Operation wird momentan in einer randomisierten,

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1 Torsten Doenst Christian Schlensak Friedhelm Beyersdorf Ventrikelrekonstruktion bei ischämischer Kardiomyopathie Zusammenfassung Nach einem Myokardinfarkt erleiden 20 Prozent der Patienten trotz sofortiger Behandlung eine zunehmende Vergrößerung der linken Herzkammer. Die Ventrikelvergrößerung (Remodeling) führt zu einer deutlichen Verschlechterung der Pumpleistung mit der Ausbildung einer Herzinsuffizienz, die mit einer Sterblichkeit von etwa 20 Prozent pro Jahr einhergeht. Neben der Herztransplantation werden zurzeit verschiedene organerhaltende Therapieverfahren bei schwerster Herzinsuffizienz propagiert. Zu den organerhaltenden Verfahren zählt auch die modifizierte Ventrikelrekonstruktion nach Dor. Mit dieser Operation wird die physiologische Geometrie und Größe der vergrößerten Herzkammer wiederhergestellt. Das Ziel der Operation ist es, die Pumpfunktion des Ventrikels zu verbessern und den Umbauprozess zu stoppen. Die bisherigen klinischen Ergebnisse sind vielversprechend. Die Wirksamkeit dieser Operation wird momentan in einer randomisierten, prospektiven, internationalen Multicenterstudie an einem großen Patientenkollektiv überprüft (STICH Trial, Surgical Treatment of Ischemic Heart Failure). Das Universitätsklinikum Freiburg nimmt als deutsches Zentrum an dieser Studie teil. In der vorliegenden Arbeit wird über die bisherigen Erfahrungen mit der Operationstechnik berichtet. Schlüsselwörter: Kardiomyopathie, Kardiochirurgie, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Remodeling Summary Modified Ventricular Reconstruction after Myocardial Infarction Despite of immediate therapy 20 per cent of patients who suffer a myocardial infarction will experience left ventricular enlargement. Ventricular enlargement (remodeling) leads in turn to deterioration in pump function and subsequent heart failure, accompanied by a 20 per cent annual mortality rate. Various organsaving therapies for severe heart failure are now propagated in addition to heart transplantation. One organ-saving treatment is the modified ventricular reconstruction method according to Dor. This operation attempts to restore the physiological geometry and dimensions of the healthy heart. Its aim is to improve ventricular pump function and arrest the remodeling process. So far clinical results have been promising. The efficacy of this operation is now being evaluated in a prospective randomized international multicenter trial involving a large number of patients (STICH Trial, Surgical Treatment of Ischemic Heart Failure). The University Clinic of Freiburg is a German site participating in this trial. The recent experiences with the Dor technique are presented. Key words: cardiac surgery, heart failure, heart attack, pathophysiology, remodeling Etwa 1,6 Millionen Menschen leiden in Deutschland an einer Herzinsuffizienz (15). Die koronare Herzerkrankung (KHK) ist die häufigste Ursache für eine Herzinsuffizienz (14). Kommt es zu einem Myokardinfarkt als Folge einer KHK, erleiden 20 Prozent der Überlebenden trotz sofortiger Beseitigung der unmittelbaren Ursache des Infarktes (durch Lysetherapie oder Angioplastie) eine zunehmende Vergrößerung des Ventrikels, fünf Prozent entwickeln ein Aneurysma (12). Die Ventrikelvergrößerung ist Bestandteil des so genannten Remodeling-Prozesses (23), welcher mit einer deutlichen Verschlechterung der Pumpleistung des Herzens und einer Verschlechterung der Langzeitprognose assoziiert ist (19). Die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit modernen Medikamenten (Betablocker, ACE-Hemmer) konnte die Lebensqualität und die Lebenserwartung wesentlich verbessern. Für die Behandlung von Patienten im