Leiter der Abteilung für Epidemiologie im. Kindes- und Jugendalter am Institut für Soziale Pädiatrie und Jugendmedizin

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1 Prof. Prof. Dr. Dr. Rüdiger von von KriesKries, Arzt für Institut Kinderheilkunde für Soziale Pädiatrie Jugendmedizin FA für Kinderheilkunde Leiter der Abteilung für Epidemiologie im Konvertiert zur Epidemiologie Kindes- und Jugendalter am Institut für Soziale Pädiatrie und Jugendmedizin Leiter der Abteilung für Epidemiologie im Kindes- und Jugendalter Vorlesung als Gast am IBE

2 Vom Problem zur Fragestellung: Antibiotika und akute Otitis media Vom Problem zur beantwortbaren Fragestellung Was ist eine gute Hypothese? Studien zur Überprüfung von Therapieeffekten Limitationen nicht randomisierter Studien Prinzip randomisierter kontrollierter Studien Effektmaße in Therapie-Studien Relatives Risiko / Risikodifferenz Number needed to treat Ausreichende Fallzahlen?

3 Häufigkeit Otitis Media Rosenfeld (2003)

4 Otitis media pro Kind in 18 Monaten Eskola et al., NEJM (2001)

5 Wann kann eine Otitis media diagnostiziert werden? Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) beauftragte Expertengremium: Die akute Otitis media (AOM) ist ein Mittelohrerguss in Verbindung mit einem schnellen Einsetzen von einem oder mehreren Zeichen oder Symptomen einer Entzündung des Mittelohres.

6 Wann kann eine Otitis media diagnostiziert werden? tatsächliches Vorhandensein von Flüssigkeit im Mittelohr, nachgewiesen durch Tympanocentese (Mittelohrpunktion) bzw. Vorhandensein von Flüssigkeit im äußeren Gehörgang durch eine Trommelfellperforation oder angezeigt durch herabgesetzte oder aufgehobene Trommelfellbeweglichkeit bei der pneumatischen Otoskopie oder Tympanogramm

7 Wann kann eine Otitis media diagnostiziert werden? Plus: mit oder ohne folgende Befunde: Trübung des Tommelfells (Rötung wird nicht gefordert) Gespanntes oder vorgewölbtes Trommelfell Hörminderung

8 Wann kann eine Otitis media diagnostiziert werden? Plus: schnelles Einsetzen (d.h. innerhalb von 48 Stunden) eines oder mehrerer folgender Symptome / Zeichen mit oder ohne Anorexie, Übelkeit oder Erbrechen: Ohrschmerzen (bzw. Ohrzwang bei Kleinkindern) Otorrhö Reizbarkeit bei Kleinkindern oder Fieber

9 Massiv vorgewölbtes Trommelfell mit durchschimmernd eitrigem Paukenerguss

10 Chronischer Paukenerguss: Das Trommelfell ist deutlich retrahiert

11 Falldefinition: akute otitis media (AOM) Eine klare, eindeutige Falldefinition ist entscheidend! Welche der Kriterien werden gefordert? Was ist gemeint, wenn von einer AOM gesprochen wird? Behandlungseffekte lassen sich nur in vergleichbaren Gruppen beurteilen!

12 Behandlung AOM Antibiotika indiziert? Häufigste Erreger Moxarella catharhalis (20% 30%) Haemophilus influenza (nicht b!!) (20% - 30%) Pneumokokken (20% -30%) Viren (10% -40%)

13 Muss man eine AOM mit Antibiotika behandeln? Die Menschheit überlebt mit und ohne Otitis media also nein! Tut aber doch weh besser doch behandeln! Komplikationen kommen vor die sollten verhindert werden! Gegen Bakterien gibt es Antibiotika eine wirksame Behandlung darf man Kindern nicht verweigern!

14 Helfen denn Antibiotika bei AOM? Linderung der Beschwerden Nach 24 Stunden Nach 2-3 Tagen Nach 4-7 Tagen klinische Heilung Nach 7-14 Tagen Vermeidung eitriger Komplikationen

15 Formulieren Sie eine klare Fragestellung! Krankengymnastik hilft bei Cerebralparese. Fibrinolyse hilft bei Herzinfarkt. Antiepileptika helfen bei Epilepsie. Screening auf Cervixcarcinom ist sinnvoll.

