Labordiagnostik in der Reproduktionsmedizin Was braucht der Kliniker? L. Wildt

Transkript

1 Jahrestagung 2013 der ÖQUASTA Igls September 2013 Labordiagnostik in der Reproduktionsmedizin Was braucht der Kliniker? L. Wildt Univ.Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

2 Probleme in der Praxis Zyklusstörungen 10 % PCO und Ovarialinsuffizienz 20 % Infertilität 15 % Klimakterium und Postmenopause 20 % Endometriose 10 % Blutungsstörungen 20 % 70 % der Probleme in der frauenärztlichen Praxis sind Probleme der Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

3 Programm Rationelle Diagnostik und Therapie bei Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Sterilitätsbehandlung und ART Klimakterium und Postmenopause

4 LH miu/ml P ng/ml ,4 0,3 0,2 0,1 LH E2 Der Zyklus der Frau Ovulatio n 0.5 Konzeptionswahrscheinlichkeit bei einmaligem Verkehr P E2 pg/ml Zyklustag

5 Wildt et al 1995

6 Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion ZNS Hypothalamus Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel GnRH Hypophyse Extern Licht Stress Umwelt Inhibin Activin FSH LH E2 Ovar

7 Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter

8 Klinik der Ovarialinsuffizienz Sterilität Subfertilität Prämenstruelles Syndrom Dysfunktionelle Blutungen Endometriumshyperplasie Osteoporose normaler Zyklus Corpus luteum Insuffizienz Anovulation Amenorrhoe zunehmender Schweregrad als Zeichen pathophysiologischen Kontinuums

9 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS Zusätzlich: Insulin/Glucose, AMH, SD-Hormone

10 Hormonbasisdiagnostik Blutabnahme am Vormittag Tag 3-7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, AMH, TSH, ft3, ft4, SD-AK Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme und Berechnung des HOMA- Index

11 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz FSH > 25 miu/ml FSH LH AMH

12 Definition - POF Vor dem 45. Lebensjahr primary ovarian failure (POF) - Häufigkeit: ~ 5% (WHO 1996; Santoro, 2003) Erliegen der Ovarialfunktion vor dem 40. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 1-3% (Coulam et al,1986; Anastil et al, 1998; Laml et al, 2000) Vor dem 35. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,3% (Coulam et al, 1986) Vor dem 30. Lebensjahr - Häufigkeit: ~ 0,1% (Coulam et al, 1986)

13 Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz Anlagestörungen Gonadenagenesie Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ I Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ II (Schmidt- Syndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis Stoffwechselstörungen Galaktosämie Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel Lyase- Mangel Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

14 Therapie bei Primärer Ovarialinsuffizienz Bis zum 50. Lebensjahr: HRT oder orales Kontrazeptivum Danach: wie im normalen Klimakterium Bei Kinderwunsch: Eizellspende. DHEA?

15 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz FSH LH basale Hormone normal

16 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Primäre Amenorrhoe Sekundäre Amenorrhoe Kallmann-Syndrom Idiopathisch Tumor Mutationen Perinatales Trauma Anorexie Pubertas Tarda Allgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose Stress

17 Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend Grad 1 Grad 2 Grad 3a 3b 3c Leyendecker 1981,Mattle & Wildt JRE

18 Gestagentest = Östrogenbioassay c 3b 3a 2 1 E2 pg/ml

19 Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend Grad 1 Grad 2 Grad 3a 3b 3c Leyendecker 1981,Mattle & Wildt JRE

20 Therapie bei hypothalamischer Ovarialinsuffizienz 1. Patientin ohne aktuellen Kinderwunsch: orales Kontrazpetivum (Vermeidung ungewollter Schwangerschaft bei spontaner Normalisierung) HRT Zur Osteoporoseprophylaxe, (Peak Bone Mass), Calcium Vit D 2. Patientin mit Kinderwunsch: Clomiphen (Cave Mehrlinge) Zyklomattherapie (pulsatil GnRH) low- Dose Stimulation mit Gonadotropinen Opiatantagonisten

21

22 Naltrexon

23 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz PRL FSH LH basale Hormone normal Prolaktin

24 Prolactin (μg/l) Prolactin (μg/l) Prolactin (μg/l) Prolactin (μg/l) Ausschluss der Makroprolaktinämie Prolaktinmoleküle können im Serum als Monomere, in aggregierter Form oder an Gamma-Globuline gebunden zirkulieren. Aggregiertes und gebundenes Prolaktin wird als Makroprolaktin bezeichnet Beispiel: 100 ng/ml Prolaktin Nach Fällung 20 % = 20 ng/ml Prolaktin Normalbefund Grenzwert 25 ng/ml Column chromatography of prolactin molecules in four women Makroprolaktin ist biologisch inaktiv. Monomeric Macroprolactinaemia Identifizierung durch Chromatographie oder PEG- Fällung. Fraction Fraction Macht 30 % der Hyperprolaktinämien aus. Keine Behandlung erforderlich Monomeric and macro Macro and monomeric Fraction Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid Fraction

25 Prolactinom Pseudoprolactinom Prolactin: > 100 ng/ml < 100 ng/ml Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße Klingmüller 2008

26 Therapie bei Hyperprolaktinämie - unabhängig vom Kinderwunsch - 1. Dopaminagonisten - Bromocriptin (Parlodel) - Cabergolin (Dostinex) - Quinagolid (Norprolac) - Kombination mit COC oder HRT 2. Neurochirurgisch - Nur bei therapierefraktärem Makroprolaktinom 3. Bei psychopharmaka-induzierter Hyperprolaktinämie und Oligo-Amenorrhoe: HRT oder COC

27 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie Primäre Ovarialinsuffizienz Hypothalamische Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämische Ovarialinsuffizienz Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz PRL T FSH LH basale Hormone normal Prolaktin Testosteron DHEAS

28 Hyperandrogenemia and PCO... Irving Freiler Stein Michael S. Leventhal. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1935;29: Clinical signs: Obesity, amenorrhea, polycystic ovaries, infertility, endometrial hyperplasia and carcinoma, diabetes...

29 Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom NIH- Kriterien (1990) Rotterdam-Kriterien (2003) Chronische Anovulation Oligo- oder Anovulation Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen Beide Kriterien müssen erfüllt sein Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) > mm, Volumen > 10 ml 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein

30 Zwei Zell Theorie der ovariellen Östrogenbiosynthese LH FSH Kapillare Basal Membran Theka Azetat Testosteron Granulosa Aromatase Östradiol Antrum

31 LH Hypothalamus Hypophyse FSH Östrogene (azyklisch) Fettgewebe ACTH PRL? AASH? Androgene Ovar NNR AMH chronische Anovulation Hyperinsulinemia nach Yen, Hammerstein

32 Der Circulus vitiosus des PCO- Syndroms INSULIN Testo LH / FSH

33 Sonographie der Ovarien Polyzystisch oder polyfollikulär?

34 45 40 Testosteron RIA oder GCMS >= 0.4 ng/ml Normal Androgenized N= 200 n= % < , ,8-2,0 Testosterone ng/ml Wildt 1995

35 Griesmacher & Seger

36 Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz - Regulation des SHBG - Stimulation Hemmung Östrogene Testosteron T 3, T 4 SHBG Hypothyreose Insulin Insulinresistenz

37 % Free Androgen Index (FAI) in Hirsute Women Free Androgen-Index (T/SHBG) Nicht Hirsut (n=400) Hirsut +PCO (n=400) FAI > = 4 µg DHT/dl <1 2, Wildt 1995

38 % of Patients Prolaktin level Distribution in Women with PCOD (n=800) Prolaktin ng/ml Wildt et al 2008

39 Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S Insulin-Resistenz Adrenal ovarielle Enzymdefekte Hormonproduzierende Tumoren Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) Androgen-Rezeptor: CAG- repeats Schilddrüsenfunktionsstörungen Anormale venöse Drainage des Ovars Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren) Idiopathisch

40 Häufigkeitsverteilung des Index N = Ergebnisse des ACTH- Tests: 60 Heterozygot: 18% 40 Erwartet: 2 % 20 Late Onset AGS: 1.1 % 0 0,0005 0,005 0,015 0,025 0,04 0,05 0,06 Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

41 ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS Calculation of Index: 1.Calculation of: Δ 1 [17OHP 15 ] [17OHP 0 ] Δ 2 [17OHP 30 ] [17OHP 0 ] Σ Δ 1 + Δ 2 2.Calculation of: Δ 1 [F 15 ] [F 0 ] Δ 2 [F 30 ] [F 0 ] Σ Δ 1 + Δ 2 3. Calculation of: ΣΔ17OHP ΣΔ F x mg Dx am Abend vorher Methode n.lejeune-lenain 1981 Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

42 Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO Insulin-Resistenz Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) Akanthosis nigricans Hyperandrogenämie Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983)

43 C-Peptid IGF-1

44 Screening for IR with fasting insulin Lower- and upper- cut-offs yield 3 risk categories Women with fins between 7 and 13 mu/l require further evaluation with ogtt ogtt Cut-off <7mU/l: Sens: 92.19%, Spec % Cut-off > 13mU/l: Spec %, Sens % Seeber, Lunger &, Wildt 2012

45 PCO- Syndrom Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und Dokumentation 2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS,AMH, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: ogtt, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter

46 Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Therapie a. kein Kinderwunsch b. Kinderwunsch

47 Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz FSH LH LH/FSH- Ratio SD, AMH Insulin, Glucose Prolaktin erhöht Nicht erhöht Testosteron SHBG DHEAS erhöht erhöht Primär Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandrogenämisch

48

49

50 Zusammenfassung Was ist das Schwerste von allem? Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor den Augen Dir liegt J. W. von Goethe

51 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit