Blutphysiologie Hämostase 2010

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1 Blutphysiologie Hämostase 2010 Blutphysiologie Hämostase 2010 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme Prof. P. Groscurth, Zürch

2 Pluripotente Stammzellen IL-1 IL-6 SCF IL-1 IL-3 IL-6 SCF G-CSF? TPO FLT-3L SCF Thrombozyten Neutrophile Eosinophile Basophile Mastzelle Myeloblast Eosinophiler Myelozyt Basophiler Myelozyt CFU-G CFU-Eo CFU-Baso IL-3 GM-CSF IL-3 GM-CSF IL-5 IL-3 IL-4 IL-3 IL-4 IL-3 IL-4 Monozyten Makrophage Monoblast CFU-M CFU-GM CFU-GEMM GM-CSF IL-3 SCF GM-CSF IL-3 GM-CSF IL-3 GM-CSF G-CSF IL-6 IL-11 GM-CSF M-CSF GM-CSF M-CSF GM-CSF M-CSF Erythrozyten Proerythroblast Megakaryozyt CFU-E BFU-E CFU-Mega IL-3 SCF IL-11 TPO GM-CSF IL-3 IL-6 SCF IL-11 IL-3 SCF EPO EPO DZ CFU-DZ GM-CSF IL-4 TNF-α B-Zellen T-Zellen Plasmazelle B- Lymphoblast T- Lymphoblast Prä-B-Zelle Prothymozyt B-Stammzelle T-Stammzelle IL-1 IL-6 IL-7 IL-1 IL-2 IL-6 IL-7 IL-1 IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-2 IL-4 Antigen- Stimulation Antigen- Stimulation CFU-DZ DZ? NK-Zelle IL-15 Retikulozyt

3 IL-3 CFU-GEMM G-CSF IL-11 Blutphysiologie Hämostase 2010 CFU-Mega TPO GM-CSF IL-3 IL-6 SCF IL-11 Megakaryozyt Thrombozyten

4 Thrombopoietin und Thrombopoiese Blutphysiologie Hämostase 2010 C. Dame et al 2006 Physiologie der Megakaryopoiese und des Thrombozyten

5 Netzwerktheorie der Hämostase Blutphysiologie Hämostase 2010 Primäre Hämostase -Gefäße -Thrombozyten Sekundäre Hämostase -Gerinnungsfaktoren

6 Blutphysiologie Hämostase 2010

7 Blutphysiologie Hämostase 2010 Visköse Metamorphose

8 Blutphysiologie Hämostase 2010 von-willebrand Jürgens Syndrom -Häufig 1% -Petechiale Blutungen -Instabilität Faktor VIII (veränderte Gerinnungsgdiagnostik) Glanzmann Thrombasthenie -selten, aber häufigster Thrombozytenrezeptordefekt (II/IIIa) -Blutungsneigung

9 Blutphysiologie Hämostase 2010

10 Thrombozytenanatomie OCS intrathromboz. Hohlraum, kommuniziert mit EZR und intrathrombozytären Speichern, z. B. α-granula α-granula δ-granula Adhäsionsmoleküle, proinflammatorische Zytokine, Gefäßwachstumsfaktoren (VEGF), z. T. Aufnahme aus Blut via OCS Gerinnungsfaktoren, Fibrinogen dense bodies, elektronendicht Calcium, Serotonin, Adrenalin /NA Dopamin, Histamin, ADP + ATP DTS dichtes tubuläres System, wie SR regulierbarer Ca 2+ -Speicher, Enzyme Arachidonsäurestoffwechsel Thromboxane

11 Diagnostische Tests zu Störungen der primären Hämostase Blutphysiologie Hämostase 2010 Blutungszeit (subaqual) Die Dauer einer Blutung aus einer kleinen stichförmigen Wunde wird als Blutungszeit bezeichnet und dient der Prüfung der primären Hämostase. Durchführung: Mit einer Lanzette wird etwa 4 mm tief in die Fingerbeere gestochen und gleichzeitig eine Stoppuhr gestartet. Die Fingerbeere wird in ein mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (37 C) gefülltes Glas getaucht. Es lässt sich beobachten, dass das Blut als dünner Faden in der Kochsalzlösung absinkt. Wenn der Blutfaden abreißt, wird die Stoppuhr angehalten und die Blutungszeit abgelesen. Anmerkung: Die Blutungszeit wird von der Einstichtiefe und der Hauttemperatur beeinflusst. Normwert: 1,5 5 min

12 Rolle des Endothels Blutphysiologie Hämostase 2010 Das Endothel hemmt die Thrombozytenaktivierung durch: -Kompartimentalisierung -Negative Overflächenladung -Prostaglandinbildung -NO-Bildung außerdem wirkt Heparin (Heparansulfate) der Thrombozytenaggregation durch Hemmung des Thrombins entgegen

