21. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. 9. bis 11. Oktober 2008 Gustav-Stresemann-Institut, Bonn

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1 21. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v 9. bis 11. Oktober 2008 Gustav-Stresemann-Institut, Bonn Symposium III: Kontrolle von Infektionskrankheiten durch Impfung Neue Virusimpfstoffe Wolfgang Jilg Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Universität Regensburg

2 Virusimpfstoffe vorhanden gegen Poliomyelitis Hepatitis B Masern Mumps Röteln Influenza Hepatitis A FSME Gelbfieber Japan-Enzephalitis Tollwut Hum. Papillomviren Rotaviren Varizellen nicht vorhanden* gegen (z.b.) HIV HCV HSV 2 CMV * trotz intensiver Forschungsarbeiten

3 Wirkprinzipien antiviraler Impfstoffe erregerspezifische Antikörper Bindung an virale Oberflächenproteine Neutralisierung induzieren Bildung von Plasmazellen, Antikörper- switch (IgM IgG, -A), Antikörperreifung erregerspez. T-Helfer-Zellen (CD4 pos.) TH TH zerstören infizierte Zellen erregerspez. zytotoxische T-Zellen (CD8 pos.) i.d. Regel nur bei Lebendimpfstoffen TK TK TK

4 Gründe für das Versagen klassischer antiviraler Impfstoffe Hohe Variabilität des Erregers (HIV, HCV) Ausbildung von Fluchtmutanten, die von den impfinduzierten Antikörpern nicht erkannt werden Erreger führt obligat/sehr häufig zu persistierender Infektion (HIV, HCV, Herpesviren) Unterlaufen der spezifischen Immunabwehr (Immunevasion)

5 Virusimpfstoffe in Entwicklung Plotkin, Orenstein, Offit: Vaccines, 5 th ed. (2008) Impfstoffe gegen Adenoviren Ebolavirus Epstein-Barr-Virus Hepatitis-C-Virus Herpes simplex-virus HIV RSV Parainfluenzavirus SARS Zytomegalievirus Denguevirus Hepatitis-E-Virus

6 Zytomegalie-Virus (CMV) Übertragung Übertragungsfrequenz Speichel Urin Alter Speichel Urin Sperma Zervixsekret Jahre

7 Zytomegalie-Virus (CMV) klinische Bedeutung akute Infektion in der Regel subklinisch selten: mononukleoseähnliches Krankheitsbild Hepatitis gefährlich für - Schwangere (Fruchtschädigung) - Immunsupprimierte (Organschäden)

8 Zytomegalie-Virus (CMV) klinische Bedeutung bei noch nicht ausgereiftem oder defektem Immunsystem: Versagen der immunologischen Kontrolle der latenten CMV-Infektion gesteigerte Virusreplikation Befall (fast) aller Organe möglich

9 Kongenitale CMV-Infektion in ca. 1% aller Geburten bei 5-10% der infizierten Kindern klinische Erscheinungen - Mikrozephalie - motorische Störungen - Retardierung - fulminante CMV-Infektion

10 Kongenitale CMV-Infektion Abhängigkeit v. d. mütterlichen Infektion mütterliche Infektion primär reaktiviert / Superinfektion intrauterine Infektion ~ 50% ~1% klinisch apparente Infektion bei Geburt 5-10% < 0,5% Spätschäden 10-15% << 0,5%* * eventuell auftretende Spätschäden meist geringgradig

11 Entwicklung eines CMV-Impfstoffs Impfstoffkandidaten in klinischen Studien* Attenuierte Lebendimpfstoffe Stamm AD169 Stamm Towne Towne-Toledo-Chimären Subunit-Impfstoffe Glykoprotein B / MF59-Adjuvans Glykoprotein B / Canarypox-Vektor pp65 / Canarypox-Vektor gb / pp65 bivalente DNA-Vakzine gb / pp65/ie1 trivalente DNA-Vakzine gb / pp65/ie1 Alphavirus-Replikon, trivalente Vakzine * Schleiss, Curr Top Microbiol Immunol 2008;325:

12 Entwicklung eines CMV-Impfstoffs Glykoprotein B als Impfstoffkandidat Impfstoffprotein: rekombinantes Protein (CHO-Zellen) Transmembrandomäne entfernt Proteasespaltstelle verändert Monomer, MW ca Glykoprotein B (Trimer)

