CMV - Grundlagen. CMV- vertikale Übertragung. Konnatale (kongenitale) CMV-Infektion. Symptomatische CMV-Infektion bei Geburt

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1 Konnatale und postnatale CMV-Infektion Neue Daten und Fakten Dr. med. Daniela Huzly Abt. Virologie, Universitätsklinikum Freiburg CMV - Grundlagen l Gehört zu Herpesviren (HHV5), geht nach Primärinfektion in Latenz l Reaktivierung und Reinfektion möglich l Übertragung durch Körperflüssigkeiten (Urin, Speichel, Vaginalsekret, Sperma) l Behülltes Virus: Desinfektion mit Standardmitteln möglich CMV- vertikale Übertragung Konnatale (kongenitale) CMV-Infektion l Primärinfektion während der Schwangerschaft (ca. 40%) l Reaktivierung/Reinfektion während der Schwangerschaft (ca.1-2%) l Stillzeit (hoher Prozentsatz) Konnatale Infektion Postnatale Infektion l Ca. 1% (0,2 2,5) aller Lebendgeburten mit CMV infiziert (Daten aus Industrieländern) Freiburg: 0,6% Tübingen: 0,4% l Ca. 10% bei Geburt symptomatisch l Ca. 90% asymptomatisch, 10-15% entwickeln bleibende Spätschäden Häufigkeit CMV-assoziierter Langzeitschäden im Vergleich zu anderen angeborenen Schäden Symptomatische CMV-Infektion bei Geburt Allgemeinsymptome Hepatosplenomegalie (45%), Thrombopenie (50%), Transaminasenerhöhung (50%), Anämie, Petechien ZNS-Symptome (68%) Krampfanfälle, Spastische Paresen, Chorioretinitis, uni- oder bilaterale Taubheit Spätschäden: 91% Letalität: 29% congenitalcmv.blogspot.com/ 1

2 CMV-Primärinfektion während der Schangerschaft l Ca % der Schwangeren seronegativ für CMV l 1-2% infizieren sich während der Schwangerschaft l Übertragungsrate im Durchschnitt 40% l Symptomatische Infektionen bei Infektion in der ersten Schwangerschaftshälfte M.G. Revello, J.Clin.Virol.29, 2004 Risiken für eine CMV-Infektion Wo kommt das Virus her? l Kontakt zu Kindern <3 J. als Hauptrisiko identifiziert l Kleinkinder scheiden große Mengen von Virus in Urin und Speichel aus, wenn sie infiziert sind l Ausscheidung geht über Wochen bis Monate Diagnose der Primärinfektion während der Schwangerschaft Diagnose der fetalen Infektion l Infektion häufig asymptomatisch oder uncharakteristisch symptomatisch Fieberhafter Allgemeininfekt, milde Hepatitis l Serologie: IgG, IgM l Bei positivem IgM: IgG-Avidität Hohe Avidität schließt frische Infektion in den vergangenen 3-5 Monaten aus (je nach Test) l IgM kann je nach Testverfahren schon negativ sein, wenn fetale Symptome auftreten l Ultraschallauffälligkeiten IUGR, echogener Darm, Mikrocephalie, periventrikuläre Kalzifikationen, Hydramnion, Hydrops, Plazentaverdickung l Fruchtwasserpunktion: CMV-PCR l Prädiktiver Wert für symptomatische Infektion: Ultraschallauffälligkeit + positive PCR: 78% l Viruslast korreliert nicht mit Outcome 2

3 Diagnostik in der Schwangerschaft Prädiktive Faktoren für symptomatische Infektion l Bei Infektion in der Spätschwangerschaft Infektion des Kindes wahrscheinlich Korrelation der Viruslast mit späterem Outcome fraglich (keine Untersuchung) Da eine schwere Schädigung bei Infektion im 3. Trimenon unwahrscheinlich, die Infektion des Kindes aber hochwahrscheinlich ist, ist von einer Pränataldiagnostik eher abzuraten l Hohe Viruslast bei Geburt l Bestehen einer Thrombopenie bei Geburt l Kraniale US-Auffälligkeiten (OR 8.5) l Auffälliger CT-Scan (OR 21.2) l β2-microglobulin im Liquor: Konzentration korreliert mit neurologischen Schäden (6,21mg/l vs. 1,68 mg/l median) Therapie der CMV-Infektion während der Schwangerschaft Therapie der CMV-Infektion während der Schwangerschaft l Ganciclovir nicht zugelassen, potentielle Teratogenität Einzelne Fallberichte geben keine Hinweise Wirksamkeit nicht gesichert l Neuere Studien zu Valacyclovir (geringe Aktivität gegen CMV) Plazentagängig, Viruslastreduktion Original Article Passive Immunization during Pregnancy for Congenital Cytomegalovirus Infection Giovanni Nigro, M.D., Stuart P. Adler, M.D., Renato La Torre, M.D., and Al M. Best, Ph.D. for the Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group N Engl J Med 2005; 353: September 29, 2005 Behandlung mit Hyperimmunglobulin Behandlung mit Hyperimmunglobulin l Primäre Studie weist formale Fehler auf l Prospektive multizentrische klinische Studie seit 2009 durch BIOTEST Bisher keine offiziellen Daten Laut Pressemeldung vielversprechende Ergebnisse, bislang erst 30 Kinder von Infizierten geboren l In Italien wurde 2010 randomisierte, kontrollierte Studie gestartet l Nicht zugelassen: Off- Label-Use l Anträge sind online erhältlich l Einzel-Fallberichte mit eher fraglichem Erfolg l Infektionsverhinderung am ehesten bei noch sehr früher Infektion möglich 3