13 Blutphysiologie Hämostase 2010 Weißer Thrombus Roter Thrombus? Weißer Thrombus: -primäre Hämostase -postmortale Gerinnung Roter Thrombus: -sekundäre Hämostase (Fibrinnetz mit gefangenen Erythrozyten)

14 Bitte merken: Blutphysiologie Hämostase Die primäre Hämostase wird durch die Gefäßreaktion und die Anheftung der Thrombozyten bestimmt 2. Die Bestimmung der Blutungszeit gibt Auskunft über Störungen der primären Hämostase (z. B. Thrombozytopenien, Thrombasthenien) 3. Thrombozyten dienen auch als Vehikel für inflammatorische Zytokine und Gefäßwachstumsfaktoren

15 Netzwerktheorie der Hämostase Blutphysiologie Hämostase 2010 Primäre Hämostase -Gefäße -Thrombozyten Sekundäre Hämostase -Gerinnungsfaktoren

16 Blutphysiologie Hämostase 2010

17 Diagnostische Tests zu Störungen der primären Hämostase Blutphysiologie Hämostase 2010 Blutungszeit (subaqual) Die Dauer einer Blutung aus einer kleinen stichförmigen Wunde wird als Blutungszeit bezeichnet und dient der Prüfung der primären Hämostase. Durchführung: Mit einer Lanzette wird etwa 4 mm tief in die Fingerbeere gestochen und gleichzeitig eine Stoppuhr gestartet. Die Fingerbeere wird in ein mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (37 C) gefülltes Glas getaucht. Es lässt sich beobachten, dass das Blut als dünner Faden in der Kochsalzlösung absinkt. Wenn der Blutfaden abreißt, wird die Stoppuhr angehalten und die Blutungszeit abgelesen. Anmerkung: Die Blutungszeit wird von der Einstichtiefe und der Hauttemperatur beeinflusst. Normwert: 1,5 5 min

18 Rolle des Endothels Blutphysiologie Hämostase 2010 Das Endothel hemmt die Thrombozytenaktivierung durch: -Kompartimentalisierung -Negative Overflächenladung -Prostaglandinbildung -NO-Bildung außerdem wirkt Heparin (Heparansulfate) der Thrombozytenaggregation durch Hemmung des Thrombins entgegen

19 Bitte merken: Blutphysiologie Hämostase Die primäre Hämostase wird durch die Gefäßreaktion und die Anheftung der Thrombozyten bestimmt 2. Die Bestimmung der Blutungszeit gibt Auskunft über Störungen der primären Hämostase (z. B. Thrombozytopenien, Thrombasthenien) 3. Thrombozyten dienen auch als Vehikel für inflammatorische Zytokine und Gefäßwachstumsfaktoren

20 Netzwerktheorie der Hämostase Blutphysiologie Hämostase 2010 Primäre Hämostase -Gefäße -Thrombozyten Sekundäre Hämostase -Gerinnungsfaktoren

21 Blutphysiologie Hämostase 2010 Sekundäre Hämostase Aktivierungsphase der Gerinnung Koagulationsphase Retraktionsphase

22 Kontaktaktivierung XIa PK KK XI HMWK HMWK XII XIIa HMWK Negativ geladene Oberfläche Blut 01 Abb. 1-16

23 Blutphysiologie Hämostase 2010 Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) - X-chromosomal rezessiv vererbt (Männer betroffen, Frauen Konduktorinnen) -Blutungszeit normal (Primäre Hämostase!) -Nachblutungen, insbesondere in die Unterhaut -Blutungen in präformierte Hohlräume (Gelenke Hämarthros) Hämophilie B (Faktor IX-Mangel) -Phänotyp meist etwas milder Therapie heute: Rekombinante Faktoren VIII und IX

24 Blutphysiologie Hämostase 2010 Geschichte Der Christmas-Faktor wurde nach Stephen Christmas benannt, dem fünfjährigen Patienten, an dem 1952 erstmals die Hämophilie B und ihr Vererbungsmuster beschrieben wurden. Dass die Veröffentlichung im British Medical Journal ausgerechnet in der Weihnachtsausgabe vom 27. Dezember erschien, war wohl mehr Zufall und jedenfalls nicht entscheidend für die Namensgebung. Biggs RA, Douglas AS, MacFarlane RG, Dacie JV, Pittney WR, Merskey C, O'Brien JR. Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia. Br Med J 1952;2:

25 Blutphysiologie Hämostase 2010 Angiohämophilie (von Willebrand-Jürgens-Syndrom) Autosomal-dominant vererbte Gerinnungsstörung, Häufig (ca. 1%) Strukturdefekt oder Mangel des von Willebrand Faktors als Trägerprotein von Faktor VIII

