Dürfen oder sollen wir sogar in unser eigenes Genom schauen?

Transkript

1 Dürfen oder sollen wir sogar in unser eigenes Genom schauen? Dr. Ilse Zündorf & Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Goethe-Universität Frankfurt/Main

2 Ein kleines molekularbiologisches Propädeutikum

3 Die Revolution in den Biowissenschaften Entdeckung der DNA im Jahre 1953

4 Die Revolution in den Biowissenschaften Entdeckung der DNA im Jahre 1953 Bob Weinberg (MIT): Mit der Entdeckung der DNA-Doppelhelix durch Watson & Crick wurde die Biologie zur exakten Naturwissenschaft.

5 Genetische Information und ihre Realisierung DNA

6 Genetische Information und ihre Realisierung DNA DVD

7 Genetische Information und ihre Realisierung Transkription DNA mrna DVD

8 Genetische Information und ihre Realisierung Transkription DNA mrna DVD RAM

9 Genetische Information und ihre Realisierung Transkription Translation Faltung und Modifikation DNA mrna Protein DVD RAM

10 Genetische Information und ihre Realisierung Transkription Translation Faltung und Modifikation DNA mrna Protein DVD RAM Bildschirm

11 Komplementarität von je zwei Buchstaben als Prinzip des Informationstransfers

12 Komplementarität von je zwei Buchstaben als Prinzip des Informationstransfers 5' 3' G C T A A T C C G T G C A G A T A T G C C G G A C A T A T 5' 3' DNA-Doppelstrang

13 Komplementarität von je zwei Buchstaben als Prinzip des Informationstransfers 5' 3' G C C T C G A T A G A C T G A A T G A T C A T G C C G A T N N H H NH N N Adenin O HN CH 3 O N N H NH Thymin O N Guanin NH H HN NH H Cytosin N NH O 5' 3' DNA-Doppelstrang

14 Die Qualität und die Reihenfolge von Buchstaben bestimmen den Sinn der hinterlegten Information

15 Die Qualität und die Reihenfolge von Buchstaben bestimmen den Sinn der hinterlegten Information Gentechnologie

16 Die Qualität und die Reihenfolge von Buchstaben bestimmen den Sinn der hinterlegten Information Gentechnologie AGCTTGAACT

17 Zur Realisierung der genetischen Information sind zwei Schritte notwendig DNA RNA TCGGATGGCA AGCCUACCGU CUA CCG U Protein S L P Serin Leucin Prolin Gen tech no lo gie

18 Zur Realisierung der genetischen Information sind zwei Schritte notwendig DNA RNA TCGCATGGCA AGCCUACCGU GUA CCG U Protein S V P Serin Valin Prolin Gen tach no lo gie

19 Genomgröße

20 Genomgröße Säuger 3,2 x 10 9 Buchstaben

21 Genomgröße Säuger 3,2 x 10 9 Buchstaben

22 Genomgröße Säuger 3,2 x 10 9 Buchstaben 1 Bibliothek mit Bänden, á Seiten, á Buchstaben

23 Genomgröße Säuger 3,2 x 10 9 Buchstaben 1 Bibliothek mit Bänden, á Seiten, á Buchstaben aufgereiht auf 23 langen DNA-Fäden, den 23 Chromosomen

24 Genomgröße Säuger 6,4 x 10 9 Buchstaben Eigentlich 2 Bibliotheken mit Bänden, á Seiten, á Buchstaben

25 Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko-Managements

26 Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko-Managements

27 Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko-Managements

28 Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko-Managements Risiko

29 Das diploide Genom als Maßnahme eines Risiko-Managements Risiko

30 Industrialisierung der molekularen Medizin

31 Industrialisierung der molekularen Medizin weg von der problemorientierten Forschung

32 Industrialisierung der molekularen Medizin weg von der problemorientierten Forschung hin zur systematischen Forschung

33 Die Revolution in den Biowissenschaften Entdeckung der DNA vor 58 Jahren

34 Die Revolution in den Biowissenschaften Entdeckung der DNA vor 58 Jahren Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001/2003

35 Der Mensch?

36 Die Menschen!

37 Mutationen und Polymorphismen

38 Mutationen und Polymorphismen vs

39 Mutationen und Polymorphismen HapMap-Projekt vs

40 Mutationen und Polymorphismen Veränderungen im Genom single nucleotide polymorphism (SNP) > 1 % in untersuchter Population

41 Die Genome der Menschen 6,4 Milliarden Buchstaben 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle.

42 Die Genome der Menschen 6,4 Milliarden Buchstaben 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle. > ca. 3 Millionen potentielle Unterschied pro Genom.