Endstadium dieser Erkrankung gibt es jedoch nur wenige Therapieoptionen. Neben der dann meist Grafik 1 Schematische Darstellung des Remodeling-Prozesses nach Myokardinfarkt. Erleidet ein normales Herz (links) einen Herzinfarkt (Mitte), fällt das betroffene Areal als kontraktionsfähiges Gewebe aus. Darüber hinaus bewirkt der Infarkt, dass das Restmyokard hypertrophiert und dilatiert (rechts). unzureichenden medikamentösen Behandlung besteht häufig nur noch die Möglichkeit der Herztransplantation. Die Herztransplantation, als Goldstandard in der Therapie der terminalen Herzinsuffizienz, ist aufgrund der bestehenden Organknappheit jedoch nur wenigen Patienten zugängig. Um Herz-Kreislaufzentrum Freiburg, Abteilung für Herz- und Gefäßchirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. Friedhelm Beyersdorf), Universitätsklinikum Freiburg im Breisgau eine Transplantation zu verhindern, werden auch organerhaltende Therapieverfahren eingesetzt, die je nach Verfahren derzeit mehr oder weniger experimentellen Charakter aufweisen. Zu diesen Verfahren gehören die Implantation von Herzunterstützungssystemen, ein Netz, das um das Herz gewickelt werden kann, um eine weitere Dilatation zu verhindern (ACORN-support device), oder neuerdings die biventrikuläre Stimulation des Herzens. Ein bereits vielfach im klinischen Alltag getestetes Verfahren ist die modifizierte Ventrikelrekonstruktion nach Dor (2, 7). Hier wird bei Patienten mit vergrößerter Herzkammer, die einer Bypassoperation unterzogen werden, versucht, die physiologische Form und Größe des Ventrikels wieder herzustellen. Die Operation soll ein Voranschreiten der Erkrankung verzögern oder verhindern. In einer internationalen Multicenterstudie A 570 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Februar 2004

2 (STICH-Studie) wird die Wirksamkeit dieses Verfahrens in der Behandlung von Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie zurzeit untersucht (18). Um die Prinzipien der Ventrikelrekonstruktion zu verstehen, ist es notwendig, sich die Pathologie und die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz, die auf dem Boden einer koronaren Herzerkrankung entsteht, vor Augen zu führen. Pathophysiologische Aspekte Grafik 2 Schematische Abbildung eines Längsschnitts durch eine gesunde linke Herzkammer (links), durch die eines Herzens nach Vorderwandinfarkt und Remodeling (Mitte) und nach Rekonstruktion des erkrankten Herzens mithilfe der Dor- Operation (rechts). Durch die Operation wird die normale Form und Größe wieder hergestellt. Als Folge eines Herzinfarktes stirbt Herzmuskelgewebe ab und wird durch Bindegewebe ersetzt. Dieses Bindegewebe kann als kompaktes Narbengewebe oder diffus vermischt mit vitalem Myokard vorliegen. Das gemischte Bild entsteht, wenn die Reperfusion einsetzt bevor der gesamte Muskel irreversibel geschädigt ist. In der Echokardiographie zeigt sich eine Akinesie des betroffenen Areals. Der Umbauprozess nach einem Myokardinfarkt kann aber auch zu einer Verdünnung und Aussackung der Wand führen (Aneurysma). Dies ist dann der Fall, wenn die Reperfusion des betroffenen Areals zu spät oder gar nicht stattfindet und große Belastungen einwirken. Die Ausbildung eines Aneurysmas kann innerhalb von wenigen Tagen oder auch im Verlauf von mehreren Monaten erfolgen und ist durch eine Dyskinesie in der Echokardiographie oder in der Ventrikulographie gekennzeichnet. Eine entscheidende Beobachtung nach dem Infarkt ist die Vergrößerung der gesamten Herzkammer. Dieser Prozess, der auch als Dilatation mit sekundärer Hypertrophie bezeichnet wird, ist zunächst ein Kompensationsmechanismus des Herzens nach Myokardinfarkt (5, 23). Die Grafik 1 zeigt eine schematische Darstellung dieses Prozesses. Mit dem kontinuierlichen Fortschreiten des Remodeling-Prozesses bringt diese globale Erweiterung der Herzkammer jedoch wesentliche Nachteile für die Funktion des Herzens mit sich, wodurch die Prognose der Patienten wesentlich verschlechtert wird (1). Gaudron et al. (13) konnten in einer kürzlich veröffentlichten Studie nachweisen, dass das Volumen des Ventrikels, nicht aber die Ejektionsfraktion, mit der Sterblichkeit der Patienten korreliert. Die Pumpleistung des Herzens wird vornehmlich durch zwei morphologische Veränderungen im Rahmen des Remodeling beeinflusst. Aufgrund der Erweiterung des Innendurchmessers der Herzkammer steigt die Wandspannung an. Das bedeutet, dass der Herzmuskel für die Erzeugung des gleichen Druckes mehr Energie aufwenden muss, weil bei jeder Kontraktion zunächst die Wandspannung überwunden werden muss. Zudem sinkt die Arbeitslast im dilatierten, insuffizienten Herzen nicht wie normal mit jeder Systole ab sondern steigt an (20). Der Herzmuskel verliert an Effizienz und ist damit weniger leistungsfähig. Dieses einfache physikalische Prinzip trägt kombiniert mit dem Funktionsausfall des infarzierten Gewebes zum Teil wesentlich zur Beeinträchtigung der Herzfunktion bei. Es gibt überzeugende Hinweise aus der Literatur, dass Patienten mit vergrößerten Herzkammern eine schlechtere Langzeitprognose haben als solche mit der Grafik 3 Schematische Darstellung der Auswirkung der Muskelfaseranordnung des Herzmuskels auf die Ejektionsfraktion (EF). Bei gleicher Muskelfaserverkürzung (hier 15 Prozent) ist die EF bei spiralförmiger Anordnung der Muskelfasern doppelt so hoch wie bei zirkulärer Anordnung der Muskelfasern. Die Form des Muskels bei zirkulärer Anordnung ist von der beim dilatierten Ventrikel (Grafik 2) verschieden. Adaptiert von Buckberg et al. (4) gleichen Grunderkrankung aber kleinerer Herzkammer (1, 13). Der Remodeling-Prozess der linken Herzkammer geht mit einer Umorientierung des Muskelfaserverlaufes einher (4). Das Herz verliert seine konische Erscheinung und nimmt eine rundliche Form an (Grafik 2). Die Muskelfasern laufen jetzt mehr zirkulär anstatt von Herzspitze zur Herzbasis. Die physiologische Orientierung der Herzmuskelfasern ist von entscheidender Bedeutung für die Generation eines angemessenen Pumpvolumens (4). In der Grafik 3 wird dieses Prinzip verdeutlicht. Unter normalen Bedingungen beträgt die Ejektionsfraktion (EF) des Herzens 60 Prozent. Diese Auswurfleistung wird erreicht, obwohl sich die Muskelfasern nur um 15 Prozent ihrer Länge verkürzen. Verändert man die normale, spiralförmige Faseranordnung und orientiert sie zirkulär (ohne dabei die Verkürzung der Muskelfasern zu verändern), verringert sich die EF bis auf 30 Prozent (4). Ventrikelrekonstruktion modifizierte nach Dor Die modifizierte Ventrikelrekonstruktion nach Dor (2) ( surgical anterior ventricular restoration, SAVER) ist das zurzeit meistversprechende, organerhaltende Konzept der chirurgischen Behandlung einer Herzinsuffizienz. In der Grafik 2 wird das Prinzip der Operation an einem vereinfachten Schema erläutert. Die Operation hat das Ziel, den Remodeling-Prozess zu stoppen oder A 572 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Februar 2004

3 Grafik 4 Präoperative Diagnostik bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie am Universitätsklinikum Freiburg. FDG-PET, Positronen-Emissions-Tomographie mit Fluorodesoxyglukose; 3-D-TEE, dreidimensionale, transösophageale Echokardiographie; CMR, Magnetresonanztomographie des Herzens; SPECT, single photon emission computed tomography zumindest zu verlangsamen. Das Prinzip dieser Operation beruht auf der bestmöglichen Wiederherstellung der physiologischen Größe und der Form der Herzkammer (3). Präoperative Evaluation der Patienten Die Grafik 4 zeigt den diagnostischen Algorithmus, der für die Operationsplanung in Freiburg angewendet wird. Neben der Standardnarkosevorbereitung, einer Echokardiographie zur Beurteilung von Klappenfunktion und Kontraktilität und einer Koronarangiographie, ist es wichtig, Informationen über die dreidimensionale Struktur des Ventrikels sowie die regionalen Kontraktionsverhältnisse zu erhalten. Im einfachsten Fall erhält man diese Informationen aus der biplanen Ventrikulographie.Andere Methoden sind die dreidimensionale Echokardiographie oder Radionuklidverfahren wie SPECT, single photon emission computed tomography. Die neueste und informationsträchtigste Methode ist die Magnetresonanztomographie des Herzens (CMR). In Freiburg werden alle Kandidaten für eine Ventrikelrekonstruktion vor und nach der Operation hiermit untersucht. Die hieraus abgeleiteten Daten erlauben eine genaue Operationsplanung und die Überprüfung des operativen Ergebnisses. Im Rahmen der STICH-Studie werden diese Daten mit dem klinischen Verlauf der Patienten korreliert, um Aussagen über den Zusammenhang des Operationsergebnisses und der Prognose der Patienten zu erhalten. Operative Technik Eine schematische Darstellung der Operationstechnik zeigt die Grafik 5. Die Operation wird an der Herz-Lungen- Maschine und in den meisten Fällen am schlagenden Herzen durchgeführt. Der Ventrikel wird im akinetischen oder dyskinetischen Bereich inzidiert. Mit dem Finger wird der kontraktile Bereich ertastet. Es erfolgt die Anlage einer Tabaksbeutelnaht am Innenrand des Herzmuskels am Rand des nicht mehr kontrahierenden Muskelgewebes. Diese Naht (so genannte fontan-neck-suture ) ist entscheidend für die Rekonstruktion des Ventrikels. Sie wird so angelegt, dass das betroffene Areal exkludiert wird und dass sich eine neue Herzspitze ausbildet (3). Durch die Rekonstruktion der Herzspitze wird die physiologisch konische Form des Ventrikels näherungsweise wieder hergestellt. Die Tabaksbeutelnaht wird soweit zugezogen, dass das Kammervolumen die angestrebte physiologische Größe aufweist (circa 60 ml/m 2 enddiastolischer Volumenindex). In den Ventrikel kann zur Volumenbestimmung ein Ballon oder ein spezieller Formgeber ( shaper ) eingebracht werden, der mit Wasser gefüllt wird. Die verbleibende Öffnung wird, je nach Größe entweder direkt oder mit einem Kunststoffpatch verschlossen. Der Kunststoffpatch ist vor allem dann notwendig, wenn große Teile des Ventrikelseptums von dem Infarkt betroffen sind. Die Ventrikelwand wird anschließend über dem Patch vernäht. Die Operation sollte durch eine komplette Revaskularisation mittels Anlegen von aortokoronaren Bypässen ergänzt werden (11). Postoperative Therapie Die postoperative Therapie unterscheidet sich nicht von der Behandlung derjenigen Patienten, die nur einer Bypassoperation unterzogen wurden. Die unmittelbare postoperative Phase steht im Zeichen einer Stabilisierung der Hämodynamik durch angemessene Volumentherapie und, wenn nötig, Unterstützung der Pumpfunktion mittels Katecholaminen bis hin zur mechanischen Unterstützung (beispielsweise intraaortale Ballongegenpulsation). Die Ventrikelrekonstruktion erfordert keine Antikoagulation. Ab dem ersten postoperativen Tag wird, soweit kein Grund zur Grafik 5 Die Operation wird am schlagenden Herzen durchgeführt. Der Ventrikel wird im akinetischen oder dyskinetischen Bereich inzidiert. Mit dem Finger wird der kontraktile Bereich ertastet. Es erfolgt die Anlage einer Tabaksbeutelnaht am Innenrand des inzidierten Herzmuskels. Diese Naht wird so angelegt, dass das betroffene Areal exkludiert wird und dass sich eine neue Herzspitze ausbildet. Hierdurch entsteht die physiologisch konische Form des Ventrikels. Die Tabaksbeutelnaht wird soweit zugezogen, dass das Kammervolumen die angestrebte physiologische Größe aufweist. Die verbleibende Öffnung wird je nach Größe entweder direkt oder mit einem Kunststoffpatch verschlossen. Anschließend wird die Ventrikelwand übernäht. Schematische Darstellung der modifizierten Ventrikelrekonstruktion nach Dor Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Februar 2004 A 573