16 Klare Beurteilungskriterien? Wirksamkeit von Antibiotika bei AOM? Linderung der Beschwerden messen: Wie? Elternfragebogen: Schreien? Durchschlafen? Schmerzmedikamente? Heilung: Elternfragebogen: Symptomfreiheit? Kein Fieber + Trommelfell nicht mehr rot (aber Resterguss ist noch erlaubt!) Objektive Kriterien?

17 Welcher Studientyp ist aussagekräftig? Einzelfallbeobachtungen? Bei meinem Patienten hat es gewirkt!

18 Welcher Studientyp ist aussagekräftig?

19 Ausmaß der Verblindung Single blind trial Untersucher weiß, wer welche Therapie bekommen hat, aber nicht der Patient Double blind trial Weder Untersucher noch Patient wissen, wer welche Therapie erhalten hat Triple blind trial Auch der Statistiker weiß nicht, wer welche Therapie erhalten hat

20 Antibiotika und AOM Welcher Studientyp ist notwendig? Worauf muss geachtet werden? Uniforme Falldefinition Beantwortbare Fragestellung Klar definierte outcome parameter (Beurteilungskriterien)

21 Randomisierte klinische Studie (RCT): Nachweis der Wirksamkeit Vergleich Verum gegen Placebo Doppelblind Follow-up der randomisierten Patienten bis zum Studien - Endpunkt (Verlust von Patienten kann kann Beurteilung der Studie verunmöglichen: attrition bias ) Erfassung der Häufigkeit der Endpunkte in beiden Gruppen: x % versus y %

22 Erfolgsindikatoren Relatives Risiko (RR) relative benefit increase (RBI) % geheilt mit Antibiotikum / % geheilt mit Plazebo Zahl von 0 bis + Relatives Risiko (RR) relative risk reduction (RRR) % nicht geheilt mit Antibiotikum / % nicht geheilt mit Plazebo Zahl von 0 bis +

23 Erfolgsindikatoren Risiko Differenz (RD) Absolute benefit increase (ABI) % Geheilt Antibiotikum - % geheilt Plazebo Ergebnis: Anteil durch Therapie geheilter Risiko Differenz (RD) Absolute risk reduction (ARR) % nicht geheilt Antibiotikum - % nicht geheilt Plazebo Ergebnis: Anteil durch Therapie nicht geheilter Number needed to treat (NNT) Kehrwert der RD

24 AOM & Antibiotika Symptomfreiheit nach 2 bis 3 Tagen Kaleida et al (Amoxycillin) Symptomfreiheit Antibiotikum: 469/488 96% Placebo: 454/492 92% Relative benefit increase: 96% / 92%= 1,04 Absolute benefit increase: 96% 92%= 4% NNT: 100/4 (1/0,04) = 25

25 Alle Schätzer sind unscharf. 30 % = 3 / 10 30% = 30 / % = 300 / % = 3000 / Welche 30 % würden Sie am ehesten glauben? 95% CI gibt den Bereich, an in dem der wahre Werte mit 95% Wahrscheinlichkeit zu finden ist.

26 Alle Schätzer sind unscharf. 30 % = 3 / 10 besser keine %!!! 30% = 30 / % KI (21-40) % 30 % = 300 / % KI (27-33) % 30% = 3000 / % KI (29-31) % Solche 95% Konfidenzintervalle auch berechenbar für Relatives Risiko oder Risiko Differenz

27 Alle Schätzer sind unscharf 30 % = 3 / 10 besser keine %!!! 30 % = 30 / 100 5%-CI: (21 % - 39 %) Berechnung des 95%-CI: x x ±1.96 * SD n : Punktschätzer (hier: 30 % = 0.3) SD: Standardfehler (Standardabweichung) Normalverteilung: Standardabweichung σ Binomialverteilung: p (1 p)

28 Berechnung des CI einer Prävalenz x = 30 / 100 = 0.3 Binomialverteilung (30 krank, 70 gesund): p =? -> Schätzer für p: -> 1 pˆ = %-CI: -> CI = (0.21, 0.39) x p (1 p) ± 1.96 * = n 0.3 * ± 1.96 * = ± 0.09 pˆ = x = 0.3

29 Wann sind RR / RD signifikant Beim RR sollte das 95% CI die 1 nicht einschließen RR: 1,5 (95% CI: 0,9 2,1) n.s. RR: 1,5 (95% CI: 1,1 1,9) signifikant Beim RD sollte das 95% CI die 0 nicht einschließen RD: 0,5 (95% CI: -0,10 1,1) n.s. RD: 0,5 (95% CI: 0,1 0,9) signifikant

30 Helfen denn nun Antibiotika bei AOM Symptomfrei nach 24 Stunden? Rosenfeld (2003)

31 Beispiele für RD bei der Behandlung von Akuter Otitis Media Rosenfeld (2003)

32 Helfen denn nun Antibiotika bei AOM Symptomfrei nach 2-3 Tagen? Combined RD 0,04 (95% KI ) Bitte berechnen Sie die NNT. Was heißt das für den einzelnen Patienten, den Sie behandeln?