43 Die Genome der Menschen 6,4 Milliarden Buchstaben 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle. > ca. 3 Millionen potentielle Unterschied pro Genom. Im Schnitt ist jede Position in einem Genom variabel (3 Fehler pro Seite)

44 Die Genome der Menschen 6,4 Milliarden Buchstaben 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle. > ca. 3 Millionen potentielle Unterschied pro Genom. Im Schnitt ist jede Position in einem Genom variabel (3 Fehler pro Seite) Wichtig: Nicht jeder Unterschied ist ein Fehler!

45 Die Genome der Menschen 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle.

46 Die Genome der Menschen 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle. Basis für einen cleveren Ansatz der individuellen Genomsequenzierung zu einem guten Preis:

47 Die Genome der Menschen 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle. Basis für einen cleveren Ansatz der individuellen Genomsequenzierung zu einem guten Preis: Totalsequenz: US$

48 Die Genome der Menschen 2 Bibliotheken mit Bänden á Seiten á Buchstaben Nimmt man alle menschlichen Genome zusammen, findet man ca. 12 Millionen variable Positionen. Diese kennt man zwischenzeitlich alle. Basis für einen cleveren Ansatz der individuellen Genomsequenzierung zu einem guten Preis: Totalsequenz: US$ 23andme-Sequenz: 199 US$

49 Die Analyse des eigenen Genoms

50 Die Analyse des eigenen Genoms

51 Die Analyse des eigenen Genoms

52 Die Analyse des eigenen Genoms

53 Variable Positionen kommen geclustert vor

54 Variable Positionen kommen geclustert vor Seite 1 Seite 2 Seite 3

55 Variable Positionen kommen geclustert vor Seite 1 Seite 2 Seite 3

56 Variable Positionen kommen geclustert vor Seite 1 Seite 2 Seite 3 Haplotypen

57

58

59 Aber jetzt!

60 Aber jetzt!

61 Augenfarbe 56 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe 37 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 7 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe

62 Augenfarbe 56 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe 37 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 7 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe 72 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe 27 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 1 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe

63 Augenfarbe

64 Augenfarbe 72 % Wahrscheinlichkeit für blaue Augenfarbe 27 % Wahrscheinlichkeit für grüne Augenfarbe 1 % Wahrscheinlichkeit für braune Augenfarbe

65 Haarfarbe Normale Chancen, blondes Haar zu haben Wesentlich geringere Chancen, blondes Haar zu haben

66 Haarfarbe Normale Chancen, blondes Haar zu haben Wesentlich geringere Chancen, blondes Haar zu haben Felix vor ca. 25 Jahren:

67 Körpergröße durchschnittliche Größe ca. 0,4 cm kleiner als der Durchschnitt

68 Essensvorliebe größere Vorliebe für Süßigkeiten

69 Essensvorliebe größere Vorliebe für Süßigkeiten durchschnittliche Vorliebe für Süßigkeiten

70

71 Durchschnittlich entwickeln 57,5 % der Europäer im Alter zwischen 17 und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.

72 58,4 % der Europäer, die meinen Genotyp besitzen, entwickeln Fettleibigkeit im Alter zwischen 17 und 59 Jahren. Durchschnittlich entwickeln 57,5 % der Europäer im Alter zwischen 17 und 59 Jahren eine Fettleibigkeit.

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74 58,4 % der Europäer, die meinen Genotyp besitzen, entwickeln Fettleibigkeit im Alter zwischen 17 und 59 Jahren.

75 58,4 % der Europäer, die meinen Genotyp besitzen, entwickeln Fettleibigkeit im Alter zwischen 17 und 59 Jahren. Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt zwischen %

76 Übergewicht im Kindesund Erwachsenenalter Leicht erhöhte Chancen, fettleibig zu werden Normale Chancen, fettleibig zu werden

77 Auswirkungen einer fettreichen Nahrung auf den BMI leicht erhöhter BMI bei fettreicher Ernährung

78 Auswirkungen einer fettreichen Nahrung auf den BMI über 98 % der Europäer sind AA-homozygot, weniger als 2 % haben den GA- oder GG- Genotyp

79 BMI BMI im Durchschnitt 0,44 Einheiten höher. BMI im Durchschnitt 0,22 Einheiten höher. normaler BMI

80 Taillenumfang Taillenumfang im Schnitt 0,88 cm größer Durchschnittlicher Taillenumfang

81 Taillenumfang Taillenumfang im Schnitt 0,88 cm größer Durchschnittlicher Taillenumfang Taillenumfang ca. 0,88 cm kleiner als der Durchschnitt