4 Antikoagulation mit Cumarinderivaten besteht, eine Thrombozytenaggregationshemmung mit 100 mg Acetylsalicylsäure täglich durchgeführt. Für die Prävention von Koronarspasmen kann entweder Nitroglycerin oder Diltiazem in niedriger Dosierung verabreicht werden. Nach der Stabilisierung der Hämodynamik sollte mit der Gabe von Betablockern begonnen werden (21). Die weitere Therapie dieser Patienten richtet sich nach den Vorgaben für die Behandlung einer Herzinsuffizienz, das heißt Diuretika und ACE-Hemmer sollten ebenfalls in den ersten Tagen nach der Operation mit in das Therapieregime aufgenommen werden. Die Dosierungen sollten dabei zunächst niedrig sein und später gesteigert werden (16). Vorgehen bei Dyskinesie und Akinesie Unter Kardiochirurgen und Kardiologen besteht weitgehende Übereinstimmung über die Behandlung von Patienten mit einem ausgeprägten Vorderwandaneurysma: Es soll operiert werden, und zwar entweder mittels Aneurysmektomie oder mittels Ventrikelrekonstruktion nach Dor. Im Gegensatz dazu besteht bisher kein Konsens bezüglich der Behandlung von Patienten mit einem dilatierten Ventrikel und einer ausgeprägten Akinesie in der Vorderwand ohne Aneurysma. Dor und Kollegen postulieren, dass die beiden Befunde ein einheitliches Krankheitsbild darstellen und daher auch gleich behandelt werden sollten, also durch eine Ventrikelrekonstruktion (9). Diese These wird durch ein beträchtliches Maß an klinischen Daten untermauert (10). Sie findet indirekt Unterstützung durch Studien anderer, die einen inversen Zusammenhang zwischen Prognose und Ventrikelvolumen nachweisen (13). Die Ergebnisse der RESTORE- Gruppe beruhen ebenfalls unter anderem auf der Behandlung von Patienten mit aneurysmatischen, das heißt dyskinetischen und narbigen (akinetischen) Arealen der Vorderwand (2). Auch hier konnte keine Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen aufgezeigt werden. Die derzeitige Datenlage unterstützt daher die Gleichbehandlung dieser Patientengruppen. Erste Ergebnisse aus einer randomisierten Studie werden nach Abschluss der STICH- Studie erwartet. Pilotstudie Tabelle Die Autoren haben die Auswirkungen der Dor-Operation auf Größe und Funktion des linken Ventrikels im Rahmen einer internationalen Studie untersucht (RESTORE-Gruppe, Reconstruction of Elliptical Shape and Torsion of the Ventricle) (1). In dieser Pilotstudie wurden 662 Patienten in 13 Zentren weltweit einbezogen.alle Patienten litten an einer koronaren Herzerkrankung und hatten nach einem Myokardinfarkt entweder ein Aneurysma der linksventrikulären Vorderwand ausgebildet oder zeigten einen dilatierten Ventrikel mit ausgeprägter Akinesie in der Vorderwand. Die Ergebnisse waren überzeugend (Tabelle). Die Patienten zeigten eine Verbesserung in der EF um durchschnittlich 10 Prozent, sowie eine Verkleinerung der Kammergröße um mehr als 30 Prozent. Die Krankenhausletalität lag mit 7,7 Prozent sehr niedrig für diese schwer kranken Patienten. Die Überlebensrate nach drei Jahren betrug 89,4 Prozent. In Freiburg beträgt die Krankenhaussterblichkeit der bisher operierten 109 Patienten 6,4 Prozent und das Langzeitüberleben nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 37 Monaten (3 bis 88 Monate) liegt bei 84,4 Prozent. Die überdurchschnittlich gute Langzeitprognose dieser Patienten bestätigt die Erfahrung von Dor (8, 9) und deutet darauf hin, dass der Remodeling-Prozess durch eine frühe Rekonstruktion der Ventrikelgeometrie zusammen mit einer Revaskularisation tatsächlich verlangsamt oder eventuell sogar gestoppt werden kann. Prospektiv randomisierte Multicenterstudie Die Ergebnisse dieser Pilotstudie haben dazu geführt, dass die National Institutes of Health, USA, mehr als 40 Millionen Dollar zur Verfügung gestellt haben, um die Wirksamkeit dieser Therapieform mithilfe einer randomisierten, prospektiven, internationalen Multicenterstudie zu überprüfen (STICH- Trial, Surgical Treatment of Ischemic Heart Failure). Es soll getestet werden, ob die Ventrikelrekonstruktion nach Dor einen Überlebensvorteil im Vergleich zur konventionellen Bypassoperation oder alleiniger medikamentöser Therapie bietet. Es werden Patienten mit Symptomen der Herzinsuffizienz eingeschlossen, die eine bypassfähige koronare Herzerkrankung und eine Ejektionsfraktion von weniger als 35 Prozent aufweisen. In zwei Therapiear- Zusammenfassung der Ergebnisse der RESTORE-Studie, in der bei 662 Patienten eine Ventrikelrekonstruktion nach Dor bei ischämischer Kardiomyopathie vorgenommen wurde (1) Alter (Jahren) (63 ± 11) Bypassoperation 92 % Mitralklappenoperation 25 % IABP-Unterstützung 8,4 % Letalität (Krankenhaus) 7,7 % Überlebensrate (3 Jahre) 89,4 ± 1,3 vor der Operation nach Rekonstruktion EF (%) 29,7 ± 11,3 40,0 ± 12,3 LVESVI (ml/m2) 96 ± ± 39 NYHA-Klasse III IV I III IABP, intraaortale Ballonpumpe; EF, Ejektionsfraktion; LVESVI, linksventrikulärer endsystolischer Volumenindex; NYHA, New York Heart Association A 574 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Februar 2004

5 men werden die Hypothesen überprüft, dass die Bypassoperation einen Überlebensvorteil gegenüber der medikamentösen Therapie aufweist und dass die Ventrikelrekonstruktion die Prognose der Patienten mit dilatierten Ventrikeln verbessert. Das Herz-Kreislauf- Zentrum Freiburg nimmt als deutsches Zentrum an dieser Studie teil. Die Studie hat im Juli 2002 begonnen und soll im Jahr 2009 abgeschlossen werden. MEDIZINGESCHICHTE(N ) AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT Genussmittel Kaffee Schlussfolgerung Es ist festzuhalten, dass sich die Ergebnisse der operativen Behandlung von Patienten mit dyskinetischem oder akinetischem Myokard und dilatiertem Ventrikel im Laufe der letzten Jahre deutlich gebessert haben. Patienten, die im Begriff sind, eine ischämische Kardiomyopathie zu entwickeln, sollten bereits relativ frühzeitig operiert werden, wobei die Revaskularisation mit der Rekonstruktion der Ventrikelgeometrie verbunden wird. Hierdurch kann ein Voranschreiten des Remodeling- Prozesses möglicherweise verlangsamt oder gestoppt werden, bevor es zu einer weiteren Schädigung des gesamten Herzmuskels kommt. Unser Dank gilt Herrn Prof. Hanjörg Just, Herrn Prof. Vincent Dor and Herrn Prof. Gerald Buckberg für viele hilfreiche Kommentare und praktische Tipps. Dr. Doenst wurde durch das Emmy Noether-Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert (Do602/2). Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2004; 101: A [Heft 9] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter abrufbar ist. Anschrift für die Verfasser: Dr. med. Torsten Doenst Abteilung für Herz- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Straße Freiburg doenst@ch11.ukl.uni-freiburg.de Titelblatt der ersten deutschen Kaffeehaus-Schrift von 1698, als Verfasser gilt Sinold Balthasar von Schütz. Im frühen 17. Jahrhundert wurden Tabak und Kaffee durch Importe auf dem Seeweg aus der Neuen Welt beziehungsweise dem Orient (insbesondere Ostindien) in Europa verbreitet wurde das erste öffentliche Kaffeehaus Europas in Venedig eröffnet, kurze Zeit darauf entstanden auch in anderen europäischen Metropolen ähnliche Einrichtungen. Mit freundlicher Genehmigung: Harenberg Verlag A 576 Deutsches Ärzteblatt Jg. 101 Heft Februar 2004