13 Entwicklung eines CMV-Impfstoffs Glykoprotein B + MF59-Adjuvans Squalen Sorbitan-Trioleat Polysorbat 80 MF59 recomb. Glykoprotein B

14 Entwicklung eines CMV-Impfstoffs Glykoprotein B-Impfstoff: klin. Prüfung Phase-2-Studie, plazebokontrolliert, randomisiert, doppelblind 234/230 Teilnehmerinnen (CMV-neg. junge Frauen, < 1 Jahr nach Geburt eines Kindes), 3 Dosen Impfstoff / Plazebo (Monat 0, 1, 6) Nachbeobachtung 42 Monate, serologischer Nachweis d. Infektion 15 Frauen infiziert (%) ,0 1,3 14,4 3,1 Neugeborene 0 Impfgruppe Plazebogruppe * Pass et al, New Engl J Med 2009;360:1191-9

15 Dengue-Fieber Erreger: Verbreitung: Überträger: Dengue-Virus, 4 Serotypen SO-Asien, Südpazifik, Afrika, Südl. USA, Karibik ca. 50 Mio Erkrankungen weltweit Stechmücken (Aedes spezies, bes. Aedes aegypti) Symptomatik: 1) "Klassisches" Dengue-Fieber Fieber, Exanthem, Gelenk-, Muskel-, Kopfschmerzen 2) milde atypische Verläufe 3) Dengue-hämorrhagisches Fieber (DHF) Dengue-Schock-Syndrom ("DSS ) hohes Fieber, Blutungsneigung, Schocksymptomatik

16 Dengue-Fieber nach Deutschland eingeschleppte Fälle Fälle Fälle Fälle Fälle 1 Todesfall (Dengue-Schock-Syndrom) Herkunftsländer: Thailand, Indien, Indonesien u.a Dunkelziffer hoch: wahrscheinlich > Infektionen jedes Jahr nach Deutschland eingeschleppt!

17 Dengue-Fieber: Impfstoffentwicklung Impfstoffkandidaten chimeric vaccines (Gelbfieber-Impfvirus + Denguevirusgene) attenuierte Lebendimpfstoffe Totimpfstoffe (Gesamtvirus, Proteine) DNA-Impfstoffe Virale Vektoren (Adenovirusvektor, Masernvirusvektor) Webster, Lancet Inf Dis 2009;9:

18 Hepatitis E Infektionsweg: Inkubationszeit: Klinik: fäkal-oral (Trinkwasser; Nahrungsmittel?) 4-6 Wochen meist (?) akute Hepatitis; häufigste Ursache akuter Hepatitiden junger Erwachsener in Entwicklungsländern; keine Chronifizierung* Komplikationen: fulminante Hepatitis (ca. 1%?) hohe Letalität bei Schwangeren * bei Immunsupprimierten auch über Jahre persistierende Infektionen

19 Hepatitis E Epidemiologie/Anteil an akuten Virushepatitiden weltweit Purcell and Emerson, J Hepatol 2008: 48:

20 Hepatitis E in Deutschland Gemeldete akute Fälle Jahr gemeldete % der Fälle Fälle ohne Reiseanamnese n.d (Jan-Juli) Robert-Koch-Institut 2010

21 Hepatitis E HEV-Impfstoff: Phase 3-Studie (1), Nepal rekombinante 56 kd-sequenz des Kapsidproteins von HEV, Genotyp 1 exprimiert mittels des Bakulovirussystems in Insektenzellen adjuvantiert mit Aluminiumhydroxid 1794 Teilnehmer (898 in der Impfgruppe, 896 in der Plazebogruppe) 3 Impfungen (Monat 0, 1, 6) 3 / 66 Infektionen innerhalb von 26 Monaten Wirksamkeit 95,5%

22 Hepatitis E HEV-Impfstoff: Phase 3-Studie (2), China Plazebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie mit ( / ) Teilnehmern Impfstoff: 213 As-lange Sequenz des Kapsidproteins von HEV (Genotyp 1), adsorbiert an Aluminiumhydroxid 3 Impfungen (Monat 0, 1, 6) Beobachtungszeit 13 Monate nach 3. Impfung Ergebnis: 0 / 15 Infektionen Wirksamkeit 100 % Zhu et al, Lancet 2010;376: