Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura. Innovative Therapie mit Antikörpern

Transkript

1 Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura Innovative Therapie mit Antikörpern 3. Seminar der TTP-Selbsthilfegruppe in der DHG Mainz, Dr. med. Georg Heß

2 Das Knochenmark Knochenmark Rotes Mark Hämopoetisch aktiv Volumen ca ml Bei Geburt in allen Knochen aktiv Bei Adulten hauptsächlich im Becken, Sternum, Rippen und Wirbelkörpern Inaktives gelbes Mark Reserve mit hämopoetischer Kapazität

3 Lymphsystem

4 Aufbau des zellulären Immunsystems Myeloid stem cell BFU-E Pluripotent stem cell Lymphoid stem cells BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B CFU-E Lymphoblast Monoblast Myeloblast Myeloblast Myeloblast Megakaryocyte Monocyte Platelets Proerythro- blast Promega- karyoblast Promonocyte Promyelo- Promyelo- Promyelo- blast blast blast Myelocyte Myelocyte Myelocyte Erythroblast Reticulocy te CFU-T T-cell CFU-B B-cell Reift zur Plasmazelle nach Antigenstimulation Macrophage Neutrophil Eosinophil Basophil Erythrocyte Plasma cell Produziert AK

5 Entwicklung von T- und B-Lymphozyten Stem Pre-Pre- Immature Mature Activated Plasma Cell B Cell Pre-B Cell B Cell B Cell B Cell Cell sigm sigm + D sigm sigg siga IgM IgG IgA HCR HCR µ HCR κr/d HCR λr/d ANTIGEN INDEPENDENT ANTIGEN DEPENDENT CD20 expression Neoplasias: Precursor B-cell leukemias B-Cell lymphomas/cll WM/ Myeloma

6 Schwerketten-Gen-Rearrangement Chromosom 14 V (Variable) 100 D (Diversity) 30 J (Joining) 6 µ δ γ ε α C (Constant) µ δ Transkription Schwerkette

7 Antikörper-Struktur IgG IgD IgE Immunoglobulin-Struktur Klasse richtet sich nach Schwerkette z.b. IgG γ Kette IgG, IgD und IgE sind monomere Immunoglobuline IgA: dimeres Immunoglobulin IgM: pentameres Immunoglobulin 4 Subklassen von IgG 2 Subklassen von IgD, IgE, IgA und IgM IgM erster Antikörper bei Immunantwort IgA IgM

8 Autoimmunität In der Regel durch Antikörper vermittelt, die sich gegen körpereigene Strukturen richten Autoimmunerkrankungen Lupus erythomatodes M. Basedow U.v.m. Kreuzreagierende Antikörper auf Infektionen

9 X! VDJ

10 Normalerweise: spezifisch für ein nicht körpereigenes Eiweiss Aber: gelegentlich Kreuzreaktionen z.b. Parvo B 19 Pure red cell Aplasia DM Typ I Etc.

11 TTP Pathophysiologie Normale Situation vwf-multimere ADAMTS 13

12 TTP - Pathophysiologie TTP Erbliche Formen Erworbene Formen Mutationen Hemmung?

13 TTP Pathophysiologie vwf-multimere ADAMTS 13

14 Aufbau des zellulären Immunsystems Myeloid stem cell BFU-E Pluripotent stem cell Lymphoid stem cells BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B CFU-E Lymphoblast Monoblast Myeloblast Myeloblast Myeloblast Megakaryocyte Monocyte Platelets Proerythro- blast Promega- karyoblast Promonocyte Promyelo- Promyelo- Promyelo- blast blast blast Myelocyte Myelocyte Myelocyte Erythroblast Reticulocy te CFU-T T-cell CFU-B B-cell Reift zur Plasmazelle nach Antigenstimulation Macrophage Neutrophil Eosinophil Basophil Erythrocyte Plasma cell Produziert AK

15 Entwicklung von T- und B-Lymphozyten Stem Pre-Pre- Immature Mature Activated Plasma Cell B Cell Pre-B Cell B Cell B Cell B Cell Cell sigm sigm + D sigm sigg siga IgM IgG IgA HCR HCR µ HCR κr/d HCR λr/d ANTIGEN INDEPENDENT ANTIGEN DEPENDENT CD20 expression Neoplasias: Precursor B-cell leukemias B-Cell lymphomas/cll WM/ Myeloma

16 Rituximab: Maus/Humaner Chimärer monoklonaler Antikörper Murine variable regions bind specifically to CD20 on B cells Human kappa constant regions Human IgG 1 Fc domain works in synergy with human effector mechanisms Chimeric IgG 1 Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.

17 Interaktionen mit Abwehrzellen CD20 Killer Zelle B Zelle Komplement CD20 Rituximab Rituximab Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.

18 CDC Antigen Fc region C1r C1s C1q C1 Antibody B cell H 2 0/ Ions Lysis Pores (8-18 C9s)

19 Inhibitor - Stellenwert

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24 Eigene Daten

25 TTP PFS R vs non R PFS Event conv. PFS Event R PFS [days]

26 PFS event conv PFS Event R PFS [days]

27 Studienkonzept Mainz - Hamburg Beginn: Sommer 2006 Rezidiv oder Refrakärer TTP R R R R R R R R Steroide Plasmapherese

28 Nebenwirkungen von Rituximab Akut: Schüttelfrost, Fieber, allerg. Reaktionen In der Regel mild, selten schwere Reaktionen Dauer Mittlerweile Daten für die Langzeitanwendung vorhanden Keien erhöhte Infektanfälligkeit

29 Zusammenfassung Nicht heriditäre Form der TTP häufig durch Auto-AK gegen ADAMTS-13 ausgelöst: INHIBITOR Plasmapherese führt zur Reduktion der Proteinmenge, vermindert aber nicht die Zahl der Produzenten B-Zellen, die zu Plasmazellen ausreifen sind für die Produktion des AK verantwortlich Auslöschung der Produzenten durch B-Zell-spezifischen monoklonalen Antikörpber: Rituximab Erste Daten für Wirksamkeit Prospektive Prüfung angestrebt

30 FRAGEN? Dr. Georg Heß III. Med. Klinik Johannes Gutenberg-Universität, Mainz Langenbeckstr. 1 // Mainz // g.hess@3-med.klinik.uni-mainz.de