33 Fazit: Antibiotika + AOM Nach 24 Std: kein Benefit Nach 2-3 Tagen: jeder 25. profitiert Nach 4-7 Tagen: jeder 11. profitiert Wie würden Sie behandeln? Welche Zusatzfragen sollten geklärt werden?

34 Antibiotika + AOM externe Validität Was waren die Behandlungsprotokolle? Initialbehandlung!!! Wait and see! Wer nach 2-3 Tagen noch krank: Antibiotika! Gilt das für alle Altersgruppen? Meist wurden unter 2 jährige ausgeschlossen! Gilt das für alle Patienten? Ausgeschlossen: Immundefekte, sonstige Erkrankungen, Trisomie, LKG, Schwerkranke

35 Antibiotika + AOM: Behandlungsempfehlungen Kinder unter 2 Jahren mit sicherer AOM: Antibiotika Kinder > 2 Jahre: Wait and see! Wer nach 2-3 Tagen noch krank: Antibiotika! Kinder > 2 Jahre: Antibiotika bei Schwerkranken Kindern Kinder mit Immundefekten, sonstigen Erkrankungen wie Trisomie, Lipen-Kiefer- Gaumenspalte

36 Komplikation - Mastoiditis

37 Komplikation Mastoiditis z.b. Rosenfeld (2003)

38 Antibiotika bei AOM und eitrige Komplikationen : Frage beantwortbar? Offenbar sind diese Komplikationen ausgesprochen selten. Auch in der Gruppe ohne Antibiotika treten diese kaum einmal auf. Für seltene outcomes bleibt die Studienfrage unbeantwortet es sei denn die Studie würde mit ganz vielen Probanden durchgeführt. Die Power einer Studie beschreibt die Wahrscheinlichkeit, einen signifikanten Zusammenhang zu finden, wenn es ihn gibt.

39 Was lehrte das Beispiel? Klare Falldefinitionen notwendig. Entscheidend ist eine eindeutige Fragestellung. Die Studienpopulation muss genau beschrieben sein. Studien mit hoher Aussagekraft: RCT s. Beurteilung der Ergebnisse anhand von relativem Risiko und Risikodifferenz. Das 95% CI gibt die Unschärfe der Schätzung von relativem Risiko und Risikodifferenz an. Ausreichende Fallzahlen unverzichtbar!

40 Was sollten Sie vertiefen.. Powerproblematik / Fallzahlberechnung Konfidenzintervall versus p-wert Bewertung Der feine Unterschied: relative risk reduction or relative benefit increase Interne versus externe Validität von Studien

41 Power-Problem Angenommen, es gibt wirklich einen Effekt. Jeder Test beinhaltet eine Wahrscheinlichkeit β, dass ein tatsächlich vorhandener Effekt nicht entdeckt wird (Fehler 2. Art). Statistische Power: 1 - β Je höher die Power, desto wahrscheinlicher wird ein tatsächlicher Effekt erkannt. Meist wünschenswert: Power = 0.8 = 80% (β = 0.2) Die Power wird u.a. durch die Fallzahl bestimmt

42 Klinische Studie Ist die neue Therapie besser als die alte? Neue Therapie Alte Therapie Beispiel 1 19 / 30 = 63% 12 / 30 = 40% p = 0.07 Beispiel / 300 = 63% 120 / 300 = 40% p < 0.01* * Signifikant (χ²-test) -> Beispiel 2 hat eine größere Power!

43 Die Power wird größer mit größerem Stichprobenumfang n höherem Signifikanzniveau α größerem Unterschied zwischen H 0 und H 1

44 Benötigte Stichprobengröße Anzahl der benötigten Patienten, um einen vorgegebenen Unterschied in Heilungsraten von 2 Therapien festzustellen (grobe Näherung): Unterschied Anzahl 5 % % % % % 120 (α = 0.05, β = 0.2, Aufteilung der Patienten 1:1)

45 Fazit wenn Sie selber eine Studie machen Meistens gibt man sich Signifikanzniveau und zu erwartenden Unterschied vor. -> Um die gewünschte Power zu erreichen, braucht man einen Stichprobenumfang von einer bestimmten Mindestgröße. -> Je größer der Stichprobenumfang, desto größer die Wahrscheinlichkeit, einen Effekt zu entdecken. -> Fazit: vorher überlegen, ob bei den vorgegebenen Fallzahlen und der zu erwartenden Effektstärke etwas heraus kommen kann! -> Programme dazu kann man aus dem Netz laden, z.b. amplesize

46 Fazit wenn Sie Studienergebnisse interpretieren Negative Studien werden selten publiziert. Absence of evidence ist nicht evidence of absence! Besonders dann, wenn die Fallzahlen zu gering waren, um klinisch relevante Differenzen zu erkennen. Bei jedem RCT sollte das Ergebnis der Power- Berechnung angegeben sein.

47 95% CI versus p-wert Kaleida Studie Antibiotika & AOM: RD: 4% (95% CI:1% - 7%) mehr Symptomfreiheit in der Antibiotikagruppe Schätzen der Differenz mit 95% CI Symptomfrei: Mit AB: 96,1 % ; Ohne AB: 92,3% Kann das Zufall sein? Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine solche Differenz auftritt, wenn tatsächlich mit und ohne AB gleich viele symptomfrei würden (Null Hypothese? P = 0,01, also 1/100 also nicht sehr wahrscheinlich Testen mit P Wert: Passen Ergebnisse zur Nullhypothese

48 95% CI versus p-wert Das 95% CI der RD, erlaubt abzuschätzen, in welchem Bereich die wahre RD mit 95% Wahrscheinlichkeit zu finden ist. Schließt die Untergrenze die Null (keine Differenz) nicht mit ein, können Sie zu mindestens 95% sicher sein, dass die wahre RD > Null ist.

49 Interpretation des p-wertes: p< Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass die beobachteten Werte rein zufällig beobachtet worden sind, unter der Annahme, dass tatsächlich kein Unterschied besteht (Null- Hypothese)? Was heißt p < 0,05 (0,01)? Ab p <0,05 (ɑ < 0,05) also < 1/20, sagt man völlig willkürlich: Das sollte kein Zufall sein signifikant

50 Unterschied: RBI / ABI Die Kaleida-Studie zu Antibiotika und AOM zeigte: weniger Beschwerden unter AB nach 2-3 Tagen: Antibiotikum: 96% symptomfrei Plazebo: 92% 5 Jahres Überlebensraten Berechnen und interpretieren Sie RBI, ABI, NNT.

51 Unterschied: ARR / RRR Die Kaleida-Studie zu Antibiotika und AOM zeigte: weniger Beschwerden unter AB nach 2-3 Tagen: Antibiotikum: 4% noch Symptome Plazebo: 8% noch Symptome Berechnen und interpretieren Sie RRR, ARR, NNT!

52 Interne versus externe Validität Interne Validität Ist der RCT korrekt durchgeführt worden u.a. Eindeutige, klare a priori Fragestellung? Randomiserung? richtig durchgeführt? Verblindung? Arzt, Patient, bei Erfassung des outcome Follow up (hoch? beide Gruppen gleich?) Auswertung o.k? Intention to treat oder on treatment? Externe Validität Anwendbarkeit auf meinen (alle?) Patienten?

53 Zur Beurteilung der externen Validität Detaillierte Ein /Ausschlusskriterien Repräsentativität der Patienten / Studienzentren? Adäquate Beschreibung der tatsächlichen Therapie Dosierungen adäquat? Vergleichsmedikation / Plazebo adäquat? Sinnvolle klinische Endpunkte?

54 Antibiotika + AOM externe Validität Was waren die Behandlungsprotokolle? Initialbehandlung!!! Wait and see! Wer nach 2-3 Tagen noch krank: Antibiotika! Gilt das für alle Altersgruppen? Meist wurden unter 2 jährige ausgeschlossen! Gilt das für alle Patienten? Ausgeschlossen: Immundefekte, sonstige Erkrankungen, Trisomie, LKG, schwer kranke

55 Das sollten Sie können: Powerproblematik / Fallzahlberechnung Konfidenzintervall versus p-wert: Bewertung Unterschied RRR versus RBI (erkennen und kritisch bewerten) Interne versus externe Validität von Studien