26 Blutphysiologie Hämostase 2010 Partielle Thromboplastinzeit (PTT) Plättchenarmes Citrat-Plasma wird als partielles Thromboplastin ein Phospholipid, z. B. Cephalin, mit einem Oberflächenaktivator, z. B. Kaolin, für einige Minuten bei 37 C inkubiert, um die Kontaktaktivierung abzuwarten. Dann wird Ca 2+ zugesetzt und die Zeit bis zur Fibrinbildung gestoppt. Suchtest bei Verdacht auf Hämophilie und v.-willebrand-jürgens Syndrom, präoperatives Screening; Überwachung einer Therapie mit Heparin Referenzbereich: sec. (reagenzabhängig)

27 Thromboplastinzeit ( Quick-Wert ) Blutphysiologie Hämostase 2010 Plättchenarmes Citrat-Plasma wird mit Gewebethromboplastin und Ca 2+ versetzt und die Zeit bis zur Fibrinbildung gestoppt. Suchtest bei Verdacht auf plasmatische Gerinnungsstörung (Faktoren II, VII, X), präoperatives Screening; Überwachung einer Therapie mit Vitamin K- Antagonisten Ergebnis in sec., % des Normalplasmapools, Prothrombinratio PR = Gerinnungszeit Patientenplasma/Gerinnungszeit Refrenz-Normalplasma INR (Intern. Normalized Ratio) bezogen auf die WHO-Referenzpräparation (IRP 67/40). Korrektur der PR erfolgt über den International Sensitivity Index ISI INR= PR ISI Referenzbereich: % der Norm; PR 0,85 1,15 Therapeutische Bereiche: % (reagenzabhängig) PR 2,0 3,5 (reagenzabhängig) INR 2,0 3,5 ((reagenunzabhängig)

28 Blutphysiologie Hämostase 2010 Heparin -Wirkung nur in Gegenwart von Antithrombin III (ATIII) ATIII ist ein(e) Serpin (Serinproteasehemmer) Hemmt die Aktivierung der Faktoren II, IX, XI und XII normalerweise mit geringer Aktivität In Gegenwart von Heparin ist die Effizienz der Hemmung etwa 1000-mal größer HMW Heparine hemmen Faktoren II, IX, XI und XII LMW Heparine hemmen Faktoren IX, XI und XII

29 Cumarine (z. B. aus Süßklee) Blutphysiologie Hämostase 2010 Cumarinderivate hemmen die Vitamin-Kabhängige Bildung der Faktoren II, VII, IX, X, Protein C und S in der Leber. Cumarine wirken daher nur in vivo gerinnungshemmend. K-Vitamine dienen als Cofaktoren für die posttranslationale γ-carboxylierung von Glutamylseitenketten der Gerinnungsfaktoren und anderer Glycoproteine. Durch eine γ- Carboxylgruppe erhöht sich die negative Nettoladung der Proteine, so dass eine Wechselwirkung mit Calcium und Phospholipiden ermöglicht wird.

30 Fibrinogen FP B FP A FP A FP B Blutphysiologie Hämostase 2010 Fibrin-fibrillen D E D D D E D D E D D E D E D E D D D D E D D E D D D E D E D D D E D E D Thrombin D D F XIII D E E D D D Blut 01 Abb. 1-17

31 Blutphysiologie Hämostase 2010 Endogene Inhibitoren der Gerinnung Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) In vivo administration of recombinant TFPI (rtfpi) in an experimental animal model prevents thrombosis (and rethrombosis after thrombolysis), reduces mortality from E. coli-induced-septic shock, prevents fibrin deposition on subendothelial human matrix and protects against disseminated intravascular coagulation (DIC). The Journal of Pathology Volume 208 Issue 3, Pages

32 Blutphysiologie Hämostase 2010 Endogene Inhibitoren der Gerinnung Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) In vivo administration of recombinant TFPI (rtfpi) in an experimental animal model prevents thrombosis (and re-thrombosis after thrombolysis), reduces mortality from E. coli-induced-septic shock, prevents fibrin deposition on subendothelial human matrix and protects against disseminated intravascular coagulation (DIC). The Journal of Pathology Volume 208 Issue 3, Pages Protein-C-System Bestandteile dieses Systems sind das Zymogen Protein C und der Cofaktor Protein S, die Vitamin- K-abhängig in der Leber gebildet werden, und sowie Thrombomodulin

33 F VIII a F VIII i Fibrinolyse? Gerinnung F V a F V i APC + Protein S Protein C Prothrombin Thrombin prokoagulatorisch Thrombin Thrombomodulin antikoagulatorische Blut 01 Abb Endothelzelloberfläche

34 Blutphysiologie Hämostase 2010 Blut 01 Abb. 1-19

35 Blutphysiologie Hämostase 2010 Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)