4 Prophylaxe der Primärinfektion: Hygienemaßnahmen Prophylaxe l Händewaschen nach Windelwechsel etc. Waschen mit fließendem Wasser effektiv, Seife oder Desinfektionsmittel kein zusätzlicher Effekt l Verzicht auf Mundküsse, keine Gegenstände oder Nahrungsmittel gemeinsam in den Mund nehmen Besonders hohe Viruskonzentrationen in Crackern, Keksen l CMV-IgG-Screening von Schwangeren IGeL Soll bei Effektivität von HIG Therapie eingeführt werden Seronegative Schwangere: wie weiterverfolgen? l Impfung? Verschiedene Kandidaten in Erprobung (attenuierter Impfstoff, rekombinante Subunitvaccine) Reduktion der Infektionen, jedoch kein 100%iger Schutz Gesamtrisiko einer konnatalen CMV-Infektion Spätschäden der CMV-Infektion 1000 Schwangerschaften 500 Seropositiv 500 Seronegativ 1% Übertragung 5 infizierte Kinder 1% Neuinfektionen=5 40% Übertragung 2 infizierte Kinder 10% symptomatisch, 15% Spätschäden = 25%: 2 Kinder mit dauerhaften Schädigungen l Chorioretinitis l SNHL = sensorineuraler Hörverlust (hearing loss) Häufigste Schädigung durch kongenitale CMV- Infektion sowohl bei Primärinfektion als auch bei Reinfektion/Reaktivierung 22-65% der bei Geburt auffälligen, 6-23% der bei Geburt unauffälligen Kinder Einseitiger Hochfrequenzverlust beidseitiger Totalverlust Folgen der CMV-Infektion: SNHL Prädiktive Faktoren für SNHL- Entwicklung l Zu späte Erkennung l Mit gleicher Häufigkeit bei Übertragung von Nicht- Primärinfektionen möglich l Ca % aller im Alter bis 5 Jahre auftretenden SNHL-Fälle gehen auf CMV zurück, bei Verlust >40dB über 40%. l Am häufigsten bei niedrigem Geburtsgewicht und vorhandenen ZNS-Symptomen l Für SNHL bisher kein prädiktiver Faktor bei asymptomatischen Kindern Zeitpunkt der Infektion scheint prädiktiv zu sein (frühe Infektion führt häufiger zu SNHL) l Regelmäßige audiologische Untersuchungen und Tests der Vestibularisfunktion (häufig assoziierte Schädigung) bis zu 6 Jahre nach Geburt 4

5 Gesamtrisiko einer konnatalen CMV-Infektion Diagnostik beim Kind 1000 Schwangerschaften 500 Seropositiv 500 Seronegativ 1% Übertragung 5 infizierte Kinder 1% Neuinfektionen=5 40% Übertragung 2 infizierte Kinder 10% symptomatisch, 15% Spätschäden = 25%: 2 Kinder mit dauerhaften Schädigungen l Goldstandard Kurzzeitkultur aus Urin l PCR aus Urin (Inhibitionskontrolle) l PCR aus NS-Blut l PCR aus Guthrie-Spots : zu insensitiv l PCR aus Speichel: sehr sensitiv Serologie ungeeignet: IgM nur in 20-40% positiv Postnatale Therapie Postnatale CMV-Infektion l Ganciclovir i.v. 6 Wochen Randomisierte, kontrollierte Studie an 42 Patienten (2003), Verbesserung der BSER nach 6 Monaten; langfristig fraglicher Erfolg, signifikante Neutropenie bei 70% der Behandelten l Ganciclovir bei asymptomatischen Kindern: Verhinderung von SNHL (0% vs. 11%) Kleine Zahlen l Valganciclovir oral: kontrollierte Studie im Gange l Seropositive Mütter scheiden zu hohem Prozentsatz in den ersten Wochen nach Geburt CMV mit der Muttermilch aus l Bei Frühgeborenen Gefahr einer sepsis-ähnlichen Erkrankung l Bei normalgewichtigen und reifen Neugeborenen praktisch immer asymptomatische Infektion Postnatale CMV-Infektion Was Frauen über CMV wissen l Frühchen mit hämatologischen, hepatischen oder pulmonalen Erkrankungen evtl. gefährdet Therapie mit Ganciclovir effektiv l Nach postnatalen Infektionen keine Spätschäden l Hauptrisiko in der 2. Lw., evtl. in dieser Zeit Ersatznahrung oder Virusinaktivierung l Reduktion der Viruslast durch Einfrieren: deutliche Reduktion der Infektionen, aber keine 100%ige Verhinderung 5

6 Danke 6