82 Übergewicht

83 Übergewicht durchschnittliche Chancen für Fettleibigkeit

84 Übergewicht erhöhte Wahrscheinlichkeit für Übergewicht durchschnittliche Chancen für Fettleibigkeit

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86 20,1 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes im Alter zwischen 60 und 79 Jahren

87 Durchschnittlich entwickeln 9,4 % der Europäer im Alter zwischen 60 und 79 Jahren einen Typ-2- Diabetes.

88 Beitrag der verschiedenen Marker-Gene zum Gesamtrisiko. Rot: Risikoerhöhung, Grün: Risikoerniedrigung

89 Der Eintrag der genetischen Veranlagung für das Gesamtrisiko liegt bei 26 %

90 Meine Konsequenzen

91 Meine Konsequenzen BMI: KG cm X cm X 182 = 22,04 BMI < 25 Normalgewicht BMI < 30 präadipös BMI > 30 adipös

92 Meine Konsequenzen 83 25,06 BMI: KG cm X cm X 182 = 22,04 BMI < 25 Normalgewicht BMI < 30 präadipös BMI > 30 adipös

93 Meine Konsequenzen 83 25,06 BMI: KG cm X cm X 182 = 22,04 BMI < 25 Normalgewicht BMI < 30 präadipös BMI > 30 adipös

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95 8,4 % der Europäer, die diesen Genotyp besitzen, entwickeln einen Typ-2-Diabetes im Alter zwischen 40 und 59 Jahren Beitrag der verschiedenen Marker-Gene zum Gesamtrisiko. Rot: Risikoerhöhung, Grün: Risikoerniedrigung

96 Coffein-Metabolismus und Herzinfarktrisiko

97 Coffein-Metabolismus und Herzinfarktrisiko langsamer Coffein- Metabolisierer CYP1A2 metabolisiert Imipramin, Clozapin, Propranolol u.a.

98 wesentlich höhere Chancen einer Myopathie nach Simvastatin-Einnahme

99 wesentlich höhere Chancen einer Myopathie nach Simvastatin-Einnahme SLCO1B1 codiert für organic-anion transporting polypeptide, das die Statin-Aufnahme in der Leber reguliert

100 Problem-Wirkstoffe Statine SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

101 Relevante Polymorphismen Gen SNP TD IZ SLCO1B1 rs TC TT ABCG2 rs CA CC rs TT TC ABCB1 rs TT TC rs TT TC

102 Problem-Wirkstoffe Statine SLCO1B1 c.521t>c SNP TT TC CC Normale Dosisintervalle Simvastatin 80 mg 40 mg 20 mg 5 80 mg/tag Atorvastatin 80 mg 40 mg 20 mg mg/tag Pravastatin 80 mg 40 mg 40 mg mg/tag Rosuvastatin 40 mg 20 mg 20 mg 5 40 mg/tag Fluvastatin 80 mg 80 mg 80 mg mg/tag

103 Der Betablocker Bucindolol New England Journal of Medicine, 2001

104 Der Betablocker Bucindolol Conclusions In a demographically diverse group of patients with NYHA class III and IV heart failure, bucindolol resulted in no significant overall survival benefit. New England Journal of Medicine, 2001

105 Der Betablocker Bucindolol

106 Der Betablocker Bucindolol

107 Bucindolol reduziert die Mortalitätsrate bei Patienten mit Herzversagen um 38 % im Vergleich zu Placebo Der Betablocker Bucindolol

108 Bucindolol reduziert die Mortalitätsrate bei Patienten mit Herzversagen um 38 % im Vergleich zu Placebo Der Betablocker Bucindolol Bucindolol bei diesen Genotypen unwirksam

109 Clopidogrel-Metabolismus NEJM, Januar 2009

110 Clopidogrel-Metabolismus

111 Clopidogrel-Metabolismus

112 Relevante Polymorphismen Gen SNP TD IZ ABCB1 rs TT TC CYP3A5 rs GG GG rs GA GA CYP2C19 rs GG GG rs AA AA rs CT CC rs AA AA P2RY 12 rs GG TG rs CC CC Gen SNP TD IZ Pon1 RS662 AA

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114 Was sagen mir meine Gene? Lebenserwartung

115 Was sagen mir meine Gene? Lebenserwartung

116 Was sagen mir meine Gene? Lebenserwartung Größere Chance, 100 Jahre alt zu werden

117 Concerned?

118 Concerned? Es ist die Sache eines jeden Einzelnen, zu entscheiden,

119 Concerned? Es ist die Sache eines jeden Einzelnen, zu entscheiden,

120 Concerned? Es ist die Sache eines jeden Einzelnen, zu entscheiden, oder ob man all das wissen will ob man sich damit begnügt, zu wissen, dass man all das wissen könnte.