildung mit Glucuronsäure rasche Elimination ohne Kumulationsgefahr z.b. Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam Vorteile insbesondere auch bei Älteren Benkert O & Hippius H. 2015

15 Interaktionen von BDZ/Non-BDZ Pharmakodynamische Interaktionen mit sedierenden Substanzen, v.a. GABAerg wirkende, sowie Alkohol Geringe Beeinflussung von anderen Medikamenten Viele Pharmaka beeinflussen BDZ- Metabolismus über Cytochrom-P450- Enzyme Induktoren Substrate Inhibitoren Barbiturate Alprazolam Clarithromycin Carbamazepin Diazepam Erythromycin Phenitoin Midazolam Cyclosporin Rifampicin Triazolam Fluconazol Ketokonazol Itraconazol Zolpidem Proteaseinhibit Zopiclon Fluoxetin Zaleplon Fluvoxamin Diltiazem Omeprazol Grapefruitsaft Internetadresse:

16 Nebenwirkungen der BDZ Sedierung, Tagesmüdigkeit, Schläfrigkeit mit Einschränkung der Aufmerksamkeit u. Reaktionsvermögen (Fahrfähigkeit!) Gleichgültigkeit, Realitätsflucht, Vergesslichkeit Amnesie (anterograde) Muskelschwäche, Ataxie, Gangstörungen, Stürze Atemdepression (i.v.-applikation!) Paradoxe Disinhibitionsphänomene (sehr selten) Verwirrtheitszustände (ältere Patienten) Absetzphänomene (Rebound-Rückfall) Abhängigkeitspotential Cave: Verstärkung der NW durch Kumulation langwirksamer BDZ

17 ..nichts kann sie aus der Ruhe bringen!

18 Indikationen der BDZ Angststörungen Angst bei körperlichen Erkrankungen Einleitung Depressionsbehandlung Schlafstörungen Psychosen katatoner Stupor (Lorazepam) Epilepsie Alkoholentzugssyndrom Kokain-/LSD-Intoxikation Prä-/perioperative Sedierung Notfallmedizin (Sedierung)

19 Kontraindikationen der BDZ Myasthenia gravis Schwere Ateminsuffizienz Schlafapnoe Frühschwangerschaft Stillperiode Akute Intoxikation mit Alkohol, anderen zentraldämpfenden Pharmaka Lebererkrankungen Überempfindlichkeit auf BDZ Lebensalter unter 2 Jahren Abhängigkeitsproblematik

20 Benzodiazepine und Alter BZD: meistverschriebene Psychopharmaka bei älteren Patienten EMEA und FDA: Limitierung auf 4 Monate Behandlung empfohlen Praxisrealität: ca. 25% der älteren Patienten tägliche BZD-Einnahme von > 6 Monate Pharmakokinet. und -dynamische Eigenschaften von BZD: Kognitive NW assoziiert mit reduzierter ZNS- Reservekapazität im Alter Sturzgefahr

21 Gebrauch-Missbrauch-Abhängigkeit (I) Bei Anwendung von BDZ kann es zu Abhängigkeitsentwicklungen kommen Risiko steigt mit der Dosis und Anwendungsdauer Nach etwa 4-monatiger Einnahme therapeutischer Dosen muss mit Absetz- bzw. Entzugssymptomen gerechnet werden Risikofaktoren für Abhängigkeit: Fehlende Behandlung therapierelevanter psychischer und somatischer Syndrome Alkohol- oder Drogenabhängigkeit Chronische körperliche Erkrankungen Dysthyme Störungen Persönlichkeitsstörungen Chronische Schlafstörungen

22 Gebrauch-Missbrauch-Abhängigkeit (II) Beachte: Therapeutische versus missbräuchliche Langzeiteinnahme Zwei Formen von Abhängigkeit: Low dose dependence oder «therapeutic-dose dependence» therapeutische Dosen keine Tendenz zur Dosissteigerung Entzugserscheinungen bei Absetzen Sträuben gegen Reduktion oft Kriterien für Abhängigkeit nicht erfüllt Hochdosisabhängigkeit ( high dose dependence ) untherapeutisch hohe Dosen oft als sekundäre Abhängigkeit (Alkohol, Drogen)

23 BDZ-Absetzsymptome (I) Rebound-Symptome Gegenregulatorisch wirkende Anpassungsreaktion, die zu einem verstärkten Auftreten der ursprünglichen Symptomatik führt. Nicht Ausdruck von Abhängigkeit Zu unterscheiden von Entzugs-Symp. (vor Verordnung nicht vorhanden) Typisch für kurzwirksame BDZ Dosisabhängig Abklingen innerhalb weniger Tage Rückfall-Symptome Wiederauftreten primärer Krankheitssymptome. DD: Rebound verschwindet nach einigen Tagen! Eigentliche Entzugs-Symptome = Ausdruck körperlicher Abhängigkeit

24 BDZ-Absetzsymptome (II) Eigentliche Entzugssymptome Leichte Entzugssymptome (50%) Vermehrte Angst, innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit Übelkeit, Erbrechen Tachykardie, Schwitzen, Tremor Kopfschmerzen, Muskelverspannung Schwere Entzugssymptome (20%) Krampfanfälle Für BDZ typische Entzugssymptome: Überempfindlichkeit gegen Geräusche/Licht Taubheitsgefühl, Gefühl zu schwanken Optische Verzerrungen Depersonalisation und Derealisation Delir, psychoseartige Zustände

25 Benzodiazepin-Alternativstrategien Entspannungsverfahren Psychotherapie Phytopräparate Non-Benzodiazepin -Hypnotika Betablocker Antidepressiva (sedierende/schlaffördernde) Antipsychotika Antikonvulsiva

26 Leitlinien einer sinnvollen Benzodiazepinbehandlung (I) Die vier wichtigsten Fragen! 1. Behandlungsbedürftige psychische Störung? Wenn ja, gibt es eine spezifische Therapie? 2. Alternativen zu Medikamentenbehandlung? 3. Anzeichen erhöhter Suchtgefährdung? 4. Voraussichtliche Dauer der Medikation?

27 Leitlinien einer sinnvollen Benzodiazepinbehandlung (II) Die Behandlungsstrategien Nur ein Benzodiazepin verordnen BDZ kurze Zeit (2-3 Wo), evtl. intermittierend Aufklärung über Nebenwirkungen Beginn mit niedriger Dosis Psychotherapie erwägen (Verhaltenstherapie) Rezept beschränken kein Repetatur

28 Leitlinien einer sinnvollen Benzodiazepinbehandlung (III) Keine Besserung in 6-8 Wo Strategie überdenken! Langsames Ausschleichen/Absetzen je länger die Einnahme, je höher die Dosis, um so langsamer ausschleichen. maximal 1/4 der Tagesdosis pro Woche reduzieren, angepasst an die Entzugssymptomatik Umstellung auf Äquivalenzdosis eines langwirksamen BDZ umstritten Ev. Unterstützung durch AD, Antikonvulsiva: Valproat, Pregabalin Längerfristige Behandlung bei schweren chronischen Störungen ohne schlechtes Gewissen Stets engmaschige ärztliche Begleitung

29 Pharmakologische und klinisch-empirische Äquivalenzdosen von Benzodiazepinen Diazepam (Referenz) 10 mg Alprazolam 1 mg Bromazepam 4,5 mg Chlordiazepoxid 20 mg Clobazam 20 mg Ketazolam 30 mg Lorazepam 2 mg Metaclazepam 15 mg Nordazepam 13 mg Oxazepam 30 mg Oxazolam 40 mg Prazepam 20 mg Brotizolam 0,25 mg Flunitrazepam 1 mg Flurazepam 30 mg Lormetazepam 1 mg Nitrazepam 5 mg Temazepam 20 mg Triazolam 0,25 mg G. Laux: Neuro-Psychopharmaka Band 2:Tranquilizer und Hypnotika. Hrsg: Riederer/Laux/Pöldinger.Springer Verlag 1995

30 Take Home Message (I) Benzodiazepine gehören zu den meist verordneten Medikamenten zeigen zuverlässigen, schnellen Wirkungseintritt haben eine grosse therapeutische Breite mit anxiolytischen, sedativ-hypnotischen, muskelrelaxierenden, antikonvulsiven u. amnestischen Eigenschaften haben eine sehr geringe Toxizität u. ein geringes Interaktionspotenzial Viele Patienten erhalten trotz klarer Indikation keine BDZ

31 Take Home Message (II) Benzodiazepine Suchtpotenzial ist gegeben, wird aber zumeist überschätzt oft sogenannte low dose dependence oder «therapeuticdose dependence» häufig ein iatrogen induziertes Problem Problematisch ist weniger die Zahl als die Dauer der Verschreibungen Behandlung mit BZD erfordert eine klare Indikation ein kontinuierliches Monitoring eine regelmässige Überprüfung der Indikation Wichtig ist die Behandlung ursächlicher u./o. komorbider Störungen, z.b. Depression

32 Emerging research suggests that optimum benzodiazepine therapy consists of judicious, circumspect, and critically monitored use of benzodiazepines in terms of target symptoms and diagnoses Rickels et al 2005